Bunamol (Buprenorfina Cloridrato + Naloxone Cloridrato Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Bunamol (Buprenorfina Cloridrato + Naloxone Cloridrato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sostitutivo per la dipendenza da oppioidi, nell’ambito di un contesto di trattamento medico, sociale e psicologico. L’obiettivo del componente naloxone è di scoraggiarne l’uso improprio per via endovenosa.
Il trattamento è destinato all’uso in adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni che abbiano dato il proprio consenso al trattamento della dipendenza.
Bunamol: come funziona?
Ma come funziona Bunamol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Bunamol
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso centrale, farmaci utilizzati nei disturbi da dipendenza, codice ATC: N07BC51.
Meccanismo d’azione
La buprenorfina è un agonista parziale/antagonista che si lega ai recettori ? e ? (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento con oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili verso i recettori oppioidi ? che sarebbe in grado, nel lungo termine, di indebolire il ricorso all’uso di sostanze nei pazienti dipendenti.
Nel corso di studi clinici di farmacologia sono stati riscontrati gli effetti soglia degli agonisti degli oppioidi in soggetti con dipendenza da oppioidi.
Il naloxone è un antagonista dei recettori oppioidi ?. Se somministrato per via orale o per via sublinguale nelle dosi consuete a pazienti in astinenza da oppioidi, il naloxone manifesta effetto farmacologico scarso o nullo, a causa del suo quasi totale metabolismo di primo passaggio. Tuttavia, se somministrato per via endovenosa a persone dipendenti da sostanze oppioidi, la presenza del naloxone nel Bunamol produce marcati effetti oppioidi antagonisti e astinenza da oppioidi, agendo quindi da deterrente per l’abuso per via endovenosa.
Efficacia clinica
I dati di efficacia e sicurezza per buprenorfina/naloxone derivano principalmente da una sperimentazione clinica della durata di un anno, che comprendeva un confronto randomizzato, in doppio cieco, di 4 settimane, tra buprenorfina/naloxone, buprenorfina e placebo seguito da uno studio di sicurezza di 48 settimane su buprenorfina/naloxone. In questa sperimentazione, 326 soggetti con dipendenza da eroina sono stati randomizzati a buprenorfina/naloxone 16 mg al giorno, buprenorfina 16 mg al giorno o placebo. Per i soggetti randomizzati a uno dei trattamenti attivi, il dosaggio iniziava con 8 mg di buprenorfina il Giorno 1, seguito da 16 mg (due dosi da 8 mg) di buprenorfina il Giorno 2. Il Giorno 3, i soggetti randomizzati alla somministrazione di buprenorfina/naloxone sono passati alla compressa contenente l’associazione. I soggetti sono stati sottoposti a osservazione quotidiana in ambulatorio (dal lunedì al venerdì) per le valutazioni relative a dosaggio ed efficacia. Venivano fornite dosi da portare a casa per i fine settimana. Il confronto principale dello studio consisteva nel valutare individualmente l’efficacia di buprenorfina e buprenorfina/naloxone rispetto al placebo. La percentuale di campioni di urina trisettimanali risultati negativi per gli oppioidi estranei allo studio era statisticamente superiore sia per buprenorfina/naloxone rispetto al placebo (p < 0,0001) sia per buprenorfina rispetto al placebo (p < 0,0001).
In uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, con doppio placebo, che confrontava una soluzione etanolica di buprenorfina con un controllo attivo con un agonista completo, 162 soggetti sono stati randomizzati alla somministrazione della soluzione etanolica sublinguale di buprenorfina pari a 8 mg/die (una dose approssimativamente paragonabile ad una dose da 12 mg/die di buprenorfina/naloxone), oppure a due dosi relativamente basse di controllo attivo, una delle quali sufficientemente bassa da servire come alternativa al placebo, in una fase di induzione della durata da 3 a 10 giorni, una fase di mantenimento di 16 settimane e una fase di disintossicazione di 7 settimane. Entro il Giorno 3, la buprenorfina è stata titolata alla dose di mantenimento; le dosi di controllo attivo sono state titolate in modo più graduale. In base alla ritenzione in trattamento e alla percentuale di campioni di urina trisettimanali negativi per gli oppioidi non oggetto dello studio, la buprenorfina si è rivelata più efficace rispetto al basso dosaggio del controllo nel mantenere in trattamento i soggetti dipendenti da eroina e nel ridurre il consumo di oppioidi da parte di tali soggetti durante il trattamento. L’efficacia di buprenorfina 8 mg al giorno era simile a quella della dose moderata di controllo attivo, ma l’equivalenza non è stata dimostrata.
Bunamol: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Bunamol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Bunamol
Assorbimento
La buprenorfina, quando assunta per via orale, è sottoposta ad una metabolizzazione di primo passaggio con N-dealchilazione e glicuroconiugazione nell’intestino tenue e nel fegato. L’uso di questo medicinale per via orale è quindi inappropriato.
Le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono 90 minuti dopo la somministrazione sublinguale. I livelli plasmatici di buprenorfina sono aumentati con la somministrazione sublinguale di
buprenorfina/naloxone. Sia Cmax che AUC di buprenorfina sono aumentate con l’incremento della dose (nell’intervallo di 4-16 mg), anche se l’aumento è stato proporzionalmente inferiore a quello della dose.
Tabella 2. Parametri Farmacocinetici di Buprenorfina
| Parametri farmacocinetici | Bunamol 4 mg | Bunamol 8 mg | Bunamol 16 mg |
|---|---|---|---|
| Cmax ng/ml | 1.84 (39) | 3.0 (51) | 5.95 (38) |
| AUC0-48 ora ng/ml | 12.52 (35) | 20.22 (43) | 34.89 (33) |
Distribuzione
L’assorbimento di buprenorfina è seguito da una rapida fase di distribuzione (emivita compresa tra 2 e 5 ore).
Biotrasformazione ed eliminazione
L’eliminazione della buprenorfina è bi- o tri-esponenziale, ed ha un’emivita media di eliminazione dal plasma di 32 ore.
La buprenorfina viene eliminata nelle feci per escrezione biliare dei metaboliti glicuroconiugati (70 %), il resto viene eliminato nelle urine.
Assorbimento e distribuzione
A seguito di somministrazione per via endovenosa, il naloxone viene rapidamente distribuito (emivita di distribuzione ~ 4 minuti). A seguito di somministrazione per via orale, il naloxone è appena rilevabile nel plasma; a seguito di somministrazione sublinguale di buprenorfina/naloxone, le concentrazioni di naloxone nel plasma sono basse e diminuiscono rapidamente.
Biotrasformazione
Il medicinale è metabolizzato nel fegato, principalmente per coniugazione glicuronica, e viene escreto nelle urine. Il naloxone ha un’emivita media di eliminazione dal plasma di 1,2 ore.
Popolazioni speciali
Anziani
Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti anziani.
L’eliminazione per via renale riveste un ruolo relativamente modesto (~30 %) nella clearance complessiva di buprenorfina/naloxone. Non è necessaria una modifica del dosaggio in base alla funzionalità renale, si raccomanda tuttavia cautela nel dosaggio su soggetti affetti da grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e naloxone è stato valutato in uno studio post-marketing.
La Tabella 3 riassume i risultati di uno studio clinico in cui è stata determinata, in soggetti sani, e in soggetti con compromissione epatica, l’esposizione dopo somministrazione di una dose singola di Bunamol 2,0 / 0,5 mg (buprenorfina / naloxone) compresse sublinguali.
| Cmax | Aumento di 1,2 volte | Aumento di 1,1 volte | Aumento di 1,7 volte |
|---|---|---|---|
| AUClast | Simile al controllo | Aumento di 1,6 volte | Aumento di 2,8 volte |
| Cmax | Simile al controllo | Aumento di 2,7 volte | Aumento di 11,3 volte |
|---|---|---|---|
| AUClast | Riduzione di 0,2 volte | Aumento di 3,2 volte | Aumento di 14,0 volte |
Nel complesso, l’esposizione plasmatica di buprenorfina aumenta di circa 3 volte nei pazienti con grave compromissione epatica, mentre l’esposizione plasmatica di naloxone aumenta di 14 volte nei pazienti con grave compromissione epatica.
Bunamol: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Bunamol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Bunamol è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Bunamol: dati sulla sicurezza
La combinazione di buprenorfina e naloxone è stata esaminata in studi di tossicità animale, in acuto e a dosi ripetute (fino a 90 giorni nei ratti). Non è stato osservato alcun incremento sinergistico di tossicità. Gli effetti indesiderati erano basati sull’attività farmacologica nota delle sostanze agoniste e/o antagoniste degli oppioidi.
La combinazione (4:1) di buprenorfina cloridrato e naloxone cloridrato non ha mostrato attività mutagenica nel test di mutazione batterica (test di Ames), e non si è rivelata clastogena in un’analisi citogenetica in vitro su linfociti umani o nel test del micronucleo del ratto per via endovenosa.
Studi sulla riproduzione con somministrazione orale di buprenorfina: naloxone (rapporto 1:1) indicavano che l’embrioletalità si verificava nei ratti in presenza di tossicità materna a tutte le dosi. La dose più bassa che è stata studiata rappresentava esposizioni multiple pari a 1 volta per buprenorfina e a 5 volte per naloxone, alla massima dose terapeutica umana calcolata sulla base di mg/m². Nessun sviluppo di tossicità è stato osservato nei conigli, alle dosi tossiche materne. Inoltre non è stata osservata teratogenicità in ratti e conigli. Non è stato condotto alcuno studio peri-postnatale con buprenorfina/naloxone; tuttavia la somministrazione orale materna di buprenorfina a dosi elevate durante la gestazione e l’allattamento ha avuto come conseguenze parto difficoltoso (possibile conseguenza dell’effetto sedativo della buprenorfina), elevata mortalità neonatale e lieve ritardo nello sviluppo di alcune funzioni neurologiche (riflesso di raddrizzamento su una superficie e risposta allo spavento) in ratti neonati.
Nei ratti, la somministrazione nella dieta di buprenorfina a livelli di dose pari o superiori a 500 ppm ha prodotto un calo di fertilità dimostrato da una riduzione dei tassi di concepimento femminile. Una dose nella dieta di 100 ppm (esposizione stimata a buprenorfina pari a circa 2,4 volte la dose umana di 24 mg di buprenorfina/naloxone basata sull’AUC, i livelli plasmatici di naloxone erano inferiori al limite di rilevazione nei ratti) non ha prodotto effetti negativi sulla fertilità femminile.
Uno studio di carcinogenesi con buprenorfina/naloxone è stato condotto sui ratti con dosi di 7, 30 e 120 mg/kg/die, con multipli di esposizione stimata da 3 a 75 volte, basati su una dose sublinguale giornaliera umana di 16 mg calcolata sulla base di mg/m². In tutti i gruppi di dosaggio sono stati osservati aumenti significativi a livello statistico nell’incidenza di adenomi benigni delle cellule del tessuto interstiziale dei testicoli (cellule di Leydig).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Bunamol: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Bunamol
Bunamol: interazioni
Bunamol non deve essere assunto con:
bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, poiché l’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7).
Bunamol deve essere assunto con cautela insieme a:
o Medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse:
L’uso concomitante di oppiodi con medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento combinato devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti devono essere avvertiti dell’estremo pericolo legato all’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo medicinale; sarà inoltre opportuno rammentare che l’uso di benzodiazepine in concomitanza con questo medicinale dovrà avvenire unicamente in base alle indicazioni del proprio medico (vedere paragrafo 4.4).
. O Altri depressori del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad es. metadone, analgesici e antitussivi), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H1, barbiturici, ansiolitici diversi
dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l’uso di auto e macchinari.
O Inoltre può essere difficile raggiungere un’adeguata analgesia quando viene somministrato un agonista completo degli oppioidi a pazienti trattati con buprenorfina/naloxone. Pertanto, usando un agonista completo degli oppioidi, esiste il possibile rischio di overdose, soprattutto quando si tenta di contrastare gli effetti dell’agonista parziale buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina stanno diminuendo.
O Naltrexone e nalmefene sono antagonisti degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina/naloxone è controindicata, a causa della possibile interazione dannosa che può scatenare l’improvvisa comparsa di sintomi intensi e prolungati di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3).
O In base all’esperienza con la morfina, l’uso concomitante di inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) può esacerbare gli effetti degli oppioidi.
Bunamol: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Bunamol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
L’associazione buprenorfina/naloxone altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, quando somministrata a pazienti dipendenti da oppioidi. Questo prodotto può causare sonnolenza, capogiri, o pensiero confuso, soprattutto durante l’induzione del trattamento e l’adattamento del dosaggio. Se assunto insieme ad alcol o depressori del sistema nervoso centrale, l’effetto sarà probabilmente più marcato (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
I pazienti devono essere avvertiti di prestare la massima attenzione nel guidare veicoli o usare macchinari pericolosi, nel caso in cui l’associazione buprenorfina/naloxone alteri le loro capacità di svolgere tali attività.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco