Actikerall (Fluorouracile + Acido Salicilico): sicurezza e modo d’azione
Actikerall (Fluorouracile + Acido Salicilico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Actikerall è indicato per il trattamento topico di cheratosi attiniche ipercheratosiche leggermente rilevabili al tatto e/o moderatamente spesse (grado I/II) in pazienti adulti immunocompetenti.
L’intensità dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di Olsen et al. (1991), vedere paragrafo 5.1.
Actikerall: come funziona?
Ma come funziona Actikerall? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Actikerall
Categoria farmacoterapeutica: Antimetaboliti; fluorouracile, combinazioni, codice ATC: L01BC52 Meccanismo d’azione del fluorouracile
Il principio attivo fluorouracile è un citostatico con effetto antimetabolita.
Avendo una struttura simile a quella della timina (5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile previene la formazione e l’utilizzo della timina stessa, inibendo in tal modo la sintesi del DNA e dell’RNA e determinando così l’inibizione della crescita cellulare.
Meccanismo d’azione dell’acido salicilico
L’acido salicilico topico ha effetto cheratolitico e riduce l’ipercheratosi associata a cheratosi attinica. Si pensa che il suo meccanismo d’azione come agente cheratolitico e corneolitico sia correlato all’interferenza sull’adesione dei corneociti, all’effetto solubilizzante sul cemento intercellulare e all’allentamento e al distacco dei corneociti.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio clinico pivotal di Fase III multicentrico, randomizzato, controllato vs placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, gruppi paralleli, 470 pazienti con cheratosi attinica di grado I e II (vedere sotto) sono stati trattati con Actikerall, o con un placebo o con un gel contenente diclofenac (30 mg/g). 187 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con l’associazione fissa Actikerall fino a 12 settimane. L’end-point primario consisteva nella risoluzione a livello istologico di una lesione a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento topico con Actikerall ha mostrato superiorità rispetto al placebo e al trattamento con diclofenac. Gli end-point di efficacia secondari, quali il numero totale di lesioni, la dimensione totale della lesione, la risposta della lesione, la valutazione globale del medico e la valutazione complessiva del paziente in relazione all’efficacia, hanno confermato i risultati dell’end-point primario. Nel 72% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con Actikerall, la cheratosi attinica non è più stata rilevata nel campione istologico, mentre i tassi di risoluzione relativi al gruppo trattato con diclofenac e al gruppo placebo sono risultati essere rispettivamente 59,1% e 44,8% (analisi per-protocol). Anche il numero di soggetti con una risposta completa (tutte le lesioni clinicamente risolte) è risultato essere più alto nel gruppo trattato con Actikerall (55,4%) rispetto al gruppo trattato con diclofenac (32%) e al gruppo placebo (15,1%). Le reazioni avverse riscontrate più frequentemente nel gruppo trattato con Actikerall sono state l’irritazione al sito di applicazione (incluso bruciore) (86,1 %) e l’infiammazione al sito di applicazione
(73,3%). Anche il prurito al sito di applicazione (44,9%) e il dolore al sito di applicazione (25,1%) si sono verificati con una elevata frequenza. Si sono manifestati inoltre eritema e ulcere superficiali al sito di applicazione. La percentuale di interruzione del trattamento dovuta a reazioni della pelle e al sito di applicazione è risultata bassa (0,5%).
L’efficacia clinica è stata ulteriormente supportata da uno studio di Fase II multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, a confronto con la crioterapia. Actikerall, a 8 settimane dalla fine di un trattamento di 6 settimane (n=33), ha mostrato una risoluzione a livello istologico più alta rispetto alla crioterapia, valutata a 14 settimane dopo il primo trattamento al giorno 1, con un secondo trattamento al giorno 21, se necessario (n=33) (62,1% vs 41,9%).
Inoltre, al sesto mese di follow up, il tasso di recidiva di cheratosi attinica risulta essere più basso nel gruppo trattato con Actikerall (27.3% vs 67.7%).
L’efficacia di Actikerall in termini di durata del trattamento (da ? 4 a > 12 settimane) è stata dimostrata in uno studio multicentrico non-interventistico in pazienti con cheratosi attinica di grado da I a III (n=1051). Dopo circa 8 settimane dalla fine del trattamento, la riduzione media nel numero e dimensioni delle lesioni è risultata essere rispettivamente del 69,7% e 82,1%. Tale riduzione è stata raggiunta in circa il 50% dei pazienti in meno di 6 settimane di trattamento. Tutti i periodi di trattamento (?4 settimane; >4 to ?6 settimane; >6 to ?9 settimane; >9 to ?12 settimane; e >12 settimane) hanno mostrato una riduzione media nel numero delle lesioni del 65-70%.
Sia nello studio di Fase II che in quello non-interventistico, il profilo di sicurezza di Actikerall si è dimostrato in accordo con le reazioni avverse del medicinale (vedere paragrafo 4.8).
Vi è esperienza clinica dell’uso di Actikerall solo su viso, fronte e cuoio capelluto calvo. Nel valutare il trattamento di altre parti del corpo è necessario prendere in considerazione lo spessore dell’epidermide nelle diverse aree. E’ stato pubblicato lo spessore epidermico medio delle seguenti parti del corpo: viso
49.4 µm, fronte 50.3 µm, addome superiore frontale (décolleté) 42.2 µm, e braccia/gambe 60.1 µm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16:259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973 Br J Dermatol 1973; 89(5):467-76).
L’intensità delle lesioni di cheratosi attinica è stabilita dalla scala a 4 punti di Olsen et al.,1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):
Grado Descrizione clinica del grado di intensità
0 nessuno Nessuna lesione presente, né visibile né percepibile al tatto
lieve Macchie piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema, leggermente percepibili al tatto, con cheratosi attinica più evidente al tatto che alla vista
moderato Papule e placche eritematose da rosa a rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi attinica moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista
grave Cheratosi attinica molto spessa e/o evidente
L’Agenzia Europea del Farmaco ha revocato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Actikerall in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con cheratosi attinica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso ìn pedìatrìa).
Actikerall: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Actikerall, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Actikerall
In uno studio di assorbimento realizzato su maiali non è stata rilevata presenza di fluorouracile nel siero dopo l’applicazione cutanea (anche in elevate quantità), vale a dire che la quantità di principio attivo assorbita non era tale da poter essere rilevata mediante metodi di analisi standard (HPLC).
Nei pazienti (n=12) affetti da cheratosi attinica non sono state rilevate concentrazioni di fluorouracile superiori a 0,05 µg/ml.
Uno studio di farmacocinetica nel quale si analizzava la velocità di assorbimento del fluorouracile nell’uomo dopo l’applicazione della stessa formula su verruche, indicava una concentrazione nettamente inferiore allo 0,1%.
Una volta applicato alla cute, Actikerall forma una pellicola che in seguito all’evaporazione del solvente assume una colorazione bianca. La pellicola provoca un effetto di occlusione che favorisce la penetrazione dei principi attivi nell’epidermide, sede delle cheratosi attiniche.
L’acido salicilico è stato inserito nella formula per le sue proprietà cheratolitiche, che facilitano la penetrazione del principio attivo, particolarmente difficile nei casi di cheratosi attiniche ipercheratosiche. Lo stesso effetto è ottenuto grazie all’eccipiente dimetilsolfossido, che agisce come solubilizzante del principio attivo fluorouracile.
L’effetto cheratolitico dell’acido salicilico è dovuto all’azione diretta che esso svolge sulle sostanze cementanti intracellulari o desmosomi, che promuovono il processo di corneificazione.
Gli esperimenti sugli animali e gli studi di farmacocinetica sull’uomo hanno dimostrato che l’acido salicilico penetra la superficie rapidamente, a seconda del substrato e di altri fattori che influiscono sulla penetrazione, come ad esempio le condizioni della cute.
L’acido salicilico è metabolizzato per coniugazione con la glicina, con conseguente formazione di acido salicilurico; con l’acido glucuronico sul gruppo fenolico OH, con conseguente formazione di un etere, il glucuronide fenolico, e sul gruppo COOH con conseguente formazione di un estere, il glucuronide acilico, oppure per ossidrilazione, con conseguente formazione di acido gentisico e acido diidrossibenzoico. A range di dosaggio normali l’emivita dell’acido salicilico è di 2-3 ore, ma può prolungarsi fino a 15-30 ore nei casi di dosaggio elevato, a causa della limitata capacità del fegato di coniugare l’acido salicilico.
Poiché è rarissimo che le concentrazioni plasmatiche superino i 5 mg/dl, non si prevedono in generale effetti collaterali tossici dovuti all’applicazione topica dell’acido salicilico (vedere però le controìndìcazìonì). I sintomi iniziali di intossicazione da salicilato si manifestano esclusivamente a concentrazioni plasmatiche superiori a 30 mg/dl.
Actikerall: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Actikerall agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Actikerall è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Actikerall: dati sulla sicurezza
Nessun dato sperimentale relativo alla tossicità acuta e sub-cronica del fluorouracile dopo applicazione topica è disponibile. Studi effettuati nei ratti confermano la biodisponibilità sistemica dose-dipendente del fluorouracile, con reazioni locali gravi ed effetti sistemici letali provocati dall’azione antimetabolita del fluorouracile somministrato in dosi elevate (fino a 10000 volte quella umana), che non vengono tuttavia raggiunte da Actikerall quando utilizzato secondo le indicazioni.
Il fluorouracile si è dimostrato mutagenico in vitro per alcuni ceppi batterici. Alcuni studi hanno indagato la carcinogenicità del fluorouracile nei roditori, non evidenziando alcun effetto. Tuttavia, un singolo studio ha mostrato carcinogenicità del fluorouracile nei topi in seguito a somministrazione intraperitoneale.
Diversi studi con somministrazione sistemica di fluorouracile suggeriscono potenziali effetti teratogenici o embriotossici ad alte dosi. Inferiori o nulli, invece, gli effetti sulla fertilità o sulla performance riproduttiva generale. Studi di fertilità con somministrazione sistemica di fluorouracile nei roditori hanno mostrato infertilità transiente nel maschio e una riduzione del tasso di gravidanza nelle femmine. Tuttavia, è improbabile che questo sia rilevante per l’uomo, poiché l’assorbimento della sostanza attiva in seguito a somministrazione cutanea di Actikerall risulta essere molto limitato.
L’acido salicilico presenta una bassa tossicità acuta ma può provocare reazioni cutanee in seguito all’applicazione topica in concentrazioni elevate. L’acido salicilico non presenta effetti mutageni, genotossici, cancerogeni o teratogeni.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Actikerall: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Actikerall
Actikerall: interazioni
L’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) svolge un ruolo fondamentale nel catabolismo del fluorouracile. Gli analoghi nucleosidici come la brivudina e la sorivudina possono provocare un forte aumento delle concentrazioni plasmatiche di fluorouracile o di altre fluoropirimidine, e un conseguente aumento della loro tossicità. È necessario pertanto rispettare un intervallo di almeno 4 settimane tra l’uso del fluorouracile e quello della brivudina, della sorivudina e dei relativi analoghi.
In caso di somministrazione accidentale di analoghi nucleosidici come la brivudina e la sorivudina in pazienti trattati con fluorouracile, è necessario adottare delle misure efficaci per minimizzare la tossicità del fluorouracile. In tali casi può essere indicato il ricovero ospedaliero. Occorrerà adottare tutte le misure necessarie per prevenire le infezioni sistemiche e la disidratazione.
In seguito alla somministrazione concomitante di fenitoina e fluorouracile sono stati registrati casi di innalzamento dei livelli plasmatici di fenitoina con conseguenti sintomi di intossicazione da fenitoina (vedì paragrafo 4.4).
Non vi sono dati che indichino un assorbimento sistemico rilevante dell’acido salicilico; tuttavia l’acido salicilico assorbito può interagire con il metotrexato e le solfoniluree.
Actikerall: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Actikerall: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Actikerall non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco