Cresemba 100 mg (Isavuconazolo): sicurezza e modo d’azione
Cresemba 100 mg (Isavuconazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CRESEMBA è indicato negli adulti per il trattamento di
aspergillosi invasiva
mucormicosi in pazienti per i quali il trattamento con amfotericina B non è appropriato (vedere paragrafì 4.4 e 5.1)
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antimicotici.
Cresemba 100 mg: come funziona?
Ma come funziona Cresemba 100 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cresemba 100 mg
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC05
Meccanismo d’azione
Isavuconazolo è il metabolita attivo che si forma dopo somministrazione orale o endovenosa di isavuconazonio solfato (vedere paragrafo 5.2).
L’effetto fungicida di isavuconazolo si esplica bloccando la sintesi dell’ergosterolo, un componente chiave della membrana cellulare fungina, attraverso l’inibizione dell’enzima citocromo P-450 dipendente lanosterolo 14-alfa-demetilasi, responsabile della conversione del lanosterolo in ergosterolo. Ciò determina un accumulo dei precursori metilati dello sterolo e una deplezione dell’ergosterolo all’interno della membrana cellulare, indebolendo la struttura e il funzionamento della membrana cellulare fungina.
Microbiologia
In modelli animali di aspergillosi disseminata e polmonare, l’indice farmacodinamico (PD) importante per l’efficacia è l’esposizione divisa per la concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) (AUC/MIC).
Non è stato possibile stabilire alcuna correlazione tra la MIC in vitro e la risposta clinica per le diverse specie (Aspergillus e Mucorales).
Le concentrazioni di isavuconazolo richieste per inibire in vitro le specie di Aspergillus e i generi/le specie dell’ordine Mucorales sono state molto variabili. Generalmente, le concentrazioni di isavuconazolo richieste per inibire le specie di Mucorales sono superiori a quelle richieste per inibire la maggior parte delle specie di Aspergillus.
L’efficacia clinica è stata dimostrata per le seguenti specie di Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. nigere A. terreus (vedere pìù oltre).
Meccanismo(i) di resistenza
La ridotta suscettibilità agli antimicotici triazolici è stata associata a mutazioni dei geni fungini cyp51A e cyp51B, che codificano per la proteina target lanosterolo 14-alfa-demetilasi coinvolta nella biosintesi dell’ergosterolo. Sono stati segnalati ceppi fungini con ridotta suscettibilità in vitro a isavuconazolo e non può essere esclusa una resistenza crociata a voriconazolo e ad altri antimicotici triazolici.
Valori soglia
L’EUCAST ha definito i valori soglia delle MIC per le seguenti specie (suscettibile S, resistente R):
Aspergillus fumigatus: S ?1 mg/L, R >1 mg/L
Aspergillus nidulans: S ?0,25 mg/L, R >0,25 mg/L
Aspergillus terreus: S ?1 mg/L, R >1 mg/L
Al momento i dati sono insufficienti per stabilire valori soglia clinici per altre specie di Aspergillus. Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento dell’aspergillosi invasiva
La sicurezza e l’efficacia di isavuconazolo per il trattamento di pazienti affetti da aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio clinico in doppio cieco, controllato verso farmaco attivo, su
516 pazienti affetti da malattia fungina invasiva causata da Aspergillus spp o altri funghi filamentosi. Nella popolazione intent-to-treat (ITT), 258 pazienti hanno ricevuto isavuconazolo e 258 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. Isavuconazolo è stato somministrato per via endovenosa (equivalente a 200 mg di isavuconazolo) ogni 8 ore per le prime 48 ore, seguite da un trattamento endovenoso od orale una volta al giorno (equivalente a 200 mg di isavuconazolo). La durata massima del trattamento definita dal protocollo è stata di 84 giorni. La durata mediana del trattamento è stata di 45 giorni.
La risposta generale alla fine del trattamento (end-of-treatment, EOT) nella popolazione myITT (pazienti con aspergillosi invasiva comprovata e probabile in base a citologia, istologia, messa in coltura o test con galattomannano) è stata valutata da un comitato di esame dei dati indipendente e in cieco. La popolazione myITT era composta da 123 pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo e
108 pazienti che hanno ricevuto voriconazolo. La risposta globale in questa popolazione è stata n = 43 (35%) per isavuconazolo e n = 42 (38,9%) per voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti (voriconazolo-isavuconazolo) è stata di 4,0% (intervallo di confidenza al 95%: ?7,9; 15,9).
La mortalità per tutte le cause al giorno 42 in questa popolazione è stata del 18,7% per isavuconazolo e del 22,2% per voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti (isavuconazolo-voriconazolo) è stata di -2,7% (intervallo di confidenza al 95%: ?12,9; 7,5).
Trattamento della mucormicosi
In uno studio non controllato in aperto, 37 pazienti affetti da mucormicosi comprovata o probabile hanno ricevuto isavuconazolo allo stesso regime posologico usato per trattare l’aspergillosi invasiva. La durata mediana del trattamento è stata di 84 giorni per la popolazione generale di pazienti affetti da mucormicosi e di 102 giorni per i 21 pazienti non precedentemente trattati per la mucormicosi. Per i pazienti affetti da mucormicosi probabile o comprovata definita dal comitato di riesame dei dati (Data Review Committee, DRC) indipendente, la mortalità per tutte le cause al giorno 84 è stata del 43,2% (16/37) per la popolazione generale di pazienti, del 42,9% (9/21) per i pazienti affetti da mucormicosi che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario e del 43,8% (7/16) per i pazienti affetti da mucormicosi che erano refrattari o intolleranti a una terapia antimicotica precedente (principalmente trattamenti a base di amfotericina B). Il tasso di successo globale valutato dal DRC alla EOT è stato di 11/35 (31,4%), con 5 pazienti considerati completamente curati e 6 pazienti parzialmente curati. Una risposta stabile è stata osservata in altri 10/35 pazienti (28,6%). Su 9 pazienti affetti da mucormicosi dovuta a Rhizopus spp., 4 hanno mostrato una risposta favorevole a isavuconazolo. In 5 pazienti affetti da mucormicosi dovuta a Rhizomucor spp. non sono state osservate risposte favorevoli. L’esperienza clinica su altre specie è molto limitata (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con CRESEMBA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’aspergillosi
invasiva e per il trattamento della mucormicosi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Cresemba 100 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cresemba 100 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cresemba 100 mg
Isavuconazonio solfato è un profarmaco idrosolubile che può essere somministrato come infusione endovenosa oppure oralmente sotto forma di capsule rigide. In seguito alla somministrazione, isavuconazonio solfato è rapidamente idrolizzato dalle esterasi plasmatiche al metabolita attivo isavuconazolo; le concentrazioni plasmatiche del profarmaco sono molto basse e rilevabili solo per un breve periodo dopo la somministrazione endovenosa.
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale di CRESEMBA in soggetti sani, il metabolita attivo isavuconazolo viene assorbito e raggiunge la concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa 2-3 ore dopo una somministrazione singola e multipla (vedere Tabella 3).
Tabella 3 Parametri farmacocinetici allo stato stazionario di isavuconazolo in seguito a somministrazione orale di CRESEMBA
|
Parametro statistico |
Isavuconazolo 200 mg (n = 37) |
Isavuconazolo 600 mg (n = 32) |
|---|---|---|
| Cmax (ng/mL) | ||
| Media | 7499 | 20028 |
| DS | 1893,3 | 3584,3 |
| CV% | 25,2 | 17,9 |
| tmax (h) | ||
| Mediana | 3,0 | 4,0 |
| Intervallo | 2,0 – 4,0 | 2,0 – 4,0 |
| AUC (h•ng/mL) | ||
| Media | 121.402.110 | 115 |
Effetto del cibo sull’assorbimento
La somministrazione orale di CRESEMBA equivalente a 400 mg di isavuconazolo con un pasto a elevato tenore di grassi ha ridotto la Cmax di isavuconazolo del 9% e ha aumentato l’AUC del 9%. CRESEMBA può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Isavuconazolo è ampiamente distribuito, con un volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di circa 450 L. Isavuconazolo è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina.
Biotrasformazione
In seguito a dosi singole di [ciano-14C] isavuconazonio e [piridinilmetil-14C] isavuconazonio solfato negli esseri umani, sono stati identificati alcuni metaboliti minori, oltre al metabolita attivo (isavuconazolo) e al prodotto di scissione inattivo. Non è stato osservato alcun singolo metabolita con un’AUC >10% del materiale radiomarcato totale a eccezione del metabolita attivo isavuconazolo.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale di isavuconazonio solfato radiomarcato a soggetti sani, è stata recuperata una media del 46,1% della dose radioattiva nelle feci e del 45,5% nelle urine.
L’escrezione renale di isavuconazolo immodificato è stata inferiore all’1% della dose somministrata.
Il prodotto di scissione inattivo è principalmente eliminato mediante metabolizzazione e successiva escrezione renale dei metaboliti.
Linearità/Non linearità
Studi su soggetti sani hanno dimostrato che la farmacocinetica di isavuconazolo è proporzionale alla dose fino a 600 mg al giorno.
Farmacocinetica in popolazioni particolari
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica nei pazienti pediatrici (di età inferiore a 18 anni) non è stata ancora valutata. Non ci sono dati disponibili.
Compromissione renale
Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della Cmax totale e della AUC di isavuconazolo in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa rispetto a soggetti con funzione renale normale. Dei 403 pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo negli studi di fase III, 79 (20%) avevano un tasso di filtrazione glomerulare (
glomerular filtration rate
, GFR) stimato inferiore a 60 mL/min/1,73 m2. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale. Isavuconazolo non è prontamente dializzabile (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Dopo la somministrazione di una singola dose di 100 mg di isavuconazolo a 32 pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) e a 32 pazienti con insufficienza epatica moderata (Child- Pugh B) (16 pazienti a cui il farmaco è stato somministrato per via endovenosa e 16 per via orale per ogni classe di Child-Pugh), la media dei minimi quadrati dell’esposizione sistemica (AUC) è aumentata del 64% nel gruppo Child-Pugh A e dell’84% nel gruppo Child-Pugh B rispetto a
32 soggetti sani appaiati per età e peso con funzione epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche medie (Cmax) erano del 2% inferiori nel gruppo Child-Pugh A e del 30% inferiori nel gruppo Child- Pugh B. La valutazione farmacocinetica di isavuconazolo in soggetti sani e pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata ha dimostrato che le popolazioni con compromissione epatica lieve e moderata avevano valori di clearance (CL) di isavuconazolo inferiori, rispettivamente, del 40% e del 48% rispetto alla popolazione sana.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.
Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Cresemba 100 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cresemba 100 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cresemba 100 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cresemba 100 mg: dati sulla sicurezza
Nel ratto e nel coniglio, isavuconazolo a esposizioni sistemiche inferiori al livello terapeutico è stato associato ad aumenti correlati alla dose dell’incidenza di anomalie scheletriche (coste soprannumerarie rudimentali) nella prole. Nel ratto, è stato anche osservato un aumento correlato alla dose dell’incidenza di fusioni dell’arcata zigomatica nella prole (vedere paragrafo 4.6).
La somministrazione di isavuconazonio solfato a ratti alla dose di 90 mg/kg/die (2,3 volte la dose di mantenimento nell’uomo [200 mg] in mg/m2/die) durante la gravidanza e per tutto il periodo dello svezzamento ha determinato un aumento della mortalità perinatale dei cuccioli. L’esposizione in utero al metabolita attivo isavuconazolo non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei cuccioli sopravvissuti.
La somministrazione endovenosa di isavuconazonio solfato marcato con 14C a ratti che allattavano ha determinato il recupero della marcatura radioattiva nel latte.
Isavuconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine trattati con dosi orali fino a 90 mg/kg/die (2,3 volte la dose di mantenimento clinico in mg/m2/die).
Isavuconazolo non ha alcun evidente potenziale mutageno o genotossico. Isavuconazolo ha prodotto un risultato negativo in un test di mutazione batterica inversa, si è rivelato debolmente clastogeno a concentrazioni citotossiche nel saggio di aberrazione cromosomica su cellule di linfoma di topo L5178Y tk+/- e non ha mostrato alcun aumento biologicamente rilevante o statisticamente significativo della frequenza dei micronuclei in un test del micronucleo nel ratto in vivo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.
Isavuconazolo ha inibito il canale del potassio hERG e il canale del calcio di tipo L con una IC50 di, rispettivamente, 5,82 µM e 6,57 µM (rispettivamente 34 e 38 volte la Cmax umana non legata a proteine alla dose massima raccomandata nell’uomo (maximum recommended human dose, MRHD)). Studi tossicologici a dosi ripetute
in vivo
della durata di 39 settimane sulle scimmie non hanno mostrato un prolungamento del QTcF a dosi fino a 40 mg/kg/die (2,1 volte la dose di mantenimento clinica raccomandata, in mg/m2/die).
La valutazione di rischio ambientale ha mostrato che CRESEMBA può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cresemba 100 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cresemba 100 mg
Cresemba 100 mg: interazioni
Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di isavuconazolo
co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Possibile influenza di isavuconazolo sull’esposizione ad altri medicinali
Medicinali trasportati dalla P-gp nell’intestino
Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P-gp); la co-somministrazione con isavuconazolo può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp.
Medicinali trasportati dalla BCRP
Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate. Si deve prestare attenzione quando isavuconazolo è somministrato insieme a substrati della BCRP.
Medicinali escreti per via renale attraverso proteine di trasporto
Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2). La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell’OCT2 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Substrati dell’uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT)
Isavuconazolo è un inibitore debole dell’UGT. La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell’UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 (l’aumento è indicato con “?”, la riduzione con “?”), ordinate per classe terapeutica. Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 1 sono stati condotti con la dose raccomandata di isavuconazolo.
Tabella 1 Interazioni
| Medicinale co-somministrato per area terapeutica |
Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, C max (Modalità d’azione) |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| Anticonvulsivanti | ||
|
Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina /5) |
durata d’azione, come fenobarbital). |
La somministrazione concomitante di isavuconazolo e carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione come fenobarbital è controindicata. |
| Antibatterici | ||
| Rifampicina | Isavuconazolo: | La somministrazione |
| /5) | AUCtau: ? 90% | concomitante di isavuconazolo e |
| Cmax: ? 75% | rifampicina è controindicata. | |
| /5) | ||
|
Rifabutina /5) |
Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. |
La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifabutina è controindicata. |
| /5) | ||
|
Nafcillina /5) |
Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. |
La somministrazione concomitante di isavuconazolo e nafcillina è controindicata. |
| /5) | ||
|
Claritromicina /5) |
Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. /5) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. |
| Antimicotici | ||
| Ketoconazolo | Isavuconazolo: | La somministrazione |
| /5) | AUCtau: ? 422% | concomitante di isavuconazolo e |
| Cmax: ? 9% | ketoconazolo è controindicata. | |
| /5) | ||
| Medicinali vegetali | ||
|
Erba di S. Giovanni /5) |
Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. |
La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed erba di S. Giovanni è controindicata. |
| Immunosoppressori | ||
|
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus /5) |
Ciclosporina: AUCinf: ? 29% Cmax: ? 6% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. |
| Medicinale co-somministrato per area terapeutica |
Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, C max (Modalità d’azione) |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione |
|---|---|---|
|
Sirolimus: AUCinf: ? 84% Cmax: ? 65% |
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus: monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamento appropriato della dose, se necessario. | |
| Tacrolimus: | ||
| AUCinf: ? 125% | ||
| Cmax: ? 42% | ||
| ) | ||
| Micofenolato mofetile (MMF) (substrato dell’UGT) |
Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo): AUCinf: ? 35% Cmax: ? 11% (Inibizione dell’UGT) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. MMF: consigliato monitoraggio per rilevare eventuali effetti tossici correlati a MPA. |
|
Prednisone ) |
Prednisolone (metabolita attivo): AUCinf: ? 8% Cmax: ? 4% |
La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. |
| ) | ||
| Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. | ||
| /5) | ||
| Oppioidi | ||
| /5) |
Non studiati. Le concentrazioni dell’oppiaceo a breve durata d’azione possono aumentare. |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil): attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario. |
|
Metadone ) |
S-metadone (isomero inattivo dell’oppiaceo) AUCinf: ? 35% Cmax: ? 1% 40% di riduzione dell’emivita terminale R-metadone (isomero attivo dell’oppiaceo). |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metadone: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCinf: ? 10% | ||
| Cmax: ? 4% | ||
| ) | ||
| Antitumorali | ||
| Alcaloidi della vinca | Non studiati. | Non è necessario alcun |
| Medicinale co-somministrato per area terapeutica |
Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, C max (Modalità d’azione) |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| (vincristina, vinblastina) (substrati della P-gp) |
Le concentrazioni degli alcaloidi della vinca possono aumentare. (Inibizione della P-gp) |
aggiustamento della dose di isavuconazolo. Alcaloidi della vinca: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario. |
| ) |
Non studiati. Le concentrazioni di ciclofosfamide possono diminuire. ) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Ciclofosfamide: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia e incremento della dose, se necessario. |
|
Metotrexato (substrato di BCRP, OAT1, OAT3) |
Metotrexato: AUCinf: ? 3% Cmax: ? 11% 7-idrossimetabolita: |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metotrexato: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUCinf: ? 29% | ||
| Cmax: ? 15% | ||
| (Meccanismo sconosciuto) | ||
| Altri antitumorali (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan) (substrati della BCRP) |
Non studiati. Le concentrazioni di daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan possono aumentare. (Inibizione della BCRP) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone o topotecan: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e riduzione della dose, se necessario. |
| Antiemetici | ||
| /5) |
Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. |
La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. |
| /5) | ||
| Antidiabetici | ||
|
Metformina (substrato di OCT1, OCT2 e MATE1) |
Metformina: AUCinf: ? 52% Cmax: ? 23% (Inibizione di OCT2) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metformina: può essere necessaria una riduzione della dose. |
|
Repaglinide ) |
Repaglinide: AUCinf : ? 8% Cmax: ? 14% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Repaglinide: non è necessario |
| Medicinale co-somministrato per area terapeutica |
Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, C max (Modalità d’azione) |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| alcun aggiustamento della dose. | ||
| Anticoagulanti | ||
| Dabigatran etexilato (substrato della P-gp) |
Non studiati. Le concentrazioni di dabigatran etexilato possono aumentare. (Inibizione della P-gp). |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Dabigatran etexilato ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorato; riduzione della dose, se necessario. |
|
Warfarin ) |
S-warfarin AUCinf: ? 11% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Warfarin: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Cmax: ? 12% | ||
| R-warfarin | ||
| AUCinf: ? 20% | ||
| Cmax: ? 7% | ||
| Antiretrovirali | ||
|
Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg /5) |
Lopinavir: AUCtau: ? 27% Cmax: ? 23% Cmin, ss: ? 16%a) Ritonavir: AUCtau: ? 31% Cmax: ? 33% (Meccanismo sconosciuto) Isavuconazolo: AUCtau: ? 96% Cmax: ? 74% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Lopinavir/ritonavir: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg ogni 12 ore, ma attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale. |
| /5) | ||
|
Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore) /5) |
Non studiati. Ritonavir ad alte dosi può ridurre significativamente le concentrazioni di isavuconazolo. /5) |
La somministrazione concomitante di isavuconazolo e di alte dosi di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) è controindicata. |
|
Efavirenz ) |
Non studiati. Le concentrazioni di efavirenz possono diminuire. |
La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed efavirenz è controindicata. |
| ) | ||
| Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. | ||
| /5) | ||
|
Etravirina (induttore moderato di |
Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo |
La somministrazione concomitante di isavuconazolo |
| Medicinale co-somministrato per area terapeutica |
Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, C max (Modalità d’azione) |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| /5) |
possono diminuire significativamente. /5) |
ed etravirina è controindicata. |
|
Indinavir /5) |
Indinavir:b) AUCinf: ? 36% Cmax: ? 52% (Meccanismo sconosciuto) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. /5) |
Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Indinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale e incremento della dose, se necessario. |
|
Saquinavir ) |
Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Saquinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. |
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Altro NNRTI (ad es. nevirapina) ) |
Non studiati. /5) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. NNRTI: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. |
| Antiacidi | ||
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Esomeprazolo e pH gastrico?) |
Isavuconazolo: AUCtau: ? 8% Cmax: ? 5% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Esomeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
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Omeprazolo e pH gastrico?) |
Omeprazolo: AUCinf: ? 11% Cmax: ? 23% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Omeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale co-somministrato per area terapeutica |
Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, C max (Modalità d’azione) |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| Farmaci ipolipemizzanti | ||
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simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) |
Atorvastatina: AUCinf: ? 37% Cmax: ? 3% Altre statine non sono state studiate. Le concentrazioni delle statine possono aumentare. /5 o BCRP) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. In base ai risultati relativi all’atorvastatina, non è necessario alcun aggiustamento della dose delle statine. Si consiglia il monitoraggio delle reazioni avverse tipiche delle statine. |
| /5) |
Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. /5) |
La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. |
| Antiaritmici | ||
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Digossina (substrato della P-gp) |
Digossina: AUCinf: ? 25% Cmax: ? 33% (Inibizione della P-gp) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Digossina: le concentrazioni sieriche della digossina devono essere monitorate e usate per determinare la dose da usare. |
| Contraccettivi orali | ||
| /5) |
Etinil estradiolo AUCinf: ? 8% Cmax: ? 14% Noretindrone AUCinf: ? 16% Cmax: ? 6% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Etinil estradiolo e noretindrone: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Antitussivi | ||
| ) |
Destrometorfano: AUCinf: ? 18% Cmax: ? 17% Destrorfano (metabolita attivo): AUCinf: ? 4% Cmax: ? 2% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Destrometorfano: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Benzodiazepine | ||
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Midazolam /5) |
Midazolam orale: AUCinf: ? 103% Cmax: ? 72% ) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Midazolam: attento monitoraggio di segni e sintomi clinici raccomandato e riduzione della dose, se necessario. |
| Medicinale co-somministrato per area terapeutica |
Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, C max (Modalità d’azione) |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| Antigottosi | ||
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Colchicina (substrato della P-gp) |
Non studiati. Le concentrazioni della colchicina possono aumentare. (Inibizione della P-gp) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. La colchicina ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorata; riduzione della dose, se necessario. |
| Prodotti naturali | ||
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Caffeina ) |
Caffeina: AUCinf: ? 4% Cmax: ? 1% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Caffeina: non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Ausili per smettere di fumare | ||
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Bupropione ) |
Bupropione: AUCinf: ? 42% Cmax: ? 31% ) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Bupropione: aumento della dose, se necessario. |
NNRTI, inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico; P-gp, glicoproteina P.
a) riduzione % dei valori minimi medi
b) Indinavir è stato studiato solo dopo una dose singola di 400 mg di isavuconazolo.
AUCinf = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo estrapolati all’infinito; AUCtau = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo nelle 24 ore di intervallo allo stato stazionario; Cmax = concentrazione plasmatica di picco; Cmin,ss = livelli minimi allo stato stazionario
Cresemba 100 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cresemba 100 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Isavuconazolo presenta una moderata possibilità di alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono evitare di guidare o usare macchinari se sviluppano sintomi quali stato confusionale, sonnolenza, sincope e/o capogiro.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco