Kyleena: effetti collaterali e controindicazioni

Kyleena: effetti collaterali e controindicazioni

Kyleena (Levonorgestrel) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Contraccezione fino a 5 anni.

Come tutti i farmaci, però, anche Kyleena ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Kyleena, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Kyleena: controindicazioni

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6);

Malattia infiammatoria pelvica acuta o ricorrente o condizioni associate a un maggior rischio di infezione pelvica;

Cervicite o vaginite acuta;

Endometrite postparto o aborto infetto nei tre mesi precedenti;

Neoplasia cervicale intraepiteliale fino alla risoluzione;

Neoplasia maligna uterina o cervicale;

Tumori progestinico-sensibili, ad es. carcinoma mammario;

Emorragia uterina anomala di eziologia sconosciuta;

Anomalia uterina congenita o acquisita, compresi i fibromi, che può interferire con l’inserimento e/o la permanenza in sede del sistema intrauterino (cioè se deformano la cavità uterina);

Epatopatia acuta o tumore epatico;

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Kyleena: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

La maggior parte delle donne presenta alterazioni del ciclo mestruale dopo l’inserimento di Kyleena. Nel tempo, la frequenza di amenorrea e perdite di sangue infrequenti aumenta e diminuisce la frequenza di sanguinamenti prolungati, irregolari e frequenti. Negli studi clinici sono stati osservati cicli mestruali con le caratteristiche seguenti:

Tabella 2: Caratteristiche dei cicli mestruali osservate con Kyleena negli studi clinici

Kyleena	Primi 90 giorni	Successivi 90 giorni	Fine del primo anno	Fine del terzo anno	Fine del quinto anno
Amenorrea	< 1%	5%	12%	20%	23%
Perdite di sangue infrequenti	10%	20%	26%	26%	26%
Perdite di sangue frequenti	25%	10%	4%	2%	2%
Perdite di sangue prolungate*	57%	14%	6%	2%	1%
Perdite di sangue irregolari	43%	25%	17%	10%	9%

*Le donne con perdite di sangue prolungate possono anche rientrare in una delle altre categorie (amenorrea esclusa)

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse al farmaco (Adverse Drug Reactions, ADR) segnalate con Kyleena è riassunta nella tabella seguente. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10),

non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000),

molto raro (< 1/10.000).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Disturbi psichiatrici		Umore depresso/depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale/pelvic o	Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Acne/ seborrea	Alopecia	Irsutismo
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Alterazioni mestruali come aumento e diminuzione delle mestruazioni, spotting, sanguinamenti infrequenti e amenorrea Cisti ovarica* Vulvovaginite	Infezione del tratto genitale superiore Dismenorrea Dolore/fastidio mammario Espulsione del dispositivo (completa e parziale) Perdite genitali	Perforazione uterina **

* Negli studi clinici le cisti ovariche dovevano essere segnalate come eventi avversi in caso di cisti anomale, non funzionali e/o con diametro > 3 cm all’ecografia.

** Questa frequenza si basa su un ampio studio prospettico comparativo non interventistico di coorte condotto in utilizzatrici di un altro dispositivo intrauterino a base di levonorgestrel e dispositivi intrauterini al rame, che ha dimostrato che l’allattamento al momento dell’inserimento e l’inserimento fino a 36 settimane dopo il parto costituiscono dei fattori di rischio indipendenti per la perforazione (vedere paragrafo 4.4 Perforazìone). Negli studi clinici con Kyleena che escludono le donne in allattamento, la frequenza di perforazione risulta “rara”.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Con l’utilizzo di uno IUS a base di levonorgestrel sono stati osservati casi di ipersensibilità comprendente eruzione cutanea, orticaria ed angioedema.

Nelle donne che entrano in gravidanza durate l’uso di Kyleena, la probabilità relativa di una gravidanza ectopica è aumentata (vedere paragrafo 4.4 alla voce Gravìdanza ectopìca).

I fili utilizzati per rimuovere il dispositivo possono essere avvertiti dal partner durante i rapporti sessuali.

Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state segnalate in associazione alla procedura di inserimento o di rimozione di Kyleena:

dolore dovuto alla procedura, perdite ematiche durante la procedura, reazione vasovagale correlata all’inserimento con capogiro o sincope. La procedura può scatenare una crisi epilettica nelle pazienti affette da epilessia.

Sono stati riportati casi di sepsi (inclusa la sepsi streptococcica di gruppo A) a seguito dell’inserimento di IUD (vedere paragrafo 4.4 alla voce Infezìone pelvìca).

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di Kyleena è atteso essere lo stesso per le adolescenti sotto i 18 anni come per le utilizzatrici di 18 anni ed oltre. Per i dati di sicurezza nelle adolescenti vedere il paragrafo 5.1

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa.

Kyleena: avvertenze per l’uso

Se sussiste o se si presenta per la prima volta una qualsiasi delle condizioni seguenti, Kyleena deve essere utilizzato con cautela dopo aver consultato uno specialista, oppure deve essere presa in considerazione la rimozione del sistema:

emicrania, emicrania focale con perdita asimmetrica del visus o altri sintomi indicativi di ischemia

cerebrale transitoria

cefalea di eccezionale intensità

ittero

aumento marcato della pressione arteriosa

arteriopatia grave come ictus o infarto miocardico

Basse dosi di levonorgestrel possono alterare la tolleranza al glucosio e la glicemia deve essere monitorata nelle utilizzatrici di Kyleena affette da diabete. Tuttavia, non è in genere necessario modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano IUS a base di levonorgestrel.

Esame/consulto medico

Prima dell’inserimento, la donna deve essere informata dei benefici e dei rischi di Kyleena, inclusi i segni ed i sintomi di perforazione ed il rischio di gravidanza ectopica, vedere di seguito. Si consiglia di effettuare un esame medico comprendente pelvi e mammella. Uno striscio cervicale deve essere eseguito se necessario, in base alla valutazione dell’operatore sanitario. Una gravidanza in atto e la presenza di malattie a trasmissione sessuale devono essere escluse. Le infezioni genitali devono essere trattate con esito positivo prima dell’inserimento. Devono essere determinate la posizione dell’utero e le dimensioni della cavità uterina. Per ottenere la massima efficacia e ridurre il rischio di espulsione, è importante che Kyleena venga posizionato in corrispondenza del fondo uterino. Le istruzioni per l’inserimento devono essere seguite scrupolosamente.

Particolarmente importante è da considerarsi l’addestramento per la corretta tecnica di inserimento.

L’inserimento e la rimozione possono essere associati a un certo grado di dolore e sanguinamento. La procedura può scatenare una reazione vasovagale (ad es. sincope o crisi epilettica nelle pazienti affette da epilessia).

La donna deve essere nuovamente visitata 4-6 settimane dopo l’inserimento, per controllare i fili e verificare la corretta posizione del sistema. Successivamente, si consigliano visite di controllo a cadenza annuale, o più frequenti se indicate clinicamente.

Kyleena non è destinato all’uso come contraccettivo post-coitale.

L’uso di Kyleena nel trattamento dei flussi mestruali abbondanti o nella protezione dall’ iperplasia endometriale durante una terapia sostitutiva a base di estrogeni non è stato comprovato. Pertanto Kyleena non deve essere usato in queste condizioni.

Gravidanza ectopica

Negli studi clinici, l’incidenza complessiva della gravidanza ectopica con Kyleena è stata di circa 0,20 per 100 donne-anno. Approssimativamente la metà delle gravidanze che si riscontrano durante l’utilizzo di Kyleena possono essere ectopiche.

Le donne che prendono in considerazione l’uso di Kyleena devono essere avvisate dei segni, dei sintomi e del rischio di gravidanza ectopica. Per le donne che hanno una gravidanza durate l’uso di Kyleena la possibilità di una gravidanza ectopica deve essere considerata e valutata.

Le donne con anamnesi di gravidanza ectopica, chirurgia tubarica o infezione pelvica sono maggiormente a rischio di gravidanza ectopica. La possibilità di una gravidanza ectopica deve essere presa in considerazione in caso di dolore al basso ventre, soprattutto se associato a mestruazioni assenti o se si manifesta un’emorragia in una donna in amenorrea.

Poiché una gravidanza ectopica può avere effetto sulla fertilità futura, i benefici ed i rischi legati all’utilizzo di Kyleena devono essere valutati attentamente ed individualmente caso per caso.

Effetti sul ciclo mestruale

Nella maggior parte delle utilizzatrici di Kyleena ci si attendono effetti sul ciclo mestruale. Tali effetti sono dovuti all’azione diretta del levonorgestrel sull’endometrio e possono non essere correlati all’attività ovarica.

Nei primi mesi di utilizzo sono comuni perdite di sangue irregolari e spotting. Successivamente, la marcata soppressione dell’endometrio determina una riduzione della durata e del volume delle perdite ematiche mestruali. Un flusso scarso evolve spesso in oligomenorrea o amenorrea.

Negli studi clinici, perdite di sangue infrequenti e/o amenorrea si sono sviluppate gradualmente. Alla fine del quinto anno circa il 26,4% e 22,6% delle utilizzatrici hanno sviluppato sanguinamenti non frequenti e/o amenorrea, rispettivamente. Se le mestruazioni non si presentano entro 6 settimane dopo l’inizio delle mestruazioni precedenti, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza. Non è necessario ripetere il test di gravidanza nelle donne con amenorrea persistente, a meno che non siano presenti altri segni di gravidanza.

Se, con il tempo, le perdite di sangue diventano più abbondanti e/o irregolari, devono essere adottate misure diagnostiche idonee, perché le perdite di sangue irregolari possono essere un sintomo di polipi, iperplasia o carcinoma endometriale ed il sanguinamento abbondante può essere indicativo di una espulsione inconsapevole dello IUS.

Infezione pelvica

L’infezione pelvica è stata segnalata durante l’uso di qualsiasi IUS o IUD. Per quanto Kyleena e l’inseritore siano sterili, in seguito a una contaminazione batterica durante l’inserimento, essi possono diventare veicolo per il trasporto di batteri nel tratto genitale superiore. Negli studi clinici, la malattia infiammatoria pelvica (pelvic inflammatory disease, PID) è stata osservata più frequentemente all’inizio dell’uso di Kyleena, analogamente a quanto pubblicato per gli IUD in rame, con i quali la maggiore frequenza di PID è riscontrata nelle prime 3 settimane dopo l’inserimento, per diminuire successivamente.

Prima di utilizzare Kyleena, nelle pazienti devono essere valutati tutti i fattori di rischio associati all’infezione pelvica (ad es. partner sessuali multipli, infezioni a trasmissione sessuale, PID all’anamnesi). Le infezioni pelviche come la PID possono avere conseguenze gravi, compromettere la fertilità e aumentare il rischio di gravidanza ectopica.

Come con altre procedure ginecologiche o chirurgiche e sebbene sia estremamente raro, a seguito dell’inserimento del dispositivo intrauterino si può verificare una grave infezione o sepsi (inclusa la sepsi streptococcica di gruppo A).

Nelle donne con endometrite recidivante o malattia infiammatoria pelvica, oppure con infezione acuta grave o che non risponde al trattamento, Kyleena deve essere rimosso.

L’esame batteriologico è indicato e il monitoraggio è consigliato anche se i sintomi indicativi di infezione sono moderati.

Espulsione

Negli studi clinici condotti con Kyleena, l’incidenza di espulsione è stata bassa e compresa nello stesso ambito osservato con altri IUD e IUS. I sintomi di un’espulsione parziale o completa di Kyleena possono comprendere sanguinamento o dolore. Tuttavia, un’espulsione parziale o completa può verificarsi senza che la donna se ne accorga, con conseguente riduzione o perdita della protezione contraccettiva. Poiché Kyleena riduce le perdite ematiche mestruali nel tempo, un aumento di tali perdite può essere indicativo di un’espulsione.

In caso di espulsione parziale, Kyleena deve essere rimosso. In tale occasione può essere inserito un nuovo sistema, a condizione che sia stata esclusa una gravidanza.

La donna deve essere istruita in merito alle modalità di controllo dei fili di Kyleena e sollecitata a rivolgersi all’operatore sanitario se non riesce a tastare i fili.

Perforazione

Possono verificarsi perforazione o penetrazione del corpo o della cervice uterina da parte di un contraccettivo intrauterino, soprattutto durante l’inserimento, sebbene possano non essere rilevati fino a qualche tempo più

tardi, riducendo l’efficacia di Kyleena. In caso di difficoltà all’inserimento e/o dolore o sanguinamento eccezionale durante o dopo l’inserimento devono essere immediatamente adottate misure idonee a escludere una perforazione, come esame fisico ed ecografia. Il sistema deve essere rimosso; potrebbe essere necessario un intervento chirurgico.

In un ampio studio prospettico comparativo non interventistico di coorte, condotto in utilizzatrici di altri dispositivi intrauterini (N=61448 donne) con un periodo di osservazione di 1 anno, l’incidenza della perforazione è stata 1,3 (95% CI: 1,1-1,6) ogni 1000 inserimenti nell’intera coorte in studio; 1,4 (95% CI: 1,1-1,8) ogni 1000 inserimenti nella coorte di un altro dispositivo intrauterino a base di levonorgestrel e 1,1 (95% CI: 0,7-1,6) ogni 1000 inserimenti nella coorte con dispositivi intrauterini al rame.

Lo studio ha dimostrato che sia l’allattamento al momento dell’inserimento che l’inserimento fino a 36 settimane dopo il parto, erano associati ad un aumentato rischio di perforazione (vedere tabella 1). Entrambi i fattori di rischio erano indipendenti dalla tipologia di dispositivo intrauterino inserito.

Tabella 1: Incidenza della perforazione ogni 1000 inserimenti per l’intero studio di coorte osservato per un periodo di 1 anno, stratificato per allattamento e tempo di inserimento dopo il parto (donne che hanno partorito)

	In allattamento al momento dell’inserimento	Non in allattamento al momento dell’inserimento
Inserimento ? 36 settimane successive al parto	5,6 (95% CI 3,9-7,9; n=6047 inserimenti)	1,7 (95% CI 0,8-3,1; n=5927 inserimenti)
Inserimento > 36 settimane successive al parto	1,6 (95% CI 0,0-9,1; n=608 inserimenti)	0,7 (95% CI 0,5-1,1; n=41910 inserimenti)

Estendendo il periodo di osservazione a 5 anni in un sottogruppo di questo studio (N=39.009 donne utilizzatrici di un altro IUS a base di levonorgestrel o IUD al rame, il 73% di queste donne avevano a disposizione l’informazione lungo l’intero periodo dei 5 anni), l’incidenza di perforazione rilevata in maniera puntuale lungo l’intero periodo dei 5 anni è stata di 2.0 (95% CI: 1.6 – 2.5) per 1.000 inserimenti. L’allattamento al tempo dell’inserimento e l’inserimento fino a 36 settimane dal parto sono stati confermati come fattori di rischio nel sottogruppo seguito per 5 anni.

Il rischio di perforazione può essere aumentato in donne con utero retroverso fisso.

Il riesame successivo all’inserimento deve seguire le istruzioni date al paragrafo “Esame medico / consultazione” che può essere adattato come indicato dal punto di vista clinico nelle donne con fattori di rischio per la perforazione.

Perdita dei fili

Se i fili non sono visibili in corrispondenza della cervice alle visite di controllo, devono essere esclusi una espulsione inconsapevole ed una gravidanza in atto. I fili possono essersi ritirati nell’utero o nel canale cervicale e possono riapparire nel ciclo mestruale successivo. Se una gravidanza è stata esclusa, i fili sono in genere reperibili esplorando con delicatezza il canale cervicale con uno strumento idoneo. In caso contrario, deve essere presa in considerazione la possibilità di espulsione o perforazione. Per verificare la posizione del sistema si può ricorrere all’ecografia. Se non è disponibile un ecografo o se l’ecografia non fornisce risultati, Kyleena può essere localizzato tramite radiografia.

Cisti ovariche/aumento di volume dei follicoli ovarici

Poiché l’effetto contraccettivo di Kyleena è dovuto principalmente ai suoi effetti locali a livello uterino, non si assiste generalmente ad alterazioni della funzione ovulatoria, compresi lo sviluppo regolare dei follicoli, il rilascio dell’oocita e l’atresia follicolare nelle donne in età fertile. Talvolta, l’atresia follicolare è ritardata e la follicologenesi può proseguire. Questi follicoli di volume aumentato non sono distinguibili clinicamente

dalle cisti ovariche. Le cisti ovariche (incluse le cisti ovariche emorragiche e la rottura di cisti ovariche) sono state segnalate come eventi avversi negli studi clinici nel 22,2% delle utilizzatrici di Kyleena. La maggior parte di queste cisti è asintomatica, ma alcune possono essere accompagnate da dolore pelvico o dispareunia.

Nella maggior parte dei casi, i follicoli dilatati si risolvono spontaneamente nell’arco di due o tre mesi di osservazione. Qualora un follicolo dilatato non regredisca spontaneamente, possono essere indicati il monitoraggio ecografico e altre misure diagnostiche o terapeutiche. Raramente è necessario un intervento chirurgico.

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Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco