Agenerase: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Agenerase 150 mg (Amprenavir): sicurezza e modo d’azione

Agenerase 150 mg (Amprenavir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Agenerase, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, è indicato nel trattamento di pazienti adulti e bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi (PI). Agenerase capsule deve essere normalmente somministrato con una bassa dose di ritonavir in quanto potenzia la farmacocinetica di amprenavir (vedi sezioni 4.2 e 4.5). La scelta di amprenavir è basata sull’analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedi sezione 5.1).

Il beneficio di Agenerase, associato a ritonavir nel ruolo di booster, non è stato dimostrato nei pazienti mai trattati con PI (vedi sezione 5.1).

Agenerase 150 mg: come funziona?

Ma come funziona Agenerase 150 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Agenerase 150 mg

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E05

Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV. Esso blocca la capacità della proteasi virale di effettuare il clivaggio del precursore virale poliproteico necessario per la replicazione virale.

Amprenavir è un inibitore potente e selettivo della replicazione dell’HIV-1 e dell’HIV-2 invitro. In specifici studi in vitro esso ha mostrato un effetto sinergico in combinazione con gli analoghi nucleosidici come didanosina, zidovudina, abacavir e l’inibitore della proteasi saquinavir. Amprenavir ha mostrato di avere un effetto additivo nella combinazione con indinavir, ritonavir e nelfinavir.

Gli esperimenti mediante passaggi seriali hanno dimostrato che la mutazione della proteasi I50V è la mutazione chiave dello sviluppo della resistenza in vitro ad amprenavir con la variante tripla I50V+M46I/L+I47V che comporta un incremento superiore a 10 volte nella IC50 di amprenavir. Il profilo di resistenza di questa tripla mutazione non è stato osservato con altri inibitori della proteasi sia negli studi in vitro che nella pratica clinica. In vitro le varianti resistenti ad amprenavir rimanevano sensibili a saquinavir, indinavir e nelfinavir, ma dimostravano una riduzione da 3 a 5 volte della sensibilità a ritonavir. La tripla mutazione I50V+M46I/L+I47V era instabile durante i passaggi in vitro in presenza di saquinavir, con perdita della mutazione I47V, e lo sviluppo di resistenza a saquinavir risultava in una risensibilizzazione ad amprenavir. Il passaggio della tripla mutazione sia in indinavir, nelfinavir, o ritonavir risultava in mutazioni addizionali della proteasi che venivano selezionate portando ad una doppia resistenza. La mutazione I84V osservata transitoriamente in vitro, è stata selezionata raramente durante la terapia con amprenavir.

Il profilo di resistenza osservato con amprenavir nella pratica clinica è differente da quello osservato con altri inibitori della proteasi. In accordo con gli esperimenti in vitro, lo sviluppo della resistenza ad amprenavir durante la terapia è nella maggior parte dei casi associata con la mutazione I50V. Tuttavia, sono anche stati osservati tre meccanismi alternativi che portano allo sviluppo di resistenza ad amprenavir evidenziati in clinica, e coinvolgono sia la mutazione I54L/M o V32I+I47V o raramente, I84V. Ciascuno dei quattro pattern genetici produce virus con ridotta suscettibilità ad amprenavir, alcune resistenze crociate a ritonavir, ma viene mantenuta la sensibilità ad indinavir, nelfinavir e saquinavir.

La seguente tabella riassume le mutazioni associate con lo sviluppo di sensibilità fenotipica ridotta in soggetti trattati con amprenavir.

Mutazioni della proteasi acquisite mediante terapia con amprenavir che hanno dimostrato di portare alla riduzione della sensibilità fenotipica ad amprenavir:

I50V o I54L/M o I84V o V32I con I47V

La pre esistenza di resistenza ad altri componenti in un regime terapeutico di prima linea contenente un PI, è significativamente associata con successivo sviluppo di mutazioni della proteasi sottolineando l’importanza di considerare tutte le componenti di un regime terapeutico qualora venga ritenuto necessario un cambiamento.

Molte varianti resistenti in vitro agli inibitori della proteasi e 322 su 433 varianti in vivo resistenti agli inibitori della proteasi con mutazioni multiple di resistenza agli inibitori della proteasi erano suscettibili ad amprenavir. La mutazione principale della proteasi associata con resistenza crociata ad amprenavir, a seguito di fallimento terapeutico con altri inibitori della proteasi, è risultata essere la mutazione I84V in particolare quando era presente anche la mutazione L10I/V/F.

In soggetti trattati con più di un inibitore della proteasi, la probabilità di una risposta virologica soddisfacente in un regime di salvataggio, risulta incrementata con l’ aumento del numero di farmaci attivi (ad esempio agenti nei confronti dei quali il virus è suscettibile). La presenza di mutazioni chiave multiple associate a resistenza ai PI al momento del cambio di terapia nei soggetti già trattati con PI, o lo sviluppo di mutazioni durante la terapia con PI, sono significativamente correlati con l’esito del trattamento. Il numero complessivo di tutti i tipi di mutazioni della proteasi presenti al momento del cambio della terapia si è rivelato correlato anche con l’esito nella popolazione già trattata con PI.

La presenza di 3 o più mutazioni da M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84Ve L90M in una popolazione di soggetti trattati con vari inibitori della proteasi era significativamente correlata con il fallimento del trattamento con amprenavir.

La seguente tabella riassume le mutazioni identificate negli isolati clinici di pazienti pesantemente pre-trattati con PI associate con un incremento del rischio di fallimento del trattamento con regimi terapeutici contenenti amprenavir.

Mutazioni della proteasi dei virus isolati da pazienti trattati con PI associate con una riduzione della risposta virologica ai successivi regimi contenenti amprenavir.

COMBINAZIONE DI ALMENO TRE DELLE SEGUENTI MUTAZIONI:

M46I/L o I54L/M/V o V82A/F/I/T o I84V o L90M

Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo.

Si raccomanda un’interruzione precoce delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l’accumulo di mutazioni multiple che possono essere dannose per l’esito di una successiva terapia di salvataggio.

Non si raccomanda l’uso di amprenavir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.

Resistenze crociate tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa sono molto improbabili poichè i bersagli enzimatici sono differenti.

Esperienza clinica

Agenerase in combinazione con basse dosi di ritonavir e analoghi nucleosidici (NRTI) ha mostrato di essere efficace nel trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 già trattati con PI.

In uno studio randomizzato in aperto, in soggetti adulti già trattati con PI che erano andati incontro ad un fallimento virologico (carica virale ≥ 1000 copie/ml), Agenerase ( 600 mg due volte al giomo) / ritonavir (100 mg due volte al giomo) veniva confrontato con altri PI. Lo studio comprendeva due componenti separate.

Le analisi descritte erano intent to treat (Soggetti Esposti).

Un sub studio A (n = 163) ha confrontato Agenerase/ritonavir con altri PI per la maggior parte potenziati con ritonavir, in un regime standard di trattamento in pazienti con virus sensibile ad Agenerase o ad almeno un altro PI e almeno un NRTI. Dopo 16 settimane, la risposta antivirale ad Agenerase/ritonavir determinata in base ai cambiamenti medi nel tempo dell’HIV-1 RNA (AAUCMB), rispetto ai valori plasmatici iniziali, si è dimostrata non essere inferiore a quella ottenuta nei pazienti dell’altro gruppo di trattamento con PI [media HIV-1 RNA plasmatico AAUCMB 1.315 log10 copie/ml e 1.343 log10 copie/ml rispettivamente, differenza media stratificata 0,043 log10 copie/ml (95% CI: -0.25, -0.335), popolazione ITT (E), analisi Osservata]. La proporzione di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ml era simile in tutti i gruppi di trattamento (66% e 70% rispettivamente).

Un sub studio B (n = 43) ha confrontato Agenerase/ritonavir con una terapia continua a base di PI di uso corrente in pazienti con virus resistenti ad indinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir. Agenerase/ritonavir hanno dimostrato una efficacia superiore misurata come AAUCMB dopo 4 settimane [differenza media delle classi di trattamento aggiustata -0.669 log10 copie/ml (95% CI -0.946,-0.391), p = 0.00002, popolazione ITT(E), analisi Osservata]. Inoltre la proporzione di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico al di sotto di 400 copie/ml era più alta nel gruppo Agenerase/ritonavir (48%) rispetto al gruppo mantenuto al regime corrente di trattamento con PI all’inizio dello studio (0%), p = 0.00048.

Agenerase senza la bassa dose di ritonavir, in combinazione con altri agenti antiretrovirali che includono analoghi nucleosidici, analoghi non nucleosidici e inibitori della proteasi, ha mostrato di essere efficace negli adulti con infezione da HIV-1 mai trattati con antiretrovirali e in quelli trattati con NRTI e nei bambini di 4 anni di età o più pesantemente pre-trattati.

In uno studio in doppio cieco in adulti con infezione da HIV (n = 232) non precedentemente trattati con antiretrovirali, amprenavir (1200 mg due volte al giomo) in combinazione con zidovudina e lamivudina è stato significativamente superiore alla zidovudina e lamivudina. In un’analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o interruzione precoce venivano considerati fallimenti ovvero ≥ 400 copie/ml), la percentuale di soggetti con valori di HIV-1RNA plasmatico < 400 copie/ml alla 48 settimana era del 41 % nel gruppo amprenavir/lamivudina/zidovudina e del 3 % nel gruppo lamivudina/zidovudina (p<0.001).

In uno studio in aperto randomizzato su soggetti adulti (n = 504) già trattati con NRTI, ma mai trattati con PI, in combinazione con vari NRTI, amprenavir (1200 mg due volte al giomo) è risultato meno efficace di indinavir: la proporzione di soggetti con HIV-1RNA plasmatico <400 copie/ml alla 48 settimana era il 30 % nel gruppo con amprenavir e il 46 % nel gruppo con indinavir in un’analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o una precoce interruzione considerati fallimenti ad esempio ≥ 400 copie/ml).

Risultati da due studi pediatrici con amprenavir soluzione orale e/o capsule, condotti in 268 bambini dell’età compresa tra i 2 e i 18 anni intensamente trattati in precedenza, indicano che amprenavir è un potente agente antiretrovirale nei bambini. Sono state osservate diminuzioni nella mediana dell’HIV-1 RNA superiore di 1 log10 copie/ml in soggetti mai trattati con inibitori della proteasi e veniva riportato in entrambi gli studi un miglioramento a livello immunologico (% CD4).

L’uso di Agenerase senza l’effetto booster di una bassa dose di ritonavir non è stato sufficientemente studiato nei pazienti già pesantemente pre-trattati con inibitori della proteasi.


Agenerase 150 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Agenerase 150 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Agenerase 150 mg

Assorbimento: dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione endovenosa per l’uso nell’uomo. Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata, somministrata per via orale, è stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir. In seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (tmax) di amprenavir è compreso fra 1-2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la soluzione orale. Un secondo picco si osserva dopo 10-12 ore e potrebbe rappresentare o un assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico.

Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giomo) la concentrazione massima media Cmax,ss di amprenavir capsule allo stato stazionario è 5,36 mcg /ml (0,92-9,81) e la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) è 0,28 mcg /ml (0,12-0,51). L’AUC media lungo un intervallo di somministrazione di 12 ore, è 18,46 mcg /h/ml (3,02-32,95). Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno mostrato essere bioequivalenti. La biodisponibilità della soluzione orale, a dosi equivalenti, è più bassa rispetto alle capsule con una AUC e una Cmax più bassa rispettivamente di circa il 14 % e il 19 % (vedi sezione 4.2).

L’AUC e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la Cmax diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giomo) veniva somministrato assieme ad amprenavir (600 mg due volte al giomo) confrontato con valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due volte al giomo di amprenavir.

Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell’AUC del 25 %, il cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C12).

Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento, la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) non viene influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione: il volume apparente di distribuzione è approssimativamente 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti. La concentrazione di amprenavir nel fluido cerebrospinale è inferiore all’1% della concentrazione plasmatica.

In studi in vitro Amprenavir è per il 90 % circa legato alle proteine. Amprenavir è soprattutto legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all’albumina. Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata. Mentre le concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non legato oscillerà direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla Cmax,ss alla Cmin,ss durante l’intervallo fra le dosi. Questo comporterà un’oscillazione del volume apparente di distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.

Non si osservano interazioni clinicamente significative dovute a spostamenti di legame che coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG. Pertanto interazioni con amprenavir, dovute ad uno spostamento di legame con le proteine , sono altamente improbabili.

Eliminazione: l’emivita plasmatica di amprenavir è compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore. L’emivita plasmatica di amprenavir viene incrementata quando Agenerase capsule è somministrato in associazione a ritonavir. A seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg due volte al giomo) non si osserva un significativo accumulo di principio attivo. La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine. Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione orale, sono eliminati per circa il 14 % con le urine e per il 75 % con le feci.

Speciali categorie di pazienti :

Bambini: la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di età e oltre) è simile a quella degli adulti. Dosi di 20 mg/kg due volte al giomo e 15 mg/kg tre volte al giomo di Agenerase capsule, danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell’adulto con 1200 mg due volte al giomo negli adulti. Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo.

Anziani: la farmacocinetica di amprenavir non è stata studiata in soggetti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale: i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente. Meno del 3 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. L’impatto dell’insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perciò non viene considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio. Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante, pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minimale.

Insufficienza epatica: la farmacocinetica di amprenavir è significativamente alterata in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. L’AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica. Anche la clearance diminuisce in modo corrispondente all’AUC. La posologia deve essere pertanto ridotta in questi pazienti (vedi sezione 4.2). Questi regimi posologici forniranno livelli plasmatici di amprenavir confrontabili a quelli ottenuti nei soggetti sani ai quali sia stata somministrata una dose di 1200 mg due volte al giomo, senza la somministrazione concomitante di ritonavir.


Agenerase 150 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Agenerase 150 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Agenerase 150 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Agenerase 150 mg: dati sulla sicurezza

Negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono osservati adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di dosaggio equivalenti a 2 volte (topo) o 3,8 volte (ratto) quelli nell’uomo dopo somministazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte al giomo. Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell’uomo.

Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi trattati con amprenavir. Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati. Il meccanismo di sviluppo dell’adenoma e del carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non è stato spiegato e non è chiaro per l’uomo, il significato degli effetti osservati. Tuttavia, dai dati di esposizione nell’uomo, sia dagli studi clinici sia dall’uso sul mercato, esiste scarsa evidenza che suggerisca, per queste osservazioni, una effettiva rilevanza a livello clinico.

Amprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test di tossicità genetica sia in vitro che in vivo che includono la reversione del tasso di mutazione batterica (Test di Ames), il linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani.

In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto ristrette a disturbi del fegato e dell’apparato gastrointestinale.

La tossicità epatica è stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria. Questa tossicità epatica può essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della fosfatasi alcalina. Tuttavia, non è stata segnalata una significativa tossicità epatica nei pazienti trattati negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione.

Amprenavir non ha effetto sulla fertilità.

Negli studi animali non è stata riscontrata tossicità locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati identificati lievi effetti irritativi nell’occhio del coniglio.

Studi di tossicità in animali giovani trattati dal quarto giomo di età, hanno evidenziato un’elevata mortalità sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir. Questi risultati implicano il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio glicole propilenico, PEG 400). Tuttavia non può essere esclusa la possibilità di una reazione anafilattica correlata al PEG 400. Negli studi clinici non è stata ancora stabilita la tollerabilità e l’efficacia di amprenavir in bambini di età inferiore ai 4 anni.

Nelle femmine gravide di topo, coniglio e ratto non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o significativamente non più alte (ratto) dell’esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, è stata riscontrata una quantità di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole modifiche dell’apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo. Un aumento dose-dipendente del peso della placenta è stato riscontrato nel coniglio e nel ratto che può indicare effetti sulla funzionalità della placenta. Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere figli, che assumano Agenerase, pratichino un’efficace contraccezione (ad es. metodi meccanici).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Agenerase 150 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Agenerase 150 mg

Agenerase 150 mg: interazioni

Terfenadina, cisapride, pimozide, triazolam, diazepam, midazolam, flurazepam, ergotamina, diidroergotamina, e astemizolo sono controindicati in quei pazienti che vengono trattati con Agenerase. La loro co-somministrazione può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi prodotti e portare all’insorgenza di eventi gravi, pericolosi per la vita (vedi sezione 4.3).

I seguenti dati di interazione sono stati ottenuti negli adulti.

Agenti antiretrovirali

Inibitori della proteasi (PI):

Indinavir: l’AUC, la Cmin e la Cmax di indinavir erano diminuite del 38 %, del 27 % e del 22 % rispettivamente quando indinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è nota. L’AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 33 %, del 25 % e del 18 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando indinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Saquinavir: l’AUC, la Cmin e la Cmax di saquinavir erano diminuite del 19 % e del 48 %, e aumentata del 21 % rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è nota. L’AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 32 %, del 14 % e del 37 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando saquinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Nelfinavir: l’AUC, la Cmin e la Cmax di nelfinavir erano aumentate del 15 %, del 14 % e del 12 % rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir. La Cmax di amprenavir era diminuita del 14 %, mentre l’AUC e la Cmin aumentavano del 9 % e del 189 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando nelfinavir è somministrato in associazione con amprenavir (vedi anche efavirenz di seguito).

Ritonavir: l’AUC e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la Cmax diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giomo) veniva somministrato assieme ad amprenavir capsule (600 mg due volte al giomo) confrontato con i valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due volte al giomo di amprenavir capsule. In studi clinici sono stati impiegati dosaggi di 600 mg di amprenavir due volte al giomo e di 100 mg di ritonavir due volte al giomo; tali studi hanno confermato la sicurezza d’impiego e l’efficacia di questo regime.

Lopinavir /ritonavir (Kaletra): in uno studio di farmacocinetica in aperto, non a digiuno, l’AUC, la Cmax e la Cmin di lopinavir risultavano diminuite del 38%, del 28% e del 52% rispettivamente quando amprenavir (750 mg due volte al giomo) era somministrato in combinazione con Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giomo). Nello stesso studio l’AUC, la Cmax e la Cmin di amprenavir risultavano aumentate del 72%, del 12% e del 483% rispettivamente in confronto ai valori ottenuti utilizzando la dose standard di amprenavir (1200 mg due volte al giomo).

I valori plasmatici di Cmin di amprenavir ottenuti con amprenavir (600 mg due volte al giomo) associato a Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giomo) sono circa il 40-50% più bassi rispetto a quando amprenavir (600 mg due volte al giomo) viene somministrato in associazione con ritonavir (100 mg due volte al giomo). L’aggiunta ulteriore di ritonavir al regime amprenavir più Kaletra aumenta i valori di C min di lopinavir ma non i valori di Cmin di amprenavir.

Non possono essere fornite raccomandazioni circa la somministrazione concomitante di amprenavir e Kaletra ma si consiglia un accurato monitoraggio dal momento che la sicurezza e l’efficacia di tale combinazione non sono conosciute.

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI):

Zidovudina: l’AUC e la Cmax della zidovudina erano aumentate del 31 % e del 40 % rispettivamente quando zidovudina era somministrata con amprenavir. L’AUC e la Cmax di amprenavir rimanevano inalterate. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la zidovudina viene somministrata in associazione con amprenavir.

Lamivudina: l’AUC e la Cmax della lamivudina e di amprenavir rispettivamente erano entrambe inalterate quando questi due medicinali venivano somministrati in concomitanza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la lamivudina è somministrata in associazione con amprenavir.

Abacavir: l’AUC, la Cmin e la Cmax di abacavir rimanevano inalterate quando abacavir era somministrato con amprenavir. L’AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 29 %, del 27 % e del 47 % rispettivamente. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando abacavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Didanosina: non sono stati condotti studi di farmacocinetica di Agenerase in associazione con didanosina, tuttavia, a causa della sua componente antiacida si raccomanda che la didanosina e Agenerase vengano somministrati almeno ad un’ora di distanza (vedi Antiacidi di seguito).

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):

Efavirenz: efavirenz ha dimostrato di diminuire la Cmax, l’AUC e la Cmin,ss di amprenavir di circa il 40 % negli adulti. Quando amprenavir è assunto in associazione con ritonavir, l’effetto di efavirenz è controbilanciato dall’effetto di boosting di ritonavir. Pertanto se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir (600 mg due volte al giomo) e ritonavir (100 mg due volte al giomo) non si rende necessario alcun aggiustamento della dose.

Inoltre se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir e nelfinavir non è necessario alcun aggiustamento della posologia per nessuno dei sopracitati farmaci.

Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto potrebbe essere diminuita l’esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini. Tali combinazioni devono essere evitate nei pazienti con insufficienza epatica.

Nevirapina: l’effetto della nevirapina sugli altri inibitori della proteasi ed una limitata evidenza disponibile suggeriscono che la nevirapina può diminuire le concentrazioni sieriche di amprenavir.

Delavirdina: l’AUC, la Cmax e la Cmin della delavirdina erano diminuite del 61%, del 47% e del 88% rispettivamente quando delavirdina era somministrata con amprenavir. L’AUC, la Cmax e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 130%, del 40% e del 125% rispettivamente.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia per la somministrazione concomitante di amprenavir e delavirdina. Si consiglia cautela qualora tali medicinali vengano impiegati in associazione poichè la delavirdina potrebbe essere meno efficace a causa delle concentrazioni plasmatiche diminuite e potenzialmente sub terapeutiche.

Nessuna raccomandazione posologica può essere data per la somministrazione concomitante di amprenavir con una bassa dose di ritonavir con delavirdina. Si consiglia di porre attenzione qualora questi medicinali siano usati in concomitanza e deve essere condotto uno stretto monitoraggio clinico e virologico dal momento che risulta difficile prevedere l’effetto della combinazione di amprenavir e ritonavir sulla delavirdina.

Antibiotici/antifungini

Nel caso sia richiesto, dal punto di vista clinico, somministrare Agenerase insieme con rifabutina, si raccomanda la riduzione del dosaggio di quest’ultima di almeno la metà della dose raccomandata anche se non sono disponibili dati clinici. Qualora ritonavir venga co-somministrato può verificarsi un più ampio incremento nelle concentrazioni di rifabutina.

Claritromicina: l’AUC e la Cmin della claritromicina erano inalterate e la Cmax diminuiva del 10 % quando la claritromicina era somministrata con amprenavir. L’ AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 18 %, del 39 % e del 15 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando la claritromicina è somministrata in associazione con amprenavir. Qualora ritonavir venga co-somministrato può verificarsi un incremento nelle concentrazioni di claritromicina.

Eritromicina: non sono stati condotti studi con Agenerase in combinazione con eritromicina, tuttavia i livelli plasmatici di entrambi i farmaci possono essere aumentati in caso di somministrazione concomitante.

Ketoconazolo: l’AUC e la Cmax del ketoconazolo erano aumentate del 44 % e del 19 % rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir. L’ AUC e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 31 % e diminuita del 16 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando il ketoconazolo è somministrato in associazione con amprenavir. Qualora ritonavir venga co-somministrato può verificarsi un più ampio incremento nelle concentrazioni di ketoconazolo.

Altre possibili interazioni

I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un’eventuale tossicità associata a questi farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase.

Antiacidi: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, è consigliabile che gli antiacidi non vengano somministrati contemporaneamente ad Agenerase, poichè il suo assorbimento può essere diminuito. Si raccomanda che la somministrazione di antiacidi ed Agenerase avvenga ad una distanza di tempo di almeno un’ora.

Benzodiazepine: le concentrazioni sieriche di alprazolam, triazolam, midazolam, clonazepam, diazepam, e flurazepam possono essere incrementate da amprenavir, con l’effetto di un aumento della sedazione (vedi sezione 4.3).

Calcio antagonisti: le concentrazione sieriche di diltiazem, nicardipina, nifedipina, e nimodipina possono essere incrementate da amprenavir, con il risultato di un possibile aumento dell’attività e tossicità di questi farmaci.

Farmaci usati nelle disfunzioni dell’erezione: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere sildenafil in pazienti che ricevono Agenerase. La somministrazione concomitante di Agenerase con sildenafil può sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche di quest’ultimo e può comportare eventi avversi associati a sildenafil.

Metadone e derivati oppioidi: la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir è risultata in una diminuzione della C max e della AUC dell’enantiomero attivo del metadone (R enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C max , l’AUC e la C min dell’enantiomero inattivo del metadone (S enantiomero ) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.

Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con amprenavir, i pazienti devono essere controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir.

In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di metadone e amprenavir è risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25% dell’AUC, della C max e della C min sieriche dell’amprenavir. Attualmente non può essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir quando quest’ultimo sia somministrato in concomitanza con il metadone a causa della bassa attendibilità relativa ai controlli storici non appaiati.

Steroidi: gli estrogeni, i progestinici e alcuni glucocorticoidi possono interagire con amprenavir. Tuttavia i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per stabilire la natura dell’interazione. La somministrazione concomitante di Ortho-Novum 1/35 (etinilestradiolo 0,035 mg più noretisterone 1 mg) è risultata in una diminuzione dell’AUC e della C min di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C max rimaneva inalterata. La C min dell’etinilestradiolo era aumentata del 32%, mentre l’AUC e la C min del noretisterone erano aumentate del 18% e del 45% rispettivamente. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi alternativi per donne potenzialmente in grado di avere figli. Qualora ritonavir venga co-somministrato non può essere previsto l’effetto sulle concentrazioni dei contraccettivi ormonali, pertanto si raccomandano anche metodi contraccettivi alternativi.

Erba di S.Giovanni: i livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti con l’uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione da parte dell’erba di S. Giovanni, di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con Agenerase. Se il paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir e se è possibile i livelli di carica virale e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir possono aumentare interrompendo l’erba di S. Giovanni. La dose di amprenavir può necessitare di un aggiustamento. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedi sezione 4.3).

Altre sostanze: le concentazioni plasmatiche di altre sostanze possono essere aumentate da amprenavir. Queste includono sostanze come: clozapina, carbamazepina, cimetidina, dapsone, itraconazolo e loratadina.


Agenerase 150 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Agenerase 150 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco