Sebivo: effetti collaterali e controindicazioni
Sebivo 600 mg compresse rivestite con film (Telbivudina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Sebivo è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B in pazienti adulti con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli persistentemente elevati dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi.
L’inizio del trattamento con Sebivo deve essere preso in considerazione solo quando non è disponibile o appropriato l’uso di un agente antivirale alternativo, con una barriera genetica alla resistenza piĂ¹ elevata.
Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli dello studio e le caratteristiche specifiche dei pazienti su cui si basa questa indicazione.
Come tutti i farmaci, perĂ², anche Sebivo 600 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Sebivo 600 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Sebivo 600 mg compresse rivestite con film: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione di telbivudina a interferone alfa pegilato o standard (vedere paragrafì 4.4 e 4.5)
Sebivo 600 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
La valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente su due studi, NV-02B-007 (GLOBE) e NV-02B-015, nei quali 1.699 pazienti con epatite cronica B sono stati trattati in doppio cieco con telbivudina 600 mg/die (n = 847) o lamivudina (n = 852) per 104 settimane.
Negli studi clinici di 104 settimane, le reazioni avverse segnalate sono state di solito classificate di gravità lieve o moderata. Le reazioni avverse più comuni sono state gli innalzamenti della creatinchinasi di grado 3 o 4 (6,8%), l’affaticamento (4,4%), il mal di testa (3,0%) e la nausea (2,6%).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 2 elenca le reazioni avverse secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2 Reazioni avverse
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
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Raro* | Acidosi lattica come evento secondario spesso associato a condizioni gravi (es. disfunzione multi-organo o sepsi) |
Patologie del sistema nervoso | |
Comune | Capogiri, cefalea |
Non comune | Neuropatia periferica, disgeusia, ipoestesia, parestesia, sciatica |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
Comune | Tosse |
Patologie gastrointestinali | |
Comune | Aumento di amilasi ematica, diarrea, aumento di lipasi ematica, nausea, dolore addominale |
Patologie epatobiliari | |
Comune | Aumento dell’alanina aminotransferasi ematica |
Non comune | Aumento dell’aspartato aminotransferasi |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Comune | Rash |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
Comune | Aumento della creatinfosfochinasi ematica |
Non comune | Artralgia, mialgia, miopatia/miosite, dolore alle estremità, mal di schiena, spasmo muscolare, dolore al collo, dolore al fianco |
Raro* | Rabdomiolisi |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
Comune | Affaticamento |
Non comune | Malessere |
* Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso le segnalazioni post-marketing ma non sono state osservate negli studi clinici controllati. La frequenza è stata stimata con un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti alla telbivudina negli studi clinici (n = 8.914).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Aumento della creatinchinasi
Nell’analisi aggregata degli studi NV-02B-007 (GLOBE) e NV-02B-015, entro 104 settimane di trattamento si sono verificati innalzamenti di CK di grado 3 o 4 (>7x ULN) nel 12,6% dei pazienti trattati con telbivudina (n = 847) e nel 4,0% dei pazienti trattati con lamivudina (n = 846). L’aumento della CK è stato, per la maggior parte, asintomatico e i valori della CK sono solitamente diminuiti entro la visita successiva con la continuazione del trattamento.
Picchi di incremento di ALT
L’incidenza dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) durante il trattamento, nei due bracci di trattamento, viene descritta ulteriormente nella Tabella 3 qui di seguito secondo la definizione dell’AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) (incremento ALT >2x basale e >10x ULN).
Tabella 3 Sommario dei picchi di incremento di ALT durante il trattamento – Analisi aggregata degli studi NV-02B-007 (GLOBE) e NV-02B-015
Picchi di ALT: Incremento di ALT >2x basale e >10x ULN | Lamivudina n/N (%) | Telbivudina n/N (%) |
---|---|---|
Totale | 67/852 (7,9) | 41/847 (4,8) |
Dal basale sino alla settimana 24 | 25/852 (2,9) | 25/847 (3,0) |
Dalla settimana 24 a fine studio | 44/837 (5,3) | 17/834 (2,0) |
Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Esacerbazioni dell’epatite B dopo l’interruzione del trattamento
Esacerbazioni acute gravi dell’epatite B sono state riportate in pazienti che avevano interrotto la terapia contro l’epatite B compresa quella con telbivudina (vedere paragrafo 4.4).
L’incidenza dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) nei due bracci di trattamento dopo l’interruzione del trattamento viene ulteriormente descritta nella Tabella 4 qui di seguito.
Tabella 4 Sommario dei picchi di incremento di ALT – Analisi aggregata degli studi NV-02B-007 (GLOBE) e NV-02B-015
Lamivudina | Telbivudina | |
---|---|---|
Picchi di ALT | n/N (%) | n/N (%) |
Incremento di ALT >2x basale e >10x ULN | 10/180 (5,6) | 9/154 (5,8) |
Risultati alla settimana 208
Dopo 104 settimane di terapia con telbivudina, il 78% dei pazienti (530/680) dello studio NV-02B-007 (GLOBE) e l’82% (137/167) dei pazienti dello studio NV-02B-015 sono stati arruolati nello studio di estensione CLDT600A2303 (vedere paragrafo 5.1) per continuare il trattamento fino a 208 settimane. La popolazione per la sicurezza a lungo termine consisteva in 655 pazienti, compresi 518 pazienti dello studio NV-02B-007 (GLOBE) e 137 pazienti dello studio NV-02B-015. Il profilo di sicurezza complessivo nell’analisi raggruppata fino a 104 e 208 settimane è risultato simile. Un aumento di CK di grado 3 o 4 è comparso nel 15,9% nei pazienti trattati con telbivudina per 208 settimane. La maggior parte degli aumenti di CK di grado 3 o 4 sono stati asintomatici e transitori.
Sebivo 600 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
Gravi esacerbazioni acute dell’epatite cronica B sono relativamente frequenti e sono caratterizzate da un innalzamento transitorio delle ALT sieriche. Dopo l’inizio del trattamento antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono (vedere paragrafo 4.8). In media, trascorrono 4-5 settimane prima dell’insorgenza di una esacerbazione nei pazienti trattati con telbivudina. Nel complesso, gli aumenti delle ALT si sono verificati piĂ¹ frequentemente nei pazienti HBeAg-positivi rispetto ai pazienti HBeAg-negativi. Nei pazienti con patologia epatica compensata, questo innalzamento delle ALT sieriche non è in genere accompagnato da livelli elevati di bilirubina sierica o da altri segni di scompenso epatico. Il rischio di scompenso epatico – e di una successiva riacutizzazione dell’epatite – puĂ² essere maggiore nei pazienti con cirrosi. Tali pazienti devono essere pertanto tenuti sotto attenta osservazione.
Sono state inoltre riportate esacerbazioni dell’epatite nei pazienti che hanno terminato il trattamento per l’epatite B. I picchi di incremento delle ALT dopo il trattamento sono di solito associati ad innalzamenti dei livelli sierici di HBV DNA e la maggior parte di questi casi è risultata auto- limitante. Nonostante ciĂ², sono state anche segnalate esacerbazioni gravi, e talvolta fatali della patologia dopo il trattamento. Pertanto, la funzione epatica deve essere controllata a intervalli regolari, con un follow-up sia clinico che di laboratorio, per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per l’epatite B.
Acidosi lattica
Con l’uso di analoghi nucleosidici/nucleotidici sono stati segnalati episodi di acidosi lattica (in assenza di ipossia), talvolta fatali, e di solito associati a grave epatomegalia e steatosi. Dato che la telbivudina è un analogo nucleosidico, questo rischio non puĂ² essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido aumento dei livelli di aminotransferasi, di epatomegalia progressiva o di acidosi metabolica/lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi di natura benigna, quali nausea, vomito e dolore addominale, potrebbero indicare lo sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli piĂ¹ elevati di lattato sierico. Deve essere usata cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare in donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di patologia epatica. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente.
Effetti muscolari
Sono stati riportati casi di miopatia e di mialgia con l’uso di telbivudina dopo diverse settimane- mesi dall’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8). Nel corso dell’uso post-marketing di telbivudina sono stati riportati casi di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.8).
La miopatia, definita come persistente dolore muscolare senza causa e/o persistente debolezza muscolare indipendentemente dal grado di aumento dei livelli di creatinchinasi (CK), deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano mialgia diffusa, dolorabilitĂ muscolare, debolezza muscolare o miosite (definita come miopatia con evidenza istologica di danno muscolare) senza causa. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente la comparsa di persistenti e inspiegabili mialgie, dolore, dolorabilitĂ o debolezza muscolare. Se viene segnalato uno qualsiasi di questi sintomi, deve essere effettuato un esame muscolare dettagliato per valutare la funzionalitĂ muscolare. La terapia con telbivudina deve essere interrotta se viene diagnosticata una miopatia.
Non è noto se con la somministrazione concomitante di altri medicinali associati a miopatia (es. statine, fibrati o ciclosporina) il rischio di miopatia durante il trattamento con telbivudina sia aumentato. I medici che prendono in considerazione il trattamento concomitante con altri agenti associati a miopatia devono valutare attentamente i benefici e i rischi potenziali e devono tenere sotto osservazione i pazienti per qualsiasi segno o sintomo predittivo di miopatia.
Neuropatia periferica
La neuropatia periferica è stata riportata con frequenza non comune in pazienti trattati con telbivudina. Se si sospetta una neuropatia periferica, deve essere riconsiderata l’opportunità del trattamento con telbivudina (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica quando telbivudina e interferone alfa-2a pegilato sono stati somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Non si puĂ² escludere un aumento di tale rischio per altri interferoni alfa (pegilato o standard). Ad oggi inoltre non è stato dimostrato il beneficio della combinazione di telbivudina con interferone alfa (pegilato o standard). L’associazione di telbivudina con interferone alfa pegilato o standard è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Funzione renale
La telbivudina è eliminata principalmente per escrezione renale, pertanto si raccomanda un aggiustamento dell’intervallo di dose nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, compresi i pazienti emodializzati. L’efficacia dell’aggiustamento dell’intervallo di dose non è stata valutata clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere tenuta sotto stretta osservazione nei pazienti a cui viene aumentato l’intervallo di dose (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Pazienti con cirrosi non scompensata
A causa della disponibilità di dati limitati (circa il 3% dei pazienti arruolati era cirrotico), la telbivudina deve essere utilizzata con particolare cautela in pazienti cirrotici. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i parametri clinici, biochimici e virologici associati all’epatite B durante il trattamento e dopo l’interruzione del trattamento.
Pazienti con cirrosi scompensata
Non esistono dati di efficacia e di sicurezza adeguati in pazienti con cirrosi scompensata.
Pazienti con precedente esposizione ad analoghi nucleosidici/nucleotidici
In vitro, la telbivudina non è risultata attiva nei confronti dei ceppi di HBV portatori delle mutazioni rtM204V/rtL180M o rtM204I (vedere paragrafo 5.1). La monoterapia con telbivudina non è idonea nei pazienti con infezione da virus B dell’epatite con accertata resistenza alla lamivudina. Ăˆ improbabile che i pazienti con fallimento virologico dopo oltre 24 settimane di trattamento con lamivudina traggano beneficio dalla monoterapia con telbivudina. Non sono al momento disponibili dati clinici per valutare adeguatamente il beneficio e il rischio del passaggio al trattamento con telbivudina di pazienti trattati con lamivudina che hanno raggiunto una completa soppressione virale.
Non ci sono dati sul trattamento con telbivudina in pazienti con accertata infezione da ceppi del virus B dell’epatite resistenti ad adefovir e portatori delle singole mutazioni rtN236T o A181V. I risultati dei saggi cellulari hanno dimostrato che la sostituzione A181V associata alla resistenza ad adefovir ha una sensibilità alla telbivudina da 1,5 a circa 4 volte inferiore.
Pazienti sottoposti a trapianto di fegato
La sicurezza e l’efficacia di telbivudina in pazienti sottoposti a trapianto di fegato non sono note.
Pazienti anziani
Gli studi clinici sulla telbivudina non comprendevano un numero di pazienti di etĂ ?65 anni sufficiente per stabilire se rispondessero in modo diverso dai soggetti piĂ¹ giovani. In generale, deve essere usata cautela nella prescrizione di Sebivo a pazienti anziani, in considerazione della maggiore frequenza di riduzione della funzionalitĂ renale per patologia concomitante o per l’uso concomitante di altri medicinali.
Altre popolazioni speciali
Sebivo non è stato studiato in pazienti con epatite B coinfetti (ad es. pazienti coinfetti con il virus dell’immunodeficienza umana [HIV], il virus dell’epatite C [HCV] o il virus dell’epatite D [HDV]).
Generali
I pazienti devono essere avvertiti che il trattamento con Sebivo non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell’HBV attraverso il contatto sessuale o la contaminazione con il sangue.
Non si raccomanda l’uso di telbivudina con lamivudina perché in uno studio di fase II, la risposta al trattamento osservata con la terapia combinata di telbivudina e lamivudina è stata inferiore rispetto alla risposta con la sola telbivudina.
Non ci sono attualmente dati di efficacia e di sicurezza per altre combinazioni antivirali con telbivudina.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco