Adartrel (Ropinirolo Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Adartrel (Ropinirolo Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ADARTREL è indicato nel trattamento sintomatico della Sindrome delle Gambe Senza Riposo idiopatica da moderata a grave (vedere paragrafo 5.1).
Adartrel: come funziona?
Ma come funziona Adartrel? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Adartrel
Categoria farmacoterapeutica: Dopamino agonisti, Codice ATC: N04BC04
Meccanismo di azione
Ropinirolo è un agonista D2/D3 della dopamina non ergolino simile che stimola i recettori striatali della dopamina.
Efficacia clinica
ADARTREL deve essere prescritto solo a pazienti con Sindrome delle Gambe Senza Riposo idiopatica da moderata a grave. La Sindrome idiopatica da moderata a grave delle Gambe Senza Riposo è rappresentata tipicamente da quei pazienti che soffrono di insonnia o fastidio intenso agli arti.
In quattro studi di efficacia di 12 settimane, i pazienti con Sindrome delle Gambe Senza Riposo sono stati randomizzati a ropinirolo o a placebo, e gli effetti sulla scala International Restless Legs Syndrome (IRLS) sono stati valutati alla settimana 12 in confronto al basale. La dose media di ropinirolo per i pazienti da moderati a gravi è stata di 2 mg al giorno. In un’analisi combinata dei pazienti con Sindrome delle Gambe Senza Riposo da moderata a grave, condotta sui quattro studi a 12 settimane, la differenza aggiustata in base al trattamento della variazione rispetto al basale nel punteggio totale della scala IRLS alla settimana 12, Last Observation Carried Forward (LOCF), nella popolazione Intention To Treat è stata -4,0 punti (95% IC -5,6; -2,4; p<0,0001; valore iniziale e settimana 12 LOCF media punti IRLS: ropinirolo 28,4 e 13,5; placebo 28,2 e 17,4).
Uno studio di polisomnografia di 12 settimane controllato con placebo in pazienti con Sindrome delle Gambe Senza Riposo, ha esaminato l’effetto del trattamento con ropinirolo sui movimenti periodici delle gambe nel sonno. E’ stata riscontrata una differenza statisticamente significativa, tra ropinirolo e placebo alla settimana 12 rispetto al basale, sui movimenti periodici delle gambe nel sonno.
Un’analisi combinata dei dati dei pazienti con Sindrome delle Gambe Senza Riposo da moderata a grave, condotta sui quattro studi a 12 settimane controllati con placebo, ha indicato che i pazienti trattati con ropinirolo riportavano miglioramenti significativi rispetto al placebo nei parametri della Medical Outcome Study Sleep Scale (punteggi nel range 0-100 eccetto che per la quantità di sonno). Le differenze aggiustate per il trattamento tra ropinirolo e placebo sono state: disturbi del sonno (-15,2; 95% IC -19,37; -10,94; p<0,0001), quantità di sonno (0,7 ore, 95% IC 0,49; 0,94; p<0,0001), adeguatezza di sonno (18,6; 95% IC 13,77; 23,45; p<0,0001) e
sonnolenza diurna (-7,5; 95% IC -10,86; -4,23; p<0,0001).
L’efficacia a lungo termine è stata valutata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 26 settimane. I risultati complessivi sono stati di difficile interpretazione a causa della significativa influenzadel centro di trattamento e dell’alta percentuale di dati mancanti. Nessun mantenimento dell’efficacia a 26 settimane in confronto con placebo può essere dimostrato.
Studio dell’effetto di ropinirolo sulla ripolarizzazione cardiaca
Un approfondito studio sul QT condotto in volontari sani, maschi e femmine, che hanno ricevuto dosi di 0,5 – 1 – 2 e 4 mg di compresse rivestite con film (a rilascio immediato) di ropinirolo una volta al giorno ha mostrato un aumento massimo della durata dell’intervallo QT alla dose di 1 mg, pari a 3,46 millisecondi (stima puntuale) in confronto a placebo. Il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale al 95% per l’effetto medio più esteso è stato inferiore a 7,5 millisecondi. L’effetto di ropinirolo a più alte dosi non è stato valutato in modo sistematico.
I dati clinici disponibili da uno studio approfondito sul QT non indicano un rischio di prolungamento del QT a dosi di ropinirolo fino a 4 mg al giorno.
Negli studi clinici la maggior parte dei pazienti era di origine caucasica.
Adartrel: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Adartrel, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Adartrel
Assorbimento
La biodisponibilità di ropinirolo è di circa il 50% (36 – 57%), e la Cmax viene raggiunta in media 1,5 ore dopo la somministrazione della dose. Un pasto ad elevato contenuto in grassi riduce la percentuale di assorbimento di ropinirolo, come dimostrato dal ritardo della Tmax mediana, pari a 2,6 ore, e ad una riduzione in media del 25% nella Cmax.
Distribuzione
Il legame di ropinirolo con le proteine plasmatiche non è elevato (10 – 40%). Grazie alla sua elevata lipofilia, ropinirolo è caratterizzato da un ampio volume di distribuzione (circa 7 litri/kg).
Metabolismo
Eliminazione
Ropinirolo viene eliminato dalla circolazione sistemica con una emivita media di eliminazione di circa 6 ore. Nessuna modifica della clearance orale di ropinirolo è stata osservata a seguito di somministrazione singola e ripetuta. E’ stata osservata un’ampia variabilità interindividuale nei parametri farmacocinetici.
Linearità
La farmacocinetica di ropinirolo è nel complesso lineare (Cmax e AUC) nel range terapeutico compreso tra 0,25 mg e 4 mg, dopo singola dose e dopo dosi ripetute.
Caratteristiche correlate alla popolazione
Nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni), la clearance orale di ropinirolo è ridotta circa del 15% in confronto ai pazienti più giovani. Negli anziani non sono necessari aggiustamenti della dose.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina tra 30 e 50 ml/min), non si è osservata alcuna modifica nella farmacocinetica di ropinirolo.
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a regolare emodialisi, la clearance di ropinirolo, dopo somministrazione orale, si è ridotta di circa il 30%. Anche la clearance dei metaboliti SKF-104557 e SKF- 89124 si è ridotta rispettivamente di circa l’80% e il 60%, dopo somministrazione orale. Pertanto la dose massima raccomandata è limitata in questi pazienti affetti da Sindrome delle gambe Senza Riposo a 3 mg al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Limitati dati di farmacocinetica ottenuti negli adolescenti (12-17 anni, n=9) hanno mostrato che l’esposizione sistemica dopo somministrazione di dosi singole di 0,125 mg e 0,25 mg è stata simile a quella osservata negli adulti (vedì anche paragrafo 4.2; sottoparagrafo “Bambìnì e adolescentì”).
Adartrel: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Adartrel agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Adartrel è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Adartrel: dati sulla sicurezza
Tossicologia
Il profilo tossicologico è principalmente determinato dall’attività farmacologica di ropinirolo: modifiche del comportamento, ipoprolattinemia, diminuizione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, ptosi e salivazione. Solo nel ratto albino, è stata osservata una degenerazione retinica nel corso di uno studio a lungo termine al dosaggio più elevato (50 mg/kg/die), probabilmente associata ad un aumento dell’esposizione alla luce.
Genotossicità
Non è stata osservata genotossicità nella usuale batteria di test in vitro ed in vivo.
Cancerogenesi
Da studi di due anni condotti nel topo e nel ratto a dosaggi fino a 50 mg/kg/die non è stato evidenziato alcun effetto cancerogeno nel topo. Nel ratto, le uniche lesioni correlate a ropinirolo sono state iperplasia delle cellule
di Leydig e adenoma testicolare, causate dall’effetto ipoprolattinemico di ropinirolo. Tali lesioni sono da considerarsi un fenomeno specie specifico e non costituiscono un rischio relativamente all’impiego clinico di ropinirolo.
Tossicità riproduttiva
La somministrazione di ropinirolo a ratte gravide a dosi tossiche per la madre ha dato luogo a riduzione del peso corporeo dei feti alle dosi di 60 mg/kg/die (circa 15 volte la AUC alla dose massima nell’uomo), ad aumento delle morti fetali a 90 mg/kg/die (circa 25 volte la AUC alla dose massima nell’uomo) ed a malformazioni digitali a 150 mg/kg/die (circa 40 volte la AUC alla dose massima nell’uomo). Non vi sono stati effetti teratogeni nel ratto fino a 120 mg/kg/die (circa 30 volte la AUC alla dose massima nell’uomo) e nessuna indicazione di un effetto sullo sviluppo nel coniglio.
Sicurezza farmacologica (Safety Pharmacology)
Studi in vitro hanno mostrato che ropinirolo inibisce le correnti hERG-mediate. La IC50 è 30 volte più elevata della concentrazione plasmatica massima attesa in pazienti trattati alle più alte dosi raccomandate (4 mg al giorno), vedere paragrafo 5.1.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Adartrel: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Adartrel
Adartrel: interazioni
Aumentate concentrazioni plasmatiche di ropinirolo sono state osservate in soggetti trattati con terapia ormonale sostitutiva. In soggetti già sottoposti a terapia ormonale sostitutiva, il trattamento con ropinirolo può essere iniziato secondo i normali schemi terapeutici. Tuttavia se la terapia ormonale sostitutiva viene iniziata o interrotta durante il trattamento con ropinirolo, i dosaggi di quest’ultimo potrebbero richiedere eventuali aggiustamenti, in funzione della risposta clinica.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra ropinirolo e domperidone (farmaco usato per il trattamento di nausea e vomito), tali da richiedere un aggiustamento della posologia dell’uno o dell’altro farmaco. Domperidone antagonizza le azioni dopaminergiche periferiche di ropinirolo e non attraversa la barriera
emato-encefalica. Da qui il suo valore come anti-emetico in pazienti trattati con agonisti della dopamina che agiscono centralmente.
I neurolettici ed altri antagonisti della dopamina con attività centrale, quali sulpiride o metoclopramide, possono diminuire l’efficacia di ropinirolo e, pertanto, deve essere evitato l’uso concomitante di tali farmaci con ropinirolo.
Adartrel: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Adartrel: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pazienti in trattamento con ropinirolo che presentano sonnolenza e/o episodi di attacchi di sonno improvvisi devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere attività in cui una diminuita attenzione può mettere essi stessi o gli altri a rischio di gravi danni o decesso (per esempio operare su macchinari) fino a quando tali episodi non si siano risolti (vedere paragrafo 4.4).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco