Colpotrophine (Promestriene): sicurezza e modo d’azione
Colpotrophine (Promestriene) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Stati atrofici e distrofici vulvo-cervico-vaginali (vaginiti da carenza estrogena, vulvo-vaginite senile, prurito vulvare, craurosi vulvare, ecc.).
Ritardi di cicatrizzazione cervico-vaginale e vulvare nel post-partum, in chirurgia ginecologica, ecc.
Colpotrophine: come funziona?
Ma come funziona Colpotrophine? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Colpotrophine
Il promestriene è un estrogeno di sintesi usato esclusivamente per applicazione locale; esso esplica spiccata attività trofica a livello delle mucose genitali senza esercitare effetti ormonali sistemici.
L’applicazione vaginale di estrogeni allevia i sintomi dell’atrofia vaginale da carenza di estrogeni, nelle donne in postmenopausa.
Colpotrophine: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Colpotrophine, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Colpotrophine
Dopo applicazione cutanea meno dell’1% della quantità di promestriene applicato raggiunge il circolo sistemico; l’emivita biologica è inferiore a 24 ore. Il promestriene non dà luogo a fenomeni di accumulo.
Colpotrophine: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Colpotrophine agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Colpotrophine è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Colpotrophine: dati sulla sicurezza
Promestriene è da considerarsi praticamente privo di tossicità acuta: non è stato possibile determinare un valore di DL50 dopo somministrazione topica nel topo e nel ratto di quantità comprese fra 2,5 g/kg e 13,3 g/kg e dopo somministrazione orale di 1,2 – 2,0 g/kg. La somministrazione intravaginale prolungata per 60 giorni di 500 mg/kg/die nel ratto e nel cane non ha evidenziato fenomeni tossici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Colpotrophine: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Colpotrophine
Colpotrophine: interazioni
diabete mellito con o senza interessamento vascolare (nelle donne diabetiche occorre adottare opportune misure precauzionali in quanto gli estrogeni possono ridurre la tolleranza al glucosio);
colelitiasi;
emicrania o (grave) cefalea;
lupus eritematoso sistemico;
storia d’iperplasia dell’endometrio (si veda di seguito);
epilessia;
asma;
otosclerosi;
cardiopatie
nefropatia;
grave depressione in atto o pregressa.
L’assorbimento sistemico del promestriene durante la somministrazione locale a livello vaginale è minimo (vedere paragrafo 5.2 del RCP), pertanto la ricorrenza o il peggioramento delle condizioni sopra elencate è meno probabile che nel corso di un trattamento sistemico con estrogeni.
Ragioni per una sospensione immediata della terapia
La terapia deve essere interrotta immediatamente qualora si manifestino controindicazioni o si verifichino le seguenti condizioni:
ittero o alterazione della funzionalità epatica, ittero colestatico specialmente in pazienti con storia di ittero gravidico;
aumento significativo della pressione arteriosain soggetti precedentemente normo- o ipotesi;
nuovo attacco di cefalea tipo emicrania;
primi segni di disturbi trombotici o embolici;
primi segni di ipercalcemia in donne affette da carcinoma mammario.
I rischi seguenti sono stati associati alla Terapia Ormonale Sostitutiva sistemica e, in misura minore, si applicano ai prodotti a base di estrogeni ad applicazione vaginale per i quali l’esposizione sistemica rimane entro il normale range postmenopausale. Comunque, tali rischi devono essere tenuti in considerazione in caso di uso ripetuto o a lungo termine di questo prodotto.
Iperplasia e carcinoma endometriale
Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale in corso di trattamento per via orale con estrogeni dipende sia dalla durata del trattamento che dalla dose di estrogeni.
Nelle donne con un utero intatto tale rischio risulta aumentato quando la terapia sistemica, a base di estrogeni, è somministrata da sola per periodi prolungati.
L’aumento del rischio di iperplasia endometriale e cancro uterino non è stato attribuito al trattamento con promestriene per uso vaginale.
Tuttavia, la sicurezza sull’endometrio a seguito di un uso a lungo termine (più di un anno) o ripetuto di estrogeno ad applicazione vaginale è incerta, pertanto, qualora fosse necessario un trattamento continuato, sono raccomandati controlli periodici, dando particolare attenzione a tutti i sintomi che possano suggerire iperplasia dell’endometrio o un cancro dell’endometrio.
Il trattamento, se ripetuto, deve essere rivalutato almeno annualmente.
Per gli estrogeni ad applicazione vaginale, per i quali l’esposizione sistemica rimane entro il normale range postmenopausale, non è raccomandata l’aggiunta di progestinico.
Se, in qualsiasi momento del trattamento, dovessero comparire sanguinamento o spotting si devono ricercarne le ragioni, ricorrendo anche ad una biopsia dell’endometrio, per escludere una neoplasia maligna a carico dell’endometrio.
Si deve raccomandare alle pazienti di consultare il proprio medico qualora dovessero comparire sanguinamento o spotting durante il trattamento con promestriene.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. È consigliato un attento monitoraggio quando si usa questo farmaco nelle donne che hanno subito isterectomia per endometriosi, che presentino endometriosi residua.
Cancro al seno, uterino e ovarico
Il trattamento sistemico con estrogeni può aumentare il rischio di alcuni tipi di cancro, in particolare quello dell’utero, dell’ovaio e della mammella. Per il promestriene, il cui assorbimento sistemico durante la somministrazione locale a livello vaginale è minimo, non è previsto un aumento del rischio di cancro.
Cancro al seno
L’evidenza globale suggerisce un rischio aumentato di cancro al seno in donne che assumono Terapia Ormonale Sostitutiva sistemica a base della combinazione estrogeno-progestinico e possibilmente anche a base di solo estrogeno. Tale aumento del rischio dipende dalla durata della Terapia Ormonale Sostitutiva. L’aumento del rischio è evidente entro pochi anni dall’inizio della terapia, ma ritorna ai livelli basali entro pochi anni (al massimo 5 anni) dopo la sospensione della terapia.
Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. Le evidenze epidemiologiche derivanti da un’ampia metanalisi suggeriscono un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una Terapia Ormonale Sostitutiva sistemica a base di solo estrogeno. Tale aumento è evidente entro 5 anni dall’inizio della terapia e diminuisce nel tempo dopo la sospensione della stessa.
Tromboembolia venosa, ictus ischemico e malattia coronarica
La Terapia Ormonale Sostitutiva sistemica è associata ad un rischio 1,3-3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), vale a dire trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di Terapia Ormonale Sostitutiva rispetto ai successivi (vedere ìl paragrafo. 4.8 “Effettì ìndesìderatì”).
I pazienti con condizioni trombofiliche note hanno un rischio maggiore di sviluppare TEV, e la Terapia Ormonale Sostitutiva può incrementare questo rischio. Di conseguenza, la Terapia Ormonale Sostitutiva è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo. 4.3 “Controìndìcazìonì”).
Tra i fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV sono inclusi: uso di estrogeni a livello sistemico, età avanzata, interventi di chirurgia maggiore, immobilità prolungata, obesità grave
(IMC > 30 kg/m2), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità di pareri sul possibile ruolo svolto dalle vene varicose nella TEV.
Come in tutti i pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico, nella fase postoperatoria è necessario prendere in considerazione misure profilattiche per prevenire la TEV. Si raccomanda di sospendere temporaneamente la Terapia Ormonale Sostitutiva da 4 a 6 settimane prima degli interventi di chirurgia elettiva a seguito dei quali sia necessaria l’immobilizzazione prolungata. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la paziente non sarà completamente riabilitata.
Nelle donne che non hanno anamnesi di TEV, ma con un parente di primo grado che ha sofferto di trombosi in giovane età, può essere presa in considerazione la possibilità di uno screening dopo aver spiegato attentamente alla paziente le limitazioni di tale metodica (solo una percentuale di difetti trombofilici è identificata mediante screening).
La Terapia Ormonale Sostitutiva è controindicata qualora venisse identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi nei membri della famiglia, o se il difetto è “grave” (ad es. carenze di antitrombina, proteina S o proteina C, o una combinazione di difetti).
Nelle donne che seguono una terapia anticoagulante cronica si richiede un’attenta valutazione del rapporto tra il rischio e il beneficio di una Terapia Ormonale Sostitutiva.
L’assunzione del farmaco deve essere interrotta qualora si sviluppasse TEV dopo l’inizio della terapia. I pazienti devono essere informati di dover contattare immediatamente i loro medici nel caso dovessero riconoscere un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso ad una gamba, dolore improvviso al petto o dispnea).
Malattia coronarica
Dati randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne isterectomizzate in trattamento con terapia sistemica a base di soli estrogeni.
Ictus ischemico
La terapia sistemica a base di soli estrogeni è associata ad un aumento fino ad 1,5 volte superiore del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con l’insorgenza della menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus aumenta con l’età in donne che utilizzano la Terapia Ormonale Sostitutiva (vedere paragrafo. 4.8 “Effettì ìndesìderatì”).
Altre condizioni:
L’assunzione di estrogeni con effetti sistemici può causare ritenzione di liquidi o un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici, portando a pancreatite, e quindi le pazienti con disfunzione cardiaca, renale o con preesistente ipertrigliceridemia, devono essere tenute sotto stretto controllo durante le prime settimane di trattamento. Per il promestriene, il cui assorbimento sistemico durante la somministrazione locale a livello vaginale è minimo, non si prevedono effetti sistemici.
Gli estrogeni con effetto sistemico aumentano la globulina che lega gli ormoni tiroidei (TBG), il che comporta un aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato come iodio legato alla proteina (PBI), dei livelli di T4 (misurati con cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dei livelli di T3 (misurati con dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 è ridotto in quanto riflette l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi risultano inalterate. Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, cioè la globulina che lega i corticosteroidi (CBG), la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumentata concentrazione plasmatica rispettivamente di corticosteroidi e ormoni sessuali. Le concentrazioni dell’ormone libero o biologicamente attivo sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (angiotensinogeno/renina substrato, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
L’assorbimento sistemico del promestriene durante la somministrazione locale a livello vaginale è minimo (vedere paragrafo 5.2), di conseguenza non si prevede un effetto sul legame alle proteine plasmatiche.
In caso di concomitante infezione vaginale si consiglia l’uso di preparati specifici o di farmaci antiflogistici.
L’uso, specie se prolungato, del prodotto può dare origine a fenomeni di sensibilizzazione. In tal caso sospendere il trattamento ed iniziare una terapia idonea.
Per evitare una protratta stimolazione degli organi effettori è opportuno somministrare Colpotrophine a cicli intervallati da un adeguato periodo di sospensione. In caso di terapie prolungate eseguire accurati accertamenti ogni 6 mesi (compresa la biopsia endometriale).
I preparati topici contenenti estrogeni possono determinare stillicidio, candidiasi vulvovaginale, modificazioni della secrezione cervicale uterina; aggravamento di un’eventuale endometriosi, mastodinia, aumento di volume mammario o secrezione mammaria, ittero colestatico, aumento delle pregresse eruzioni allergiche o prurito.
L’uso della Terapia Ormonale Sostitutiva non migliora la funzione cognitiva. Esistono alcune evidenze di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad usare una Terapia Ormonale Sostitutiva combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età.
Questo medicinale contiene metile paraidrossibenzoato sodico e propile paraidrossibenzoato sodico, e può causare reazioni allergiche (anche ritardate).
L’insorgenza di una metrorragia impone un accurato riesame del caso compresa eventuale biopsia per escludere l’esistenza di una neoplasia maligna dell’utero.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Capsule vaginali e crema:
Considerando che la somministrazione di promestriene avviene a livello intravaginale e che il suo assorbimento è minimo, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative con promestriene.
Combinazioni controindicate
Preservativi in lattice (solo per le capsule vaginali)
Esiste il rischio che il preservativo si rompa durante l’uso a causa dei materiali grassi o lubrificanti che contengono olio minerale.
Colpotrophine: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Colpotrophine: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Colpotrophine non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco