Thelin: effetti collaterali e controindicazioni

Thelin (Sitaxentan Sodico) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Trattamento di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale III (secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità – OMS) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico. È stata dimostrata l’efficacia nei pazienti che presentano ipertensione polmonare primaria e ipertensione polmonare associata a patologie del tessuto connettivo.

Thelin: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Thelin ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Thelin, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Thelin: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Insufficiente funzionalità epatica da lieve a grave (Classe Child-Pugh A-C)

Livelli elevati di aminotransferasi prima dell’inizio del trattamento (aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN).

Livelli elevati di bilirubina diretta > 2 x ULN prima dell’inizio del trattamento.

Co-somministrazione con ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5).

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

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Thelin: effetti collaterali

Descrizione generale

La sicurezza di Thelin è stata valutata nell’ambito degli studi clinici condotti su oltre 1200 pazienti affetti da PAH, così come sulla base dei dati post-marketing. Alla dose raccomandata, durante gli studi controllati con placebo sulla PAH, le reazioni avverse più comuni, considerate come almeno possibilmente correlate alla terapia con Thelin, sono state cefalea nel 15% dei pazienti ed edema periferico e congestione nasale, entrambi nel 9% dei pazienti.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono riportate come molto comuni (≥1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000, ≤1/100), rare (>1/10.000, ≤1/1000) e molto rare (≤1/10.000).

Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi/ Reazione avversa Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Riduzione dell’emoglobina (raramente associata ad anemia), riduzione dell’ematocrito Non comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea Molto comune
Insonnia, capogiri Comune
Patologie vascolari
Sanguinamento gengivale, vampate Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Congestione nasale, epistassi Comune
Patologie gastrointestinali
Nausea, stipsi, dolore alla parte superiore dell’addome, vomito, dispepsia e diarrea Comune
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi epatiche, aumento della bilirubina (associata ad aumento delle aminotransferasi epatiche) Comune
Epatite sintomatica Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash (diverse tipologie e manifestazioni) Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Crampi muscolari Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento, edema (più comunemente periferico) Comune
Esami diagnostici
INR aumentato (con terapia concomitante a base di antagonisti della vitamina K). Tempo di protrombina aumentato (PT) (con terapia concomitante a base di antagonisti della vitamina K) Comune

Aumento delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4)

Aumenti della ALT e/o AST sono associati a sitaxentan sodico. In studi di fase 2 e 3 con somministrazione del farmaco per via orale in pazienti affetti da PAH, sono stati osservati aumenti della ALT e/o AST > 3 ULN nel 5 % dei pazienti trattati con placebo (N=155) rispetto al 7 % dei pazienti trattati con Thelin 100 mg (N=887). Aumenti dei valori di ALT > 5 ULN sono stati osservati nel 4% (36/887) dei pazienti trattati con sitaxentan sodico 100 mg una volta al giomo e nello 0,6 % dei pazienti del gruppo placebo (1/155).

La popolazione trattata con sitaxentan ha incluso anche i pazienti (N=53) che hanno interrotto un altro antagonista dei recettori dell’endotelina a causa di alterazioni della funzionalità epatica. Questo specifico gruppo di pazienti presentava un maggior rischio (19%; N=10/53) di sviluppare incrementi di ALT e/o AST > 3 x ULN e ciò indica che è necessario prestare adeguata attenzione quando il trattamento con sitexentan viene iniziato in questa popolazione di pazienti.

Diminuzione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4)

La riduzione media totale della concentrazione di emoglobina per i pazienti trattati con Thelin era di 0,5 g/dl (variazione alla fine del trattamento). In studi controllati con placebo, una riduzione marcata dell’emoglobina (diminuzione maggiore del 15 % rispetto al valore basale, con valore inferiore al limite inferiore del normale) è stata osservata nel 7% dei pazienti trattati con Thelin (N = 149) e nel 3% dei pazienti trattati con placebo (N = 155). Una diminuzione della concentrazione di emoglobina di almeno 1 g/dl è stata osservata nel 60% dei pazienti trattati con Thelin rispetto al 32% dei pazienti trattati con placebo.

Esperienza post-marketing

Gli eventi avversi osservati sino ad oggi nella fase post-marketing sono stati simili a quelli osservati nell’ambito degli studi clinici. A seguito della somministrazione di sitaxentan sodico, sono stati riportati casi di incrementi concomitanti delle transaminasi (ALT e/o AST) > 8 x ULN e della bilirubina totale > 2 x ULN. Ciò può causare insufficienza epatica, che può essere fatale, e mette in evidenza la necessità di un monitoraggio regolare delle transaminasi e della bilirubina.

Thelin: avvertenze per l’uso

L’efficacia di Thelin in monoterapia non è stata stabilita in pazienti con PAH di classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA/OMS. Se le condizioni cliniche peggiorano, deve essere preso in considerazione il passaggio a una terapia raccomandata per uno stadio grave della malattia (ad es. epoprostenolo) (vedere paragrafo 4.2).

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Funzionalità epatica

Anomalie della funzionalità epatica sono state associate alla PAH. Gli antagonisti dei recettori dell’endotelina, come classe, sono stati associati ad anomalie della funzionalità epatica.

Aumenti dell’AST e/o dell’ALT associati a Thelin si manifestano sia subito che durante il trattamento, generalmente progrediscono lentamente e sono tipicamente asintomatici. Durante gli studi clinici queste alterazioni sono state generalmente reversibili quando sono state seguite le linee guida sul monitoraggio e sulla sospensione del trattamento. Gli aumenti di aminotransferasi epatiche possono risolversi spontaneamente durante il trattamento con sitaxentan sodico.

Il meccanismo della tossicità epatica non è pienamente documentato e può variare tra i diversi antagonisti dei recettori dell’endotelina. E’ necessario prestare attenzione quando si inizia il trattamento con sitaxentan nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri antagonisti dei recettori dell’endotelina a causa di alterazioni degli enzimi epatici (vedere pagrafo 4.8).

Poiché gli aumenti di AST e/o ALT associati al trattamento sono indice di un potenziale danno epatico grave i livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e successivamente ogni mese. Se i valori di AST e/o ALT sono > 3 x ULN prima dell’inizio della terapia, o se la bilirubina diretta è > 2 x ULN, l’uso di Thelin è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST dovuti al trattamento:

Se i valori di ALT/AST aumentano ai livelli seguenti, devono essere apportate delle modifiche alla frequenza del monitoraggio o al trattamento:

> 3 e ≤ 5 × ULN: Confermare tramite un altro esame di valutazione della funzionalità epatica;se confermato, si dovrà decidere caso per caso se continuare o interrompere la soministrazione di Thelin.

Continuare a monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la ripresa dello schema di trattamento iniziale. in accordo alle condizioni di seguito descritte.

> 5 e ≤ 8 × ULN: Confermare tramite un altro esame di valutazione della funzionalità epatica; se confermato, interrompere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane fino a quando non si sono normalizzati. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Thelin secondo le condizioni descritte di seguito.

> 8 x ULN: Il trattamento deve essere interrotto e non deve essere presa in considerazione la possibilità di riprendere la terapia con Thelin.

Se gli aumenti delle transferasi epatiche sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico (quali nausea, vomito, anoressia, febbre, dolore addominale, ittero oppure letargia o affaticamento insoliti) o aumenti della bilirubina totale oltre > 2 x ULN, il trattamento deve essere interrotto e non va presa in considerazione la possibilità di riprendere la terapia con Thelin.

Ripresa del trattamento

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La ripresa del trattamento con Thelin deve essere considerata solo se i benefici potenziali della terapia superano i rischi potenziali e quando i valori di aminotransferasi epatiche sono entro i livelli osservati prima dell’inizio del trattamento. Si consiglia di consultare un epatologo. La ripresa della terapia deve seguire indicazioni descritte nel paragrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi devono essere quindi controllati entro 3 giorni dopo la ripresa del trattamento e poi ancora dopo due settimane. I controlli successivi devono seguire le raccomandazioni sopra riportate.

Insufficienza epatica pre-esistente

Non sono stati eseguiti studi in pazienti con alterata funzionalità epatica pre-esistente. Thelin è controindicato in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (> 3 x ULN) prima dell’inizio del trattamento o con livelli elevati di bilirubina diretta > 2 x ULN prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Sanguinamento

Con Thelin esiste un rischio aumentato di sanguinamento principalmente sotto forma di epistassi e di sanguinamento gengivale.

Antagonisti della vitamina K

Thelin determina l’aumento dei livelli plasmatici degli antagonisti della vitamina K, quali warfarina, acenocumarolo e fenprocumone (vedere paragrafo 4.5).

Farmaci che inibiscono i Polipeptidi Trasportatori di Anioni Organici (OATP)

Non è nota l’entità dell’interazione con i potenti inibitori degli OATP (ad esempio alcune statine, inibitori della proteinasi, tubercolostatici). Poiché tale interazione potrebbe aumentare i livelli plasmatici di sitaxentan sodico, i pazienti che necessitino di una terapia con questa combinazione devono essere attentamente monitorati per identificare eventi indesiderati correlati al sitaxentan sodico (vedere paragrafo 4.5).

Agenti contraccettivi orali

L’uso di Thelin aumenta l’esposizione agli estrogeni quando viene somministrato in concomitanza con agenti contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5). Quindi, specialmente in donne che fumano, esiste un rischio aumentato di tromboembolia. Dato il teorico rischio più elevato di tromboembolia, deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di antagonisti della vitamina K.

Gravidanza

A causa della possibile teratogenicità, la terapia con Thelin non deve essere iniziata in donne in età fertile a meno che queste non usino un tipo di contraccezione affidabile. Se occorre, si deve eseguire un test di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD)

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Non sono ad oggi disponibili dati sull’uso di Thelin in pazienti con malattia polmonare associata a malattia polmonare veno-occlusiva. Tuttavia, sono stati riportati casi di edema potenzialmente fatale quando i vasodilatatori (principalmente prostacicline) sono stati impiegati in questi pazienti. Di conseguenza, quando Thelin viene somministrato in pazienti con ipertensione polmonare, in presenza di segni di edema polmonare deve essere presa in considerazione la possibilità di una malattia venoocclusiva associata.

Concentrazione emoglobinica

Il trattamento con Thelin è associato a una diminuzione dei valori dell’emoglobina correlata alla dose (vedere paragrafo 4.8). La maggior diminuzione della concentrazione emoglobinica è stata rilevata durante le prime settimane di trattamento e i livelli di emoglobina si sono stabilizzati dopo 4 settimane di terapia con Thelin. Si raccomanda di controllare le concentrazioni di emoglobina prima del trattamento, dopo 1 e dopo 3 mesi; successivamente continuare a controllarle ogni 3 mesi. Se si verifica una diminuzione rilevante della concentrazione emoglobinica, occorre effettuare ulteriori valutazioni per determinarne la causa e considerare l’eventuale necessità di un trattamento specifico.

Eccipienti

Le compresse di Thelin contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.


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Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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