Carder (Clopidogrel Besilato): sicurezza e modo d’azione
Carder (Clopidogrel Besilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Il clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in:
• pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35 giorni), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia periferica comprovata.
Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.
Carder: come funziona?
Ma come funziona Carder? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Carder
Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, Codice ATC: B01AC04.
Dosi ripetute di 75 mg al giomo hanno prodotto una notevole inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giomo; l’inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giomo. Allo stato stazionario, il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giomo era compreso tra 40-60%. L’aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall’interruzione del trattamento.
La sicurezza e l’efficacia del clopidogrel sono state valutate in 4 studi in doppio-cieco che hanno coinvolto più di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra il clopidogrel e l’ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT di confronto tra il clopidogrel e il placebo, entrambi somministrati in associazione con l’ASA ed altre terapie standard.
Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia periferica documentata
Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (< 35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia periferica comprovata (PAD). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con il clopidogrel 75 mg/die oppure con l’ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con l’ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico acuto.
Il clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi ischemici (end point combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto all’ASA. Nell’analisi “intention to treat”, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra il clopidogrel (5,8%) e l’ASA (6,0%).
Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico e PAD) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per PAD (specialmente per quelli con anamnesi di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da – 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, il clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso dall’ASA (RRR = – 4,0%; IC: da – 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio del clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤75 anni.
Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.
Sindrome coronarica acuta
Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che si presentavano entro 24 ore dalla comparsa del più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia. I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o aumento degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con il clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6259) o con il placebo (N=6303), entrambi somministrati in associazione con l’ASA (75-325 mg una volta al giomo) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa. L’eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di sanguinamento tra il clopidogrel e il placebo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con l’eparina.
Il numero di pazienti che ha sperimentato l’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con il clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con il placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a PTCA con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a CABG). Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a 44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente. Pertanto, oltre i 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).
L’uso del clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).
Il numero di pazienti cha ha sperimentato l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5%) nel gruppo trattato con il clopidogrel e di 1187 (18,8%) nel gruppo trattato con il placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con il clopidogrel.
Questo beneficio è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza dell’infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con il clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con il placebo]. Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.
I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, in un’analisi a posteriori in 2172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato, comparando il clopidogrel al placebo, una significativa RRR del 26,2% a favore del clopidogrel rispetto a placebo per l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.
I benefici osservati con il clopidogrel si sono dimostrati indipendenti dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori). L’efficacia del clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giomo).
Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e l’efficacia del clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco,controllati con placebo.
Lo studio CLARITY ha arruolato 3491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall’esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1752) oppure il placebo (n=1739), entrambi in associazione con l’ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75 a 162 mg/die), un farmaco fibrinolitico e, quando necessario, l’eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell’arteria correlata all’infarto, riscontrabile all’angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima della coronarografia. Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l’endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giomo 8 oppure entro la dimissione dall’ospedale. La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di età ≥65 anni. Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici: 68,7%, non-fibrino specifici: 31,1%), l’89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.
Il quindici percento (15,0%) dei pazienti del gruppo trattato con il clopidogrel ed il 21,7% dei pazienti del gruppo placebo, hanno raggiunto l’endpoint primario, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36 % a favore del clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p<0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’infarto. Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età e sesso, localizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.
Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2×2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dalla comparsa dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all’ECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto il clopidogrel (75 mg/die, n=22.961) oppure il placebo (n=22.891), in associazione con l’ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Gli endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di età ≥ 60 anni (26% ≥70 anni) e il 54,5% di pazienti che ricevevano fibrinolitici.
Il clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente.
Tale beneficio è stato coerente per età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle prime 24 ore.
Carder: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Carder, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Carder
Assorbimento
Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. I picchi di concentrazione plasmatica media di clopidogrel immodificato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose orale singola da 75 mg) sono stati raggiunti circa 45 minuti dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.
Distribuzione
In vitro, il clopidogrel ed il suo principale metabolita circolante (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.
Metabolismo
Eliminazione
Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro un intervallo di 120 ore dalla somministrazione. Dopo una singola dose orale di 75 mg, il clopidogrel ha un’emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.
Farmacogenetica
Popolazioni speciali
La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel in queste popolazioni speciali non è nota.
Compromissione renale
Dopo dosi ripetute di 75 mg/die di clopidogrel nei soggetti con grave patologia renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l’inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta era inferiore (25%) rispetto a quanto osservato nei soggetti sani; tuttavia, il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello visto nei soggetti sani cui venivano somministrati 75 mg/die di clopidogrel. Inoltre, la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.
Compromissione epatica
Dopo dosi ripetute di 75 mg/die di clopidogrel per 10 giorni in pazienti con grave compromissione epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta era simile a quella osservata nei soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile nei due gruppi.
Razza
Carder: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Carder agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Carder è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Carder: dati sulla sicurezza
Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, l’alterazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica di 75 mg/die somministrata nell’uomo ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Non è stato osservato alcun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici nell’uomo alle dosi terapeutiche.
A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).
Non è stato osservato alcun effetto cancerogeno in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).
Il clopidogrel saggiato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.
Il clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano, il clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel radiomarcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Carder: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Carder
Carder: interazioni
Anticoagulanti orali
La somministrazione concomitante di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa
Il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).
Acido acetilsalicilico (ASA)
L’ASA non modifica l’inibizione, mediata dal clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta; il clopidogrel però potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte al giomo per un giomo, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto dall’assunzione di clopidogrel. Tra il clopidogrel e l’acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, il clopidogrel e l’ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).
Eparina
In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal clopidogrel. Tra il clopidogrel e l’eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Trombolitici
La sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme ad ASA (vedere paragrafo 4.8).
FANS
In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naprossene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esista un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati condotti molti altri studi clinici con il clopidogrel e altre terapie farmacologiche concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando clopidogrel veniva somministrato con l’atenololo o la nifedipina da soli o in associazione.
Inoltre, l’attività farmacodinamica del clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.
La farmacocinetica della digossina e della teofillina non è stata modificata dalla somministrazione concomitante del clopidogrel. Gli antiacidi non hanno alterato l’assorbimento del clopidogrel.
Altre terapie concomitanti
Inibitori della pompa protonica
Oltre alle specifiche informazioni sulle interazioni farmacologiche descritte più sopra, non sono stati effettuati studi di interazione con il clopidogrel e alcuni medicinali comunemente somministrati ai pazienti con malattia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con il clopidogrel hanno ricevuto contemporaneamente vari medicinali inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.
Carder: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Carder: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il clopidogrel non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco