Calantha compresse rivestite con film (Letrozolo): sicurezza e modo d’azione
Calantha compresse rivestite con film (Letrozolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo.
Trattamento adiuvante prolungato del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni. Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa.
Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia, che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.
L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con carcinoma mammario in stato recettoriale ormonale negativo.
Calantha compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Calantha compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Calantha compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Inibitore enzimatico. Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico, codice ATC: L02B G04.
Effetti farmacodinamici
L’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali – principalmente l’androstenedione ed il testosterone – in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.
Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprime i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed
estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio, il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.
L’inibizione dell’attività dell’aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1-5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1-0,25- 0,5-1-2,5 e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un’unica somministrazione di 0,1-0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo.
Trattamento adiuvante
Uno studio multicentrico in doppio cieco ha randomizzato più di 8000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori positivi dopo intervento chirurgico ad una delle seguenti opzioni:
Opzione 1:
tamoxifene per 5 anni
letrozolo per 5 anni
tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni
letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni Opzione 2:
tamoxifene per 5 anni
letrozolo per 5 anni
I risultati riportati nella Tabella 2 riflettono i dati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data del passaggio da una terapia all’altra. L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario.
Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni ed il 16% (pari a 1252 pazienti) per 5 anni o più.
L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo tra la randomizzazione ed il primo evento di recidiva della malattia primaria a livello loco- regionale o a distanza (metastasi), sviluppo di carcinoma invasivo controlaterale della mammella, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi motivo senza un precedente evento di cancro. Il letrozolo ha ridotto del 19% il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,81; P =0,003). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è stato dell’84,0% per letrozolo e dell’81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con letrozolo è evidente a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. Letrozolo ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene, sia quando era stata precedentemente somministrata chemioterapia adiuvante (hazard ratio 0,72; P=0,018) sia senza chemioterapia (hazard ratio 0,84; P =0,044).
Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo letrozolo e 192 nel gruppo tamoxifene). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata differente sia complessivamente (hazard ratio 0,73; P=0,001) sia nei sottogruppi pre-specificati. Letrozolo ha ridotto significativamente del 17% il rischio di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,83; P=0,02).
Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non è stata ottenuta una differenza significativa nel carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio 0,61; P=0,09). Un’analisi esploratoria della sopravvivenza libera da malattia sulla base dello stato linfonodale ha mostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva in pazienti con linfonodi positivi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002), mentre nelle pazienti con linfonodi negativi non si è evidenziata una significativa differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Questo ridotto beneficio osservato in pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa di interazione (p=0,03).
Le pazienti in trattamento con letrozolo hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle in trattamento con tamoxifene (1,9% vs. 2,4%). In particolare l’incidenza del carcinoma dell’endometrio è stata inferiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs. 0,4%).
I risultati sono stati riassunti nelle Tabelle 2 e 3. Le analisi riassuntive riportate nella Tabella 4 non riportano i due gruppi di terapie sequenziali previsti dall’opzione di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia:
Tabella 2: Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (ITT population)
| letrozolo in monoterapia | letrozolo->tamoxifene | tamoxifene->Letrozolo | |
| Fratture ossee | 9,9% | 7,6%* | 9,6% |
| Disturbi della proliferazione endometriale | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Ipercolesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Vampate | 37,7% | 41,7%** | 43,9%** |
| Sanguinamento vaginale | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia | |||
| ** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia | |||
| Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento | |||
Tabella 3: Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per stato linfonodale e per precedente chemioterapia adiuvante (ITT population)
| Primary Core Analysis | ||||||
| Follow-up mediano 26 mesi | Follow-up mediano 60 mesi | |||||
| Letrozolo N=4003 | TamoxifeneN=4007 | HR¹ (95% IC) | Letrozolo N=4003 | TamoxifeneN=4007 | HR¹(95% IC) | |
| P | P | |||||
| Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario) – eventi | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 |
| (definizione da protocollo²) | (0,70, 0,93) | (0,77, 0,96) | ||||
| 0,003 | 0,008 | |||||
| Sopravvivenza globale | 166 | 192 | 0,86 | 330 | 374 | 0,87 |
| (endpoint secondario) | (0.70, 1,06) | (0,75, 1,01) | ||||
| decessi | ||||||
| Letrozolo | Tamoxifene N=2459 | Hazard Ratio¹ (95% CI) | Valore di P | |
| Eventi di sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario)² | 509 | 565 | 0,88 (0,78, 0.99) | 0.03 |
| Tempo per metastasi a distanza (endpoint secondario) | 257 | 298 | 0,85 (0,72, 1,00) | 0,045 |
| Sopravvivenza globale (endpoint secondario) – decessi | 303 | 343 | 0,87 (0,75, 1,02) | 0,08 |
| Analisi di casi censorizzati di DFS ³ | 509 | 338 | 0,82 (0,70, 0,96) | |
| Analisi di dati censorizzati di OS ³ | 303 |
Tabella 4: Analisi "primary core": endpoints di efficacia secondo l’opzione di randomizzazione ai gruppi in monoterapia (ITT population) Endpoint
| N | Numero di eventi¹ | Hazard ratio² | (97,5% intervallo di confidenza ) | Valore di PCox model | |
| [Letrozolo →] Tamoxifene | 1460 | 160 | 0,92 | (0,72, 1,17) | 0,42 |
| Letrozolo | 1463 | 178 | |||
P -value si basa su logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l’uso della chemioterapia adiuvante e per l’analisi globale per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante
La durata mediana del trattamento (popolazione valutata per la sicurezza) era di 25 mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per più di 4 anni. La durata mediana del follow-up era di 30 mesi sia per letrozolo sia per tamoxifene.
Eventi avversi che possono essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportati nel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea. Di questi solo l’artralgia si manifestava significativamente con una frequenza maggiore nel braccio letrozolo rispetto a tamoxifene (20% vs. 13% per tamoxifene). Il trattamento con letrozolo è stato associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs. 1,2% con tamoxifene). Complessivamente, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per proporzioni analoghe di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, sono stati riportati eventi tromboembolici in misura significativamente meno frequente con letrozolo (1,5%) rispetto a tamoxifene (3,2%) (P<0,001), mentre l’insufficienza cardiaca è stata riportata in misura significativamente più frequente con letrozolo (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra le pazienti con valori basali di colesterolo totale sierico compresi nell’intervallo di normalità, si è osservato un aumento del colesterolo totale sierico superiore a 1,5 volte il limite superiore normale nel 5,4% delle pazienti nel braccio letrozolo rispetto all’1,1% nel braccio tamoxifene.
Trattamento adiuvante prolungato
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo che ha coinvolto più di 5.100 pazienti in postmenopausa con carcinoma della mammella con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o a placebo.
L’analisi primaria effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti era stato seguito per almeno 38 mesi), ha evidenziato che letrozolo riduce del 42% il rischio di recidiva rispetto a placebo (hazard ratio 0,58; P=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo in DFS a favore di letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale (linfonodi negativi: hazard ratio 0,48; P=0,002; linfonodi positivi: hazard ratio 0,61; P=0,002).
Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 113 decessi (51 nel gruppo letrozolo, 62 nel gruppo placebo). Complessivamente non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,82; P=0,29).
In seguito lo studio è continuato in aperto e le pazienti trattate con placebo potevano passare al trattamento con letrozolo, se lo desideravano. Dopo l’apertura del doppio cieco dello studio, più del 60% delle pazienti nel braccio placebo che erano eleggibili al cambio di terapia hanno scelto di passare al trattamento con letrozolo (cioè con inizio ritardato del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene). Le pazienti che hanno fatto il passaggio da placebo a letrozolo avevano completato la terapia adiuvante con tamoxifene da un tempo mediano di 31 mesi (variazione da 14 a 79 mesi).
Le analisi aggiornate intent-to-treat sono state effettuate ad un follow-up mediano di 49 mesi. Nel gruppo letrozolo almeno il 30% delle pazienti aveva completato i 5 anni e il 59% delle pazienti aveva completato almeno 4 anni di follow-up. L’analisi aggiornata del DFS ha evidenziato che letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di recidiva da tumore alla mammella rispetto a placebo (hazard ratio 0,68; IC 95% 0,55 – 0,83; P=0,0001). Letrozolo ha anche significativamente ridotto del 41% il rischio di sviluppo di un nuovo carcinoma invasivo controlaterale della
mammella rispetto a placebo (odds ratio 0,59; IC 95% 0,36 – 0,96; P=0,03). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza libera da malattia a distanza o di sopravvivenza globale.
I risultati aggiornati (la durata mediana del follow-up era di 40 mesi) del sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolate) hanno rilevato che, a 2 anni, rispetto al basale, le pazienti in trattamento con letrozolo avevano maggiori diminuzioni della densità minerale ossea (BMD) totale dell’anca [diminuzione mediana del 3,8% nella densità minerale ossea (BMD) dell’anca rispetto ad una diminuzione mediana del 2,0% nel gruppo placebo (P=0,012, corretto per l’uso di bifosfonati, P=0,018)]. Le pazienti in trattamento con letrozolo avevano una diminuzione maggiore della densità minerale ossea della colonna lombare anche se non significativamente diversa.
Nel sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di supplementi di calcio e di vitamina D.
I risultati aggiornati (la durata mediana del follow-up era di 50 mesi) del sottostudio per la valutazione dei lipidi (347 pazienti arruolate) non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo letrozolo e il gruppo placebo nei valori di colesterolo totale o in alcuna frazione lipidica.
Nell’analisi aggiornata dello studio principale, nel braccio letrozolo l’11,1% delle pazienti aveva riportato durante il trattamento eventi avversi cardiovascolari rispetto all’8,6% nel braccio placebo fino al passaggio a letrozolo. Tali eventi comprendono infarto del miocardio (letrozolo 1,3% vs. placebo 0,9%); angina che necessita di intervento chirurgico (letrozolo 1,0% vs. placebo 0,8%); peggioramento o angina di nuova insorgenza (letrozolo 1,7% vs. placebo 1,2%); eventi tromboembolici (letrozolo 1,0% vs. placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7% vs. placebo 1,3%).
Non sono state osservate differenze significative nei punteggi riassuntivi relativi agli aspetti fisici e mentali, suggerendo che complessivamente il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo. Nella valutazione delle pazienti sono state osservate differenze in favore del placebo in particolare per la funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità e gli aspetti sessuali e vasomotori. Anche se statisticamente significative, queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Trattamento di prima linea
In donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato è stata condotta una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea. Su una popolazione di 907 pazienti, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e le risposte obiettive globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.
I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 5:
Tabella 5: Risultati al follow-up mediano di 32 mesi
| Letrozolo → Tamoxifene | Letrozolo | |
| Numero di pazienti | 1540 | 1546 |
| Numero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo) | 236 | 248 |
| Hazard ratio¹ (99% IC) | 0.96 (0.76, 1.21) | |
| Letrozolo → Tamoxifene | Tamoxifene² | |
| Numero di pazienti | 1540 | 1548 |
| Numero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo) | 236 | 269 |
| Hazard ratio¹ (99% IC) | 0,87 (0,69, 1,09) | |
| ¹ Aggiustato per l’uso di chemioterapia (si/no) | ||
| ²624 (40%) pazienti selettivamente trasferite a letrozolo dopo l’apertura del gruppo di trattamento con tamoxifene nel 2005 | ||
| Follow-up mediano 28 mesi | Follow-up mediano 62 mesi | |||||
| Letrozolo N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95% IC)² Valore di P | Letrozolo N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95% IC)² Valore di P | |
| Sopravvivenza libera da malattia³ | ||||||
| Eventi | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 (0,45, 0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63, 0,89) |
| Tasso di DFS a 4-anni | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||
| Sopravvivenza libera da malattia3, inclusi decessi per qualsiasi causa | ||||||
| Eventi | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 (0,49, 0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77, 1,03) |
| Tasso di DFS a 5-anni | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||
| Metastasi a distanza | ||||||
| Eventi | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44, 0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70, 1,10) |
| Sopravvivenza globale | ||||||
| Decessi | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56, 1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95, 1,36) |
| Decessi 4 | – – | – – | – – | 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78 (0,64, 0,96) |
| HR = Hazard ratio; IC = Intervallo di confidenza | ||||||
| ¹ Quando lo studio è stato aperto nel 2003, 1551 pazienti nel gruppo di trattamento randomizzato con placebo (60% di queste erano eleggibili per il passaggio, ad esempio erano libere da malattia) sono passate al trattamento con letrozolo ad un tempo mediano di 31 mesi dopo la randomizzazione. Le analisi qui presentate ignorano il crossover selettivo. | ||||||
| ² Stratificati in base allo stato del recettore, lo stato linfonodale e precedente chemioterapia adiuvante. | ||||||
| ³ Definizione da protocollo di eventi di sopravvivenza libera da malattia: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale. | ||||||
| 4 Analisi esplorative dei tempi di follow-up alla data del passaggio (se verificatosi) nel gruppo di trattamento con placebo. | ||||||
| 5 Follow-up mediano di 62 mesi. | ||||||
| 6 Follow-up mediano fino al passaggio (se verificatosi) 37 mesi. | ||||||
Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore, così come la percentuale di risposte è stata più elevata per il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene sia nel caso di tumori con stato recettoriale positivo sia nel caso di stato recettoriale sconosciuto. Similmente, il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore e la percentuale di risposte significativamente più elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica. Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione di malattia è stato di quasi due volte maggiore per letrozolo nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di 12,1 mesi per letrozolo rispetto a 6,4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8,3 mesi per letrozolo rispetto a 4,6 mesi per tamoxifene). La percentuale di risposte è stata significativamente maggiore per letrozolo nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (50% per letrozolo e 34% per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per letrozolo e 17% per tamoxifene).
Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross- over all’altro trattamento o l’interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over, che è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).
La sopravvivenza globale mediana per letrozolo come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo). Letrozolo ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 64% nel gruppo trattato con letrozolo e del 58% nel gruppo trattato con tamoxifene. La mancanza di un vantaggio per letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno cross-over dello studio.
La durata totale della terapia endocrina (“tempo alla chemioterapia”) è stata significativamente maggiore per letrozolo (mediana di 16,3 mesi, IC 95%: 15-18 mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (logrank P=0,0047).
Trattamento di seconda linea
In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.
Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza statisticamente significativa tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0,07). Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo 2,5 mg rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta obiettiva del tumore (24% vs. 16%; P=0,04) e la durata dell’effetto terapeutico (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2).
Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo 2,5 mg è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), la durata dell’effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).
Calantha compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Calantha compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Calantha compresse rivestite con film
Assorbimento
Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax medio: 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno rispetto a 98,7
± 18,6 nmol/litro dopo il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa il 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l’esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione
L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve non-linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.
L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.
Popolazioni speciali
Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h: 9-116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg. In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-
Pugh) e in volontari sani (N=8), l’area sotto la curva (AUC) e l’emivita (t1/2) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, CALANTHA deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio.
Calantha compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Calantha compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Calantha compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Calantha compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard, non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersagli.
La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata alla dose di 100 mg/kg.
Nell’ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all’attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi (NOAEL) è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie.
Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.
In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell’incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.
La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide ha provocato un leggero aumento dell’incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati. Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrozolo (vedere le raccomandazìonì neì paragrafì 4.3 "Controìndìcazìonì" e 4.6 "Gravìdanza e allattamento").
Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note: ciò rappresenta l’unico problema derivante dall’estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull’animale alla specie umana.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Calantha compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Calantha compresse rivestite con film
Calantha compresse rivestite con film: interazioni
Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di CALANTHA con questi farmaci non dà luogo ad interazioni clinicamente significative.
Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c’è alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci comunemente prescritti.
Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all’uso di CALANTHA in associazione con altri farmaci antitumorali.
Calantha compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Calantha compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Si raccomanda di prestare attenzione quando si guidano veicoli o si usano macchinari poiché, con l’uso di CALANTHA, sono stati osservati stanchezza e capogiri ed è stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco