Acomplia (Rimonabant): sicurezza e modo d’azione
Acomplia (Rimonabant) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Come terapia aggiuntiva alla dieta ed all’esercizio fisico per il trattamento di pazienti obesi (indice di massa corporea ≥ 30 kg/m²), o in sovrappeso (indice di massa corporea > 27 kg/m²) in presenza di fattore(i) di rischio, quali diabete di tipo 2 o dislipidemia (vedere paragrafo 5.1).
Acomplia: come funziona?
Ma come funziona Acomplia? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Acomplia
Categoria farmacoterapeutica: farmaco contro l’obesità, Codice ATC: AO8AX01.
Rimonabant è un antagonista selettivo del recettore dei cannabinoidi-1 (CB1), che inibisce gli effetti farmacologici degli agonisti dei cannabinoidi in vitro ed in vivo.
Il sistema endocannabinoide è un sistema fisiologico presente sia nel cervello che nei tessuti periferici (compresi gli adipociti), che esplica effetti sul bilancio energetico, sul metabolismo del glucosio e dei lipidi e sul peso corporeo, mentre nei neuroni del sistema mesolimbico modula l’assunzione di alimenti dolci o grassi di sapore altamente gradevole.
Risultati degli studi clinici. Gestione del peso corporeo
Negli studi clinici di fase 2 e 3 sono stati arruolati complessivamente oltre 6.800 pazienti.
I pazienti negli studi di fase 3 hanno seguito durante lo studio una dieta restrittiva prescritta da un dietologo ed è stato loro consigliato di aumentare l’attività fisica. Al momento del reclutamento i pazienti avevano un indice di massa corporea (BMI) ≥30 kg/m² oppure >27 kg/m² in presenza di ipertensione arteriosa e/o dislipidemia. Circa l’80% dei pazienti era di sesso femminile, 87% di razza caucasica ed il 9% di razza nera. L’esperienza nei pazienti di età >75 anni e nella razza orientale/asiatica è modesta. Nei 3 studi effettuati in pazienti non diabetici sono state dimostrate riduzioni medie significative del peso corporeo dopo un anno rispetto alla visita basale nel gruppo trattato con ACOMPLIA 20 mg rispetto al placebo. La perdita di peso media è stata pari a 6,5 kg rispetto alla visita iniziale dopo un anno di terapia con ACOMPLIA 20 mg rispetto ad una perdita di peso media di 1,6 kg con il placebo (differenza: -4,9 kg IC95% -5,3; -4,4 p<0,001). In uno studio in cui sono stati reclutati pazienti con diabete di tipo 2, dopo un anno di terapia è stata rilevata una perdita di peso media pari a 5,3 kg nel gruppo trattato con ACOMPLIA 20 mg e di 1,4 kg nel gruppo trattato con il placebo (differenza: -3,9 kg IC95% -4,6; -3,3 p<0,001). Le percentuali di pazienti che hanno perso il 5% ed il 10% del loro peso corporeo iniziale dopo un anno di terapia vengono riportate qui di seguito:
| Studi in pazienti non diabetici | Studi in pazienti diabetici | |||
| Placebo | ACOMPLIA 20 mg | Placebo | ACOMPLIA 20 mg | |
| nITT | 1.254 | 2.164 | 348 | 339 |
| Peso al basale (kg) | 101 | 101 | 96 | 95 |
| Soggetti con un calo di peso del 5% | 19,7% | 50,8% | 14,5% | 49,4% |
| Differenza (IC al 95%) | 31,1% (28%; 34%) | 34,9% (28%; 41%) | ||
| Soggetti con un calo di peso del 10% | 7,8% | 27,0% | 2,0% | 16,2% |
| Differenza (IC al 95%) | 19,2% (17%; 22%) | 14,2% (10%; 19%) | ||
La maggior perdita ponderale osservata è stata ottenuta entro i primi 9 mesi di terapia. ACOMPLIA 20 mg è stato efficace nel mantenere il calo ponderale per periodi fino a due anni. Il calo ponderale a due anni è stato di 5,1 kg nei pazienti trattati con ACOMPLIA 20 mg e di 1,2 kg in quelli trattati con placebo (differenza: -3,8 kg IC95% -4,4; -3,3 p<0,001). Rimonabant 20 mg ha ridotto il rischio di recupero del peso.
I pazienti trattati con ACOMPLIA 20 mg per un anno sono stati nuovamente randomizzati ad ACOMPLIA 20 mg oppure al placebo. A due anni, i pazienti che hanno continuato con rimonabant hanno presentato un calo ponderale medio totale di 7,5 kg nei due anni, mentre i pazienti randomizzati nuovamente al placebo nel secondo anno hanno presentato un calo ponderale medio totale di 3,1 kg nei due anni.
A due anni la differenza nel calo ponderale totale tra il gruppo ACOMPLIA ed il gruppo placebo era pari a -4,2 kg (IC95% -5,0; -3,4 p<0,001). Il trattamento con rimonabant è stato associato a riduzioni significative della circonferenza addominale, un noto indicatore di grasso intraaddominale.
Gli effetti sul peso corporeo sono apparsi simili in entrambi i sessi. Nel modesto gruppo di pazienti di razza nera la perdita di peso è stata meno pronunciata (differenza media rispetto al placebo -2,9 kg). Non è possibile trarre conclusioni riguardo agli effetti in pazienti di età superiore ai 75 anni o in quelli di razza orientale/asiatica a causa del basso numero di pazienti trattati.
Gestione del peso corporeo e fattori di rischio aggiuntivi.
Negli studi nei pazienti non diabetici, che rappresentavano una popolazione mista di soggetti con/senza (trattata) dislipidemia, è stato osservato un aumento di C-HDL ed una riduzione dei trigliceridi (ad un anno). L’aumento medio di C-HDL è stato pari al 16,4% con rimonabant 20 mg (valore basale di C-HDL 1,24 mmol/l), mentre con placebo vi è stato un aumento pari a 8,9% (valore basale di C-HDL 1,21 mmol/l). La differenza era statisticamente significativa (differenza 7,9% IC95% 6,6%; 9,2% p<0,001). La riduzione media dei trigliceridi è stata pari al 6,9% con rimonabant 20 mg (valore basale dei trigliceridi 1,62 mmol/l), mentre con placebo vi è stato un aumento pari al 5,8% (valore basale dei trigliceridi 1,65 mmol/l). La differenza era statisticamente significativa (differenza -13,3 % IC95% -16,5; -10,2 % p<0,001). È stato stimato che nei pazienti trattati con rimonabant 20 mg circa la metà del miglioramento di C-HDL e dei trigliceridi osservato era al di là di quanto ci si potesse attendere dal solo calo ponderale. In genere ACOMPLIA 20 mg non ha avuto un effetto significativo sui livelli di C totale o di C-LDL. Nello studio nei pazienti in sovrappeso o obesi affetti da diabete di tipo 2 (RIO-diabete) che erano in trattamento con metformina o sulfoniluree, sono stati rilevati miglioramenti di HbA1c e peso corporeo. La variazione assoluta di HbA1c ad un anno era pari a -0,6 con rimonabant 20 mg (valore basale 7,3%) e di +0,1 con il placebo (valore basale 7,2%). Le differenze erano statisticamente significative (differenza pari a -0,7%, IC95% -0,80; -0,5 p<0,001). Ad un anno, è stata rilevata una perdita media di peso corporeo di 5,3 kg con Acomplia 20 mg rispetto ad una perdita di 1,4 kg con placebo (Differenza -3,9 kg IC95% -4,6; -3,3 p<0,001). Le percentuali di pazienti che dopo un anno di trattamento hanno perso il 5% e il 10% del loro peso corporeo basale sono riportate in tabella 2. In un secondo studio nel trattamento di pazienti obesi con diabete di tipo II mai trattati in precedenza (Serenade), la variazione assoluta di HbA1c (con valore basale di 7,9% in entrambi i gruppi) a sei mesi era -0,8 con rimonabant 20 mg e -0,3 con placebo (Differenza -0,51 IC95% -0,78, -0,24 p<0,001). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un valore di HbA1c <7% era 51% nel gruppo rimonabant e 35% nel gruppo placebo. La differenza nel cambiamento medio del peso corporeo fra i gruppi 20 mg e placebo era 3,8 kg (IC95% -5,0, -2,6 p<0,001). Le variazioni di C-HDL e dei trigliceridi in questa popolazione erano simili a quelle nella popolazione non diabetica. È stato stimato che nei pazienti trattati con rimonabant 20 mg circa la metà del miglioramento di HbA1c era al di là di quanto ci si potesse attendere dal solo calo ponderale.
Acomplia: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Acomplia, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Acomplia
Fino a circa 20 mg la farmacocinetica di rimonabant è abbastanza proporzionale alla dose. Al di sopra dei 20 mg l’AUC è aumentata meno rispetto alla dose.
Assorbimento: Rimonabant presenta un’elevata permeabilità in vitro e non è un substrato della P-gp. La biodisponibilità assoluta di rimonabant non è stata stabilita. In seguito a somministrazioni ripetute di 20 mg una volta al giomo a volontari sani a digiuno, il picco plasmatico di rimonabant è stato raggiunto in circa 2 ore con livelli plasmatici allo steady-state conseguiti entro 13 giorni (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Cvalle = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC0-24 = 2.960 ± 268 ng.h/ml). L’esposizione a rimonabant allo steady-state è 3,3 volte superiore a quella osservata dopo la prima somministrazione. L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la differenza tra il picco plasmatico e la concentrazione plasmatica a valle si riduce man mano che aumenta il peso corporeo, mentre l’AUC allo stato stazionario non si modifica. In seguito ad un aumento del peso corporeo da 65 a 200 kg, si prevede che Cmax diminuisca del 24% e che Cvalle aumenti del 5%. Il tempo fino allo steady-state è più lungo nei pazienti obesi (25 giorni) a causa del maggiore volume di distribuzione in questi pazienti. L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha indicato che la farmacocinetica di rimonabant nei soggetti sani non fumatori è simile a quella nei pazienti fumatori.
Effetto del cibo:
La somministrazione di rimonabant a soggetti sani a digiuno o dopo un pasto ad alto contenuto lipidico ha mostrato che Cmax ed AUC aumentano a stomaco pieno rispettivamente del 67% e del 48%. Negli studi clinici ACOMPLIA 20 mg è stato assunto al mattino, generalmente prima di colazione.
Distribuzione:
Il legame alle proteine plasmatiche di origine umana da parte di rimonabant in vitro è elevato (>99,9%) e non saturabile ad una ampia gamma di concentrazioni. Sembra che il volume di distribuzione periferico apparente di rimonabant sia correlato al peso corporeo; i pazienti obesi presentano un volume di distribuzione più elevato dei soggetti normopeso.
Biotrasformazione:
Eliminazione:
Rimonabant viene eliminato principalmente per via metabolica, con successiva escrezione biliare dei metaboliti. Solo circa il 3% della dose di rimonabant viene eliminato nelle urine, mentre circa l’86% della dose viene escreto nelle feci sotto forma di composto immodificato e metaboliti. Nei pazienti obesi l’emivita di eliminazione è più lunga (circa 16 giorni) che nei pazienti non-obesi (circa 9 giorni) a causa di un maggiore volume di distribuzione.
Popolazioni speciali
Razza: Negli studi a dose singola e ripetuta, Cmax e AUC di rimonabant erano simili nei soggetti sani di razza giapponese e caucasica, mentre l’emivita di eliminazione era più breve nei soggetti di razza giapponese (3-4 giorni) che nei soggetti di razza caucasica (circa 9 giorni). La differenza della emivita era dovuta a differenze nel volume di distribuzione periferico, dovute a loro volta al peso corporeo minore dei giapponesi. I pazienti di razza nera possono presentare un Cmax inferiore del 31% ed un AUC inferiore del 43% rispetto alle altre razze.
Sesso: La farmacocinetica di rimonabant era simile nei due sessi.
Anziani: I pazienti anziani presentano una esposizione lievemente superiore a quella dei pazienti giovani. In base ad una analisi farmacocinetica di popolazione (età dai 18 agli 81 anni) si stima che un paziente avente 75 anni di età presenti un Cmax superiore del 21% ed una AUC superiore del 27% rispetto ad un paziente di 40 anni.
Pazienti con insufficienza epatica: Una compromissione lieve della funzionalità epatica non altera la esposizione a rimonabant. I dati sono insufficienti per trarre conclusioni riguardanti la farmacocinetica in caso di compromissione di grado moderato della funzionalità epatica. Non sono stati studiati pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.
Pazienti con insufficienza renale: L’effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di rimonabant non è stata specificamente studiata. In base agli studi di farmacocinetica di popolazione, non sembra che la compromissione della funzionalità renale di entità lieve alteri la farmacocinetica di rimonabant. Alcuni dati suggeriscono che vi sia un aumento della esposizione nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (aumento della AUC del 40%). Non sono stati studiati pazienti con compromissione
della funzionalità renale di entità grave.
Acomplia: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Acomplia agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Acomplia è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Acomplia: dati sulla sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: sono state osservate sporadicamente convulsioni in studi nei roditori e nei macachi. Non sono state osservate convulsioni nel cane nel corso di uno studio della durata di 3 mesi. In alcuni, ma non in tutti i casi, sembrava che la comparsa delle convulsioni fosse legata a stress procedurale, come il maneggiare gli animali. Un’attività proconvulsivante di rimonabant è stata riscontrata in uno dei due studi farmacologici per la valutazione della sicurezza. Non è stato osservato alcun effetto avverso del trattamento con rimonabant sul tracciato EEG nel ratto.
Un aumento della incidenza e/o della gravità dei segni clinici indici di aumento della iperestesia tattile è stato osservato in studi su roditori. Non è stato possibile escludere un effetto diretto di rimonabant. Steatosi epatica è stata osservata negli studi a lungo termine nel ratto, nonché un aumento dose-dipendente della necrosi centrolobulare. Non è stato possibile escludere un effetto diretto di rimonabant. Negli studi standard di fertilità nel ratto di sesso femminile (trattamento per 2 settimane prima dell’accoppiamento) è comparsa una ciclicità estrale anomala, nonchè una riduzione dei corpi lutei e dell’indice di fertilità a dosi di rimonabant che hanno indotto tossicità materna (30 e 60 mg/kg/die). In seguito a trattamento per un periodo più lungo prima dell’accoppiamento (9 settimane) che ha permesso il recupero dagli effetti iniziali di rimonabant, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla ciclicità estrale. Per quanto riguarda i parametri riproduttivi, a 30 mg/kg, non sono state osservate differenze tra gli animali trattati ed i controlli, mentre a 60 mg/kg sono stati ancora osservati effetti (riduzione del numero di corpi lutei, di impianti, di feti totali e vitali). Malformazioni sporadiche (anencefalia, micro-oftalmia, allargamento dei ventricoli cerebrali e onfalocele) sono state osservate in studi per la valutazione della tossicità embriofetale nel coniglio a dosaggi che hanno determinato livelli di esposizione paragonabili a quelli che si verificano nella pratica clinica. Sebbene sia stata osservata tossicità materna a questi dosaggi, non è possibile escludere un rapporto causale con il trattamento. Non sono state rilevate malformazioni correlate al trattamento nel ratto. Gli effetti di rimonabant sullo sviluppo pre- e post-natale sono stati valutati nel ratto a dosaggi fino a 10 mg/kg/die. Vi è stato un aumento dose-dipendente della mortalità dei cuccioli nel periodo prima dello svezzamento. L’aumento della mortalità dei cuccioli potrebbe essere stato dovuto all’incapacità della madre di allattarli, all’ingestione di rimonabant nel latte e/o alla inibizione del riflesso di suzione. In letteratura si afferma che nel topo neonato segnali mediati dai recettori CB1 degli endocannabinoidi danno l’avvio a questo riflesso. È stato riportato in letteratura anche che la distribuzione spaziale e la densità dei recettori CB1 nel cervello si modifica durante lo sviluppo sia nei roditori che nell’uomo. Non è noto se questo ha implicazioni importanti per il trattamento con un antagonista dei recettori CB1. In uno studio sullo sviluppo pre-e post-natale nel ratto, l’esposizione a rimonabant in utero e tramite allattamento non ha determinato alterazioni della capacità di apprendimento o della memoria, ma sono stati osservati effetti dubbi sulla attività motoria e sulla risposta ad uno stimolo uditivo improvviso nei cuccioli in seguito ad esposizione a rimonabant.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Acomplia: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Acomplia
Acomplia: interazioni
Altri prodotti medicinali a potenziale effetto su rimonabant:
Farmaci che potrebbero essere influenzati da rimonabant:
Acomplia: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Acomplia: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Prove sugli effetti cognitivi negli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che rimonabant è privo di significativi effetti sedativi o sulle funzioni cognitive.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco