Accuprin (Quinapril Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Accuprin (Quinapril Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione arteriosa sistemica. Trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Accuprin: come funziona?
Ma come funziona Accuprin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Accuprin
Categoria farmacoterapeutica: Inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, non associato.
ATC: C09AA06
Il principio attivo di Accuprin è il quinapril cloridrato, inibitore specifico dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), chimicamente denominato cloridrato dell’acido [3S-[2[R*(R*)]]3R*]-2-[2-[[1- (etossicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-ossopropil]-1,2,3,4-tetraidro-3-isochinolincarbossilico.
Quinapril viene rapidamente deesterificato a quinaprilato (quinapril diacido) che ne è il principale metabolita ed è un inibitore dell’ACE più potente di quinapril.
ACE è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I ad angiotensina II, sostanza ad azione vasocostrittrice diretta e stimolante la secrezione surrenalica di aldosterone. Il principale meccanismo d’azione di quinapril nell’animale e nell’uomo è l’inibizione dell’ACE che determina una minore attività vasopressoria ed una minore secrezione di aldosterone. La rimozione del feedback negativo esercitato dall’angiotensina II sul rilascio della renina comporta un aumento dell’attività reninica plasmatica. Altri meccanismi collegati ai precedenti e che possono contribuire all’attività degli ACE-inibitori, sono la stimolazione del rilascio di prostaglandine e la diminuzione dell’attività del sistema nervoso simpatico.
La somministrazione di ACCUPRIN a pazienti con ipertensione essenziale a tutti i livelli di gravità provoca una riduzione della pressione arteriosa clinostatica e ortostatica. L’effetto antiipertensivo si manifesta entro un’ora e raggiunge la massima intensità entro quattro ore. Alle dosi consigliate, l’azione antiipertensiva si protrae per 24 ore. L’azione antiipertensiva di ACCUPRIN si mantiene inalterata nel trattamento di lunga durata, senza alcuno sviluppo di assuefazione. La terapia contemporanea con diuretici tiazidici e l’aggiunta di betabloccanti aumentano l’effetto antiipertensivo di ACCUPRIN. La sua attività si manifesta anche in pazienti con bassa o normale concentrazione reninica plasmatica.
Studi emodinamici effettuati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia hanno dimostrato che la somministrazione di quinapril causa riduzione delle resistenze vascolari periferiche e della pressione arteriosa, riduzione della pressione capillare polmonare, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell’indice cardiaco. Negli stessi pazienti ACCUPRIN ha aumentato il tempo di esercizio e il carico di lavoro.
Uno studio clinico randomizzato della durata di 8 settimane (2 settimane in doppio ceco e 6 settimane di prolungamento), effettuato su 112 bambini e adolescenti con ipertensione o con valori pressori superiori alla norma, trattati con dosi di 2,5, 5, 10 e 20 mg di quinapril, non ha raggiunto l’obiettivo primario di riduzione della pressione arteriosa diastolica dopo 2 settimane. Per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica (obiettivo di efficacia secondario), solo alla 2° settimana c’è stata una dose risposta lineare con una differenza statisticamente significativa tra il gruppo trattato con quinapril 20 mg QD e il gruppo placebo.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravidi interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di quinapril sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale.
Accuprin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Accuprin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Accuprin
Dopo somministrazione orale di ACCUPRIN il picco plasmatico di quinapril è raggiunto entro un’ora con una percentuale di assorbimento non inferiore al 60%. Quinapril è deesterificato nel suo principale metabolita, il quinaprilato, che è un ACE-inibitore con una emivita più lunga di quella di quinapril.
I picchi plasmatici di quinaprilato compaiono circa due ore dopo la somministrazione orale di quinapril. Il quinaprilato viene eliminato principalmente per via renale e ha un’emivita effettiva di accumulo di tre ore. I livelli plasmatici sono proporzionali alle dosi somministrate. Dosi multiple di quinapril non provocano un accumulo indesiderato. Altri metaboliti, inattivi, si formano in quantità minore. L’assorbimento del quinapril non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance di quinaprilato si correla linearmente con quella della creatinina. Tuttavia con valori di clearance della creatinina al di sopra di 40 ml/min, la farmacocinetica di quinapril e quinaprilato si mantiene sostanzialmente simile a quella osservata nei pazienti con funzione renale normale.
L’eliminazione di quinaprilato è ridotta anche nel paziente anziano (oltre i 65 anni) ed è collegata alla ridotta funzionalità renale di questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Studi nei ratti indicano che quinapril e i suoi metaboliti non attraversano la barriera ematoencefalica.
La farmacocinetica di quinapril è stata studiata in uno studio in dose singola (0,2 mg/kg) in 24 bambini di età compresa tra 2,5 mesi e 6,8 anni e in uno studio multidose (0,016 – 0,468 mg/kg) in 38 bambini di età compresa tra 5 e 16 anni con un peso medio di 66-98 kg.
Come negli adulti, il quinapril è stato rapidamente convertito in quinaprilato. Le concentrazioni di quinaprilato raggiungevano il picco tra 1 e 2 ore dopo l’assunzione, per poi diminuire con una emivita media di 2,3 ore.
Nei neonati e nei bambini l’esposizione a una singola dose di 0,2 mg/kg è paragonabile a quella osservata negli adulti dopo assunzione di una singola dose di 10 mg. In uno studio multidose in bambini di età scolare e in adolescenti, i valori dell’AUC e della Cmax del quinaprilato sono aumentati in maniera proporzionale con l’incremento dei dosaggi di quinapril sulla base del rapporto mg/kg.
Allattamento
Dopo una singola dose orale di 20 mg di quinapril in sei donne che allattavano al seno, il L/P (rapporto latte/plasma) per quinapril era 0,12. Quinapril non è stato riscontrato nel latte 4 ore dopo la somministrazione della dose. Livelli nel latte di quinalaprilato erano irrilevabili (< 5 µg/l) in tutto il periodo esaminato. E’ stimato che un neonato allattato al seno riceverebbe circa 1,6 % della dose materna di quinapril aggiustata per il peso.
Accuprin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Accuprin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Accuprin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Accuprin: dati sulla sicurezza
La tossicità del quinapril è stata studiata esaurientemente nel topo, nel ratto e nel cane.
Quinapril è da ritenersi relativamente poco tossico: la DL50 per via orale nel topo è di 1440-2150 mg/kg e di 3541-4280 mg/kg nel ratto.
Dosaggi di quinapril compresi tra 10 e 100 mg/kg somministrati nel ratto per periodi fino a 12 mesi non hanno determinato un aumento della mortalità e sono stati complessivamente ben tollerati; si sono osservati modesta diminuzione dell’accrescimento corporeo e della glicemia ed aumento dell’azotemia. Nel cane trattato con dosi di 10-50 e 100 mg/kg per 12 mesi non si è manifestato alcun effetto tossico.
Studi sulla funzione riproduttiva non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità dei soggetti trattati né della progenie fino alla dose di 100 mg/kg/die (equivalente a 60 volte la dose massima giornaliera umana).
Non sono stati osservati effetti di fetotossicità o di teratogenicità nei ratti fino alla dose di 300 mg/kg/die. Quinapril non è risultato teratogeno nella coniglia gravida.
Quinapril non ha messo in evidenza alcun effetto mutageno nelle prove in vitro ed in vivo né alcun effetto carcinogenico nei topi e nei ratti trattati per due anni con dosi giornaliere fino a 75 e 100 mg/kg rispettivamente.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Accuprin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Accuprin
Accuprin: interazioni
aumentano il potassio sierico:
Quinapril è un ACE (inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina) in grado di ridurre i livelli di aldosterone che può a sua volta causare un moderato aumento dei livelli sierici di potassio. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio o di sali contenenti potassio o altri medicinali noti per aumentare i livelli sierici di potassio. deve essere effettuato con cautela controllando in modo appropriato i livelli sierici di potassio.
Sulfametoxazolo/trimetoprim
In pazienti anziani o con funzione renale compromessa, la co-somministrazione di un ACE inibitore con sulfametoxazolo/trimetoprim è stata associata a iperpotassiemia grave che si pensa essere dovuta al trimetroprim. I medicinali contenenti quinapril e trimetroprim devono essere pertanto somministrati con cautela e monitorando adeguatamente il potassio sierico.
Terapia diuretica concomitante:
I pazienti trattati con diuretici possono presentare occasionalmente, specialmente dopo l’inizio della terapia con quinapril, una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa. Gli effetti ipotensivi dopo la prima dose di quinapril possono essere ridotti interrompendo il trattamento con diuretici qualche giorno prima di iniziare la terapia con quinapril. Se non è possibile interrompere i diuretici, la dose iniziale di quinapril deve essere ridotta. I pazienti che continuano ad assumere diuretici devono sottoporsi a controllo medico fino a due ore dopo la dose iniziale di ACCUPRIN (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
ACCUPRIN può attenuare la perdita di potassio provocata dai diuretici tiazidici.
Tetracicline ed altri farmaci che interagiscono con il magnesio:
In volontari sani, la diminuzione dell’assorbimento delle tetracicline è stata attribuita alla presenza del magnesio carbonato come eccipiente nella formulazione di ACCUPRIN. La somministrazione contemporanea di ACCUPRIN e tetracicline riduce l’assorbimento di queste ultime del 28-37%. Questa interazione deve essere considerata in caso di terapia contemporanea con ACCUPRIN e tetracicline.
Chirurgia/Anestesia:
Sebbene non vi siano dati disponibili che indichino che l’interazione tra quinapril e agenti anestetici induca ipotensione, occorre cautela nei pazienti che si sottopongono a importanti interventi o anestesia poiché gli ACE inibitori hanno mostrato di bloccare la formazione di angiotensina II, secondaria al rilascio compensatorio di renina (vedere paragrafo 4.4). Ciò può indurre ipotensione correggibile mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.4).
Aumentati livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio sono stati segnalati in pazienti in terapia concomitante con litio e ACE-inibitori a causa dell’effetto natriuretico degli ultimi. Quinapril e litio devono essere co-somministrati con cautela e si raccomanda di monitorare frequentemente i livelli sierici di litio. Se viene utilizzato anche un diuretico, questo potrebbe aumentare il rischio di tossicità da litio.
Altri farmaci antiipertensivi:
Possono verificarsi effetti additivi o potenziamento.
Allopurinolo, citostatici e agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide:
La concomitante somministrazione con ACE-inibitori può indurre un aumento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antiinfiammatori non steroidei:
Quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) (per es. inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (Cox 2), acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente
idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
In alcuni pazienti, la somministrazione di agenti anti-infiammatori non steroidei può ridurre l’effetto anti- ipertensivo degli ACE inibitori.
Inoltre è stato riportato che i FANS e gli ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, e possono provocare un deterioramento della funzionalità renale. Solitamente questi effetti sono reversibili e si verificano specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Agenti che inibiscono la proteina target di rapamicina nei mammiferi (mTOR) o la di-peptidil peptidasi-4 (DPP-IV):
I pazienti che assumono una terapia concomitante con un inibitore del mTOR (ad es. temsirolimus) o un inibitore della DPP-IV (ad es. vildagliptina) possono presentare un maggiore rischio di comparsa di angioedema. Si deve usare cautela nell’avviare un trattamento con un inibitore del mTOR o un inibitore della DPP-IV in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.
Oro:
Reazioni nitritoidi (sintomi quali vampate di calore al viso, nausea, vomito e ipotensione), sono stati raramente descritti in pazienti in terapia con oro iniettabile (es. aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori.
Simpaticomimetici:
Possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori; i pazienti dovrebbero pertanto essere attentamente monitorati per avere conferma che l’effetto desiderato sia stato raggiunto.
Alcool/Barbiturici/Narcotici/Antipsicotici:
Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. (vedere paragrafo 4.4)
Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali e insulina):
Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico.
La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante, soprattutto con ipoglicemizzanti orali la glicemia deve essere attentamente monitorata particolarmente nel corso del 1° mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.4).
Antiacidi/Cibo:
Possono ridurre la biodisponibilità del quinapril.
Altri agenti:
la somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di atorvastatina con 80 mg di quinapril non ha indotto variazioni significative dei parametri farmacocinetici di atorvastatina.
Non sono state evidenziate interazioni clinicamente importanti con somministrazioni concomitanti di quinapril e propranololo, digossina, idroclorotiazide, warfarin e cimetidina.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Pazienti in trattamento con Accuprin o altri agenti che influiscono sul RAAS, necessitano di attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e degli elettroliti.
Aliskiren non deve essere somministrato in concomitanza con Accuprin in pazienti diabetici e in pazienti con compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).
Accuprin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Accuprin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La capacità di intraprendere attività quali guidare macchinari o veicoli a motore può risultare ridotta, specialmente all’inizio della terapia con ACCUPRIN.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco