Cubicin (Daptomicina): sicurezza e modo d’azione
Cubicin (Daptomicina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Cubicin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).
Pazienti adulti con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Si raccomanda che la decisione di utilizzare daptomicina sia presa considerando la sensibilità antibatterica dell’organismo e basata sul parere di un esperto. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Pazienti adulti con batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cSSTI.
La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di anaerobi, Cubicin deve essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati.
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Cubicin: come funziona?
Ma come funziona Cubicin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cubicin
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici.
Codice ATC: J01XX09.
Meccanismo d’azione
La daptomicina è un prodotto lipopeptidico ciclico naturale, attivo solo contro i batteri Gram-positivi.
Il meccanismo d’azione è dato dalla capacità della daptomicina di legarsi (in presenza di ioni di calcio) alle membrane batteriche delle cellule nella fase sia proliferativa che stazionaria, inducendo la depolarizzazione e la rapida inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e dell’RNA. Questa azione porta alla morte cellulare dei batteri con lisi cellulare trascurabile.
Rapporto PK/PD
In vitro in vivo nei modelli animali, la daptomicina mostra una rapida azione battericida, dipendente dalla concentrazione, contro gli organismi Gram-positivi. Nei modelli animali, l’AUC/MIC e la Cmax/MIC si correlano all’efficacia e alla prevista uccisione dei batteri in vivo a dosi singole equivalenti alle dosi di 4 mg/kg/die e di 6 mg/kg/die nell’uomo.
Meccanismi di resistenza
Sono stati segnalati ceppi con una diminuita sensibilità alla daptomicina, specialmente durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o dopo somministrazione per periodi prolungati. In particolare, in pazienti con infezioni da Staphylococcus aureusEnterococcus faecalis Enterococcus faecium, compresi pazienti con batteriemia, sono stati segnalati casi di fallimento terapeutico che sono stati correlati alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o resistenza conclamata alla daptomicina.
Il(i) meccanismo(i) di resistenza alla daptomicina non è(sono) ancora completamente noto(i).
Breakpoint
Il breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabilito dall’EUCAST (European Committeeon Antimicrobial Susceptibility Testing) per gli stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S. pneumoniae) sono Sensibile ≤ 1 mg/l e Resistente > 1 mg/l.
Sensibilità
Per specie selezionate, la prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Se del caso, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’utilità dell’agente, almeno per alcuni tipi di infezione.
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Staphylococcus aureus * |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Stafilococchi coagulase-negativi |
| Streptococcus agalactiae* |
| Streptococcus dysgalactiae sottospecie equisimilis* |
| Streptococcus pyogenes* |
| Streptococchi di gruppo G |
| Clostridium perfringens |
| Peptostreptococcus spp |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Organismi Gram-negativi |
denota le specie contro le quali si ritiene che l’attività sia stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici.
Efficacia e sicurezza clinica
In due sperimentazioni cliniche sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il 36% dei pazienti trattati con Cubicin soddisfaceva i criteri di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Il tipo più comune di infezione trattata era l’infezione delle lesioni (38% dei pazienti), mentre il 21% presentava ascessi maggiori. Nel decidere se utilizzare Cubicin, vanno prese in considerazione queste limitazioni della popolazione di pazienti trattata.
In uno studio clinico randomizzato controllato in aperto su 235 pazienti con batteriemia da Staphylococcus aureus (ossia almeno una coltura ematica positiva per Staphylococcus aureus prima di ricevere la prima dose) 19 pazienti, su 120 trattati con Cubicin, rispondevano ai criteri per la RIE. Di questi 19 pazienti 11 erano infetti da Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina e 8 da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. Le percentuali di successo nei pazienti con RIE
sono descritte nella tabella sottostante.
| Popolazione | Daptomicina | Confronto | Differenze nel successo |
|---|---|---|---|
| n/N (%) | n/N (%) | Tasso (IC 95%) | |
| Popolazione ITT (intention to treat) | |||
| RIE | 8/19 (42,1%) | 7/16 (43,8%) | -1,6% (-34,6; 31,3) |
| Popolazione PP (per protocollo) | |||
| RIE | 6/12 (50,0%) | 4/8 (50,0%) | 0,0% (-44,7; 44,7) |
E’ stata osservata la mancata risposta al trattamento a causa di infezioni da Staphylococcus aureus persistenti o recidivanti in 19/120 (15,8%) pazienti trattati con Cubicin; in 9/53 (16,7%) pazienti trattati con vancomicina e in 2/62 (3,2%) pazienti trattati con penicillina semisintetica antistafilococco. Nell’ambito di queste mancate risposte sei pazienti trattati con Cubicin ed un paziente trattato con vancomicina erano infetti da Staphylococcus aureus e avevano sviluppato un aumento della MICs di daptomicina durante o a seguito della terapia (vedere sopra "Meccanismi di resistenza"). La maggior parte dei pazienti che non hanno risposto alla terapia, a causa di infezione da Staphylococcus aureus persistente o recidivante, presentavano infezione profonda e non erano stati sottoposti ai necessari interventi chirurgici.
La sicurezza e l’efficacia di daptomicina sono state valutate in pazienti pediatrici di età da 1 a 17 anni (Studio DAP-PEDS-07-03) con cSSTI causata da patogeni Gram positivi. I pazienti sono stati arruolati con un approccio graduale in gruppi di età ben definiti e trattati con dosi età-dipendenti una volta al giorno per un massimo di 14 giorni, come segue:
• Gruppo di età 1 (n=113): da 12 a 17 anni trattati con daptomicina alla dose di 5 mg/kg o con terapia standard (Standard-Of-Care, SOC);
• Gruppo di età 2 (n=113): da7 a 11 anni trattati con daptomicina alla dose di 7 mg/kg o con SOC;
• Gruppo di età 3 (n=125): da 2 a 6 anni trattati con daptomicina alla dose di 9 mg/kg o con SOC;
• Gruppo di età 4 (n=45): da 1 a < 2 anni trattati con daptomicina alla dose di 10 mg/kg o con SOC.
L’obiettivo primario dello Studio DAP-PEDS-07-03 era la valutazione della sicurezza del trattamento. Gli obiettivi secondari comprendevano una valutazione di efficacia di dosi età-dipendenti di daptomicina somministrata per via endovenosa rispetto alla terapia standard. Il principale endpoint di efficacia era l’esito clinico definito dallo sponsor alla valutazione della cura (TOC), rilevato da un medico in cieco.
Nello studio sono stati trattati un totale di 389 soggetti, inclusi 256 e 133 soggetti che avevano ricevuto daptomicina e terapia standard, rispettivamente. In tutte le popolazioni le percentuali di successo clinico erano paragonabili tra i bracci di trattamento con daptomicina e terapia standard, supportando l’analisi di efficacia primaria nella popolazione ITT.
| Successo clinico | |||
|---|---|---|---|
| DAP n/N (%) | SOC n/N (%) | differenza % | |
| Popolazione Intent-to-treat | 227/257 (88,3%) | 114/132 (86,4%) | 2,0 |
| Popolazione Intent-to-treat modificata | 186/210 (88,6%) | 92/105 (87,6%) | 0,9 |
| Valutabile clinicamente | 204/207 (98,6%) | 99/99 (100%) | -1,5 |
| Valutabile microbiologicamente (ME) | 164/167 (98,2%) | 78/78 (100%) | -1,8 |
Inoltre il tasso di risposta terapeutica complessiva è stata simile nei bracci di trattamento con daptomicina e SOC per le infezioni da MRSA, MSSA e Streptococcus pyogenes (vedere tabella di seguito; popolazione ME); i tassi di risposta sono stati > 94% per entrambi i bracci di trattamento per questi comuni patogeni.
Sommario della risposta terapeutica complessiva per tipo di patogeno al basale (popolazione ME):
| Patogeno | Tasso di successo n/N (%) | |
|---|---|---|
| Cubicin | Confronto | |
| Staphylococcus aureus meticillino sensibile (MSSA) | 68/69 (99%) | 28/29 (97%) |
| Staphylococcus aureus meticillino resistente (MRSA) | 63/66 (96%) | 34/34 (100%) |
| Streptococcus pyogenes | 17/18 (94%) | 5/5 (100%) |
a Soggetti che hanno raggiunto il successo clinico (Risposta Clinica di "Cura" o "Migliorata") e successo microbiologico (risposta a livello di patogeno di "Eradicato" o "Presunto eradicato") sono classificati come successo terapeutico complessivo.
Cubicin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cubicin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cubicin
La farmacocinetica della daptomicina è generalmente lineare ed indipendente dal tempo a dosi comprese tra 4 e 12 mg/kg somministrate in dose singola giornaliera mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti per un periodo fino a 14 giorni nei volontari sani. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte alla terza dose giornaliera.
Nell’intervallo delle dosi terapeutiche approvate da 4 a 6 mg/kg, la daptomicina somministrata mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti mostra anche una farmacocinetica proporzionale alla dose. Nei soggetti sani si è riscontrata una esposizione paragonabile (AUC e Cmax) dopo somministrazione di daptomicina per iniezione endovenosa della durata di 2 minuti o per infusione endovenosa della durata di 30 minuti.
Gli studi su animali hanno dimostrato che la daptomicina non viene assorbita in misura significativa dopo la somministrazione orale.
Distribuzione
Nei soggetti adulti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario della daptomicina è risultato di circa 0,1 l/kg ed indipendente dalla dose. Gli studi di distribuzione tissutale nei ratti hanno evidenziato che la daptomicina sembra attraversare solo in minima parte la barriera ematoencefalica e placentare dopo la somministrazione di una dose singola o di dosi multiple.
La daptomicina lega reversibilmente le proteine plasmatiche umane in un modo indipendente dalla concentrazione. Nei volontari sani e nei pazienti trattati con daptomicina, il legame con le proteine era in media pari al 90%, compresi i soggetti con compromissione renale.
Biotrasformazione
Dopo infusione con daptomicina-14C in adulti sani, la radioattività plasmatica è risultata simile alla concentrazione determinata con la titolazione microbiologica. Nelle urine sono stati rilevati metaboliti inattivi, determinati mediante la differenza tra le concentrazioni radioattive totali e le concentrazioni microbiologicamente attive. In un altro studio nessun metabolita è stato osservato nel plasma, mentre nelle urine sono state trovate quantità trascurabili di tre metaboliti ossidativi e di un composto non identificato. Il sito del metabolismo non è stato identificato.
Eliminazione
La daptomicina viene escreta principalmente per via renale. Nell’uomo, la somministrazione concomitante di probenecid e daptomicina non ha effetti sulla farmacocinetica della daptomicina; questa osservazione suggerisce la bassa o assente secrezione tubulare della daptomicina.
Successivamente alla somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7-9 ml/h/kg, mentre la clearance renale è di 4-7 ml/h/kg.
In uno studio sull’equilibrio di massa utilizzando materiale radiomarcato, il 78% della dose somministrata è stato rilevato dalle urine sulla base della radioattività totale, mentre la rilevazione urinaria della daptomicina immodificata era di circa il 50% della dose. Circa il 5% del radiomarcatore somministrato è stato escreto nelle feci.
Popolazioni particolari
Anziani
Dopo somministrazione di una dose endovenosa singola di 4 mg/kg di Cubicin mediante infusione della durata di 30 minuti, la clearance totale media della daptomicina è risultata inferiore di circa il 35% e l’AUC0-? media superiore di circa il 58% nei soggetti anziani (età ? 75 anni) rispetto a quelle nei soggetti giovani sani (età compresa tra 18 e 30 anni). Non ci sono state differenze nella Cmax.
Molto probabilmente le differenze riscontrate sono dovute alla normale riduzione della funzionalità renale che si osserva nella popolazione anziana.
Non è richiesto aggiustare la dose unicamente in base all’età. Si deve tuttavia valutare la funzionalità renale e ridurre la dose in presenza di severa compromissione renale.
Bambini e adolescenti (età < 18 anni)
La farmacocinetica della daptomicina dopo una dose singola di 4 mg/kg di Cubicin è stata valutata in tre gruppi di pazienti pediatrici con comprovata o sospetta infezione da Gram positivi (2-6 anni,
7-11 anni e 12-17 anni). La farmacocinetica di daptomicina dopo una singola dose di 4 mg/kg in adolescenti di età compresa tra 12-17 anni è generalmente simile a quella osservata in soggetti adulti sani con normale funzionalità renale con un andamento verso valori inferiori della AUC e Cmax negli adolescenti. Nei gruppi di età più giovane (2-6 anni e 7-11 anni) la clearance totale è risultata superiore rispetto a quella degli adolescenti, risultando in una più bassa esposizione (Cmax e AUC) e minore emivita di eliminazione. In questo studio l’efficacia non è stata valutata.
È stato condotto un altro studio per valutare la farmacocinetica della daptomicina dopo una dose singola di 8 mg/kg o 10 mg/kg di Cubicin mediante infusione di 1 o 2 ore in soggetti pediatrici di età compresa tra 2 e 6 anni, con comprovata o sospetta infezione da Gram positivi che stavano ricevendo una terapia antibatterica standard.
Dopo la somministrazione di dosi singole di 8 e 10 mg/kg, l’esposizione media (AUC0-?) è stata circa 429 e 550 ?g*hr/ml rispettivamente, simile all’esposizione osservata negli adulti per la dose di
4 mg/kg allo stato stazionario (495 ?g*hr/ml). La farmacocinetica della daptomicina sembra essere lineare, nell’intervallo di dosi studiato. L’emivita, la clearance e il volume di distribuzione sono risultati simili per entrambe le dosi.
È stato condotto uno studio di fase 4 per valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di daptomicina in pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni, inclusi) con cSSTI causata da patogeni Gram- positivi. I pazienti sono stati arruolati in 4 gruppi (vedere paragrafo 5.1). Dosi di daptomicina da 5 a 10 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa e un totale di 256 bambini hanno ricevuto daptomicina. Tra questi, 45 bambini appartenenti a tutti i gruppi di età sono stati impiegati per
effettuare il campionamento farmacocinetico. Dopo la somministrazione di dosi multiple, l’AUC0-tau di daptomicina è stata di 387, 438, 439 e 466 µg*hr/ml per i gruppi di età 12-17 anni, 7-11 anni, 2-6 anni
e 1-<2 anni, rispettivamente, indicando che l’esposizione alla daptomicina è risultata simile tra i diversi gruppi di età dopo l’aggiustamento posologico sulla base del peso corporeo e dell’età.
La Cmax media variava da 62,4 ?g/ml a 81,9 ?g/ml. Il t1/2 terminale variava da 3,8 a 5,3 ore tra i diversi gruppi di età mentre la clearance media allo stato stazionario variava da 13,3 a 21,5 ml/hr/kg. Anche la corrispondente clearance nei pazienti del gruppo di età inferiore è risultata superiore, coerentemente con le precedenti osservazioni. I livelli di esposizione raggiunti con queste dosi sono risultati coerenti con quelli raggiunti nello studio sulla cSSTI nell’adulto.
Rispetto ai soggetti non obesi, l’esposizione sistemica alla daptomicina, così come misurata dall’AUC, è risultata superiore di circa il 28% nei soggetti moderatamente obesi (Indice di massa corporea pari a 25-40 kg/m2) e del 42% in quelli estremamente obesi (Indice di massa corporea
> 40 kg/m2). Non si ritiene, tuttavia, che sia necessario aggiustare la dose unicamente in base all’obesità.
Sesso
Non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica della daptomicina.
Compromissione renale
Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di 4 mg/kg o di 6 mg/kg di daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti a pazienti con diversi gradi di compromissione renale, con il diminuire della funzionalità renale (clearance della creatinina) la clearance totale (CL) della daptomicina è diminuita, mentre è aumentata l’esposizione sistemica (AUC).
In base ai dati e ai modelli di farmacocinetica, l’AUC della daptomicina nel primo giorno dopo somministrazione di una dose di 6 mg/kg a pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua è risultata 2 volte superiore a quella osservata nei pazienti con normale funzionalità renale che hanno ricevuto la stessa dose. Nel secondo giorno di somministrazione di una dose di 6 mg/kg a pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua l’AUC della daptomicina è risultata circa 1,3 volte superiore a quella osservata dopo una seconda dose di 6 mg/kg nei pazienti
con normale funzionalità renale. In base a quanto sopra descritto, si raccomanda di somministrare la daptomicina ai pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua ogni 48 ore, alla dose raccomandata per il tipo di infezione in trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Nei soggetti con compromissione epatica moderata (classificazione B della compromissione della funzionalità epatica di Child-Pugh), la farmacocinetica della daptomicina non è risultata alterata rispetto ai volontari sani identici per sesso, età e peso dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg. Non è necessario alcun aggiustamento di dose quando la daptomicina viene somministrata a pazienti con moderata compromissione epatica. Non è stata valutata la farmacocinetica della daptomicina nei pazienti affetti da severa compromissione epatica (classificazione C di Child-Pugh).
Cubicin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cubicin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cubicin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cubicin: dati sulla sicurezza
Negli studi di durata clinicamente rilevante (14-28 giorni), la somministrazione di daptomicina è risultata associata a alterazioni muscoloscheletriche degenerative/rigenerative da minime a lievi nel ratto e nel cane. Le alterazioni microscopiche nel muscolo scheletrico sono risultate minime (circa lo 0,05% delle miofibre affette) e alle dosi più alte sono state accompagnate da innalzamenti della CPK. Non è stata osservata fibrosi o rabdomiolisi. A seconda della durata dello studio, tutti gli effetti sul muscolo, incluse le alterazioni microscopiche, sono risultati completamente reversibili entro 1-3 mesi dopo la sospensione della somministrazione. Non sono state osservate alterazioni funzionali o patologiche del muscolo liscio o cardiaco.
Nei ratti e nei cani la dose minima (LOEL) a cui si osserva miopatia corrisponde a livelli di esposizione da 0,8 a 2,3 volte i livelli terapeutici nell’uomo alla dose di 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti) per i pazienti con funzionalità renale normale. Poiché le proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) sono paragonabili, i margini di sicurezza di entrambi i metodi di somministrazione sono molto simili.
Uno studio sul cane ha dimostrato che la miopatia scheletrica si riduceva dopo somministrazione singola giornaliera rispetto alla stessa dose totale giornaliera somministrata in modo frazionato, suggerendo che negli animali gli effetti miopatici sono principalmente correlati all’intervallo tra le dosi.
Sono stati osservati effetti neuroperiferici a dosi superiori rispetto a quelle associate agli effetti muscoloscheletrici nei ratti e nei cani adulti, ed erano principalmente correlati alla Cmax plasmatica. Le alterazioni neuroperiferiche erano caratterizzate da una degenerazione assonale da minima a lieve ed erano frequentemente associate ad alterazioni funzionali. Gli effetti microscopici e funzionali si sono rivelati completamente reversibili entro 6 mesi post-dosaggio. I margini di sicurezza per gli effetti neuroperiferici nei ratti e nei cani sono rispettivamente di 8 e 6 volte sulla base del confronto dei valori di Cmax al NOEL, con un Cmax raggiunto alla dose singola giornaliera di 6 mg/kg mediante infusione endovenosa di 30 minuti in pazienti con funzionalità renale normale.
I risultati degli studi in vitro e di alcuni studi in vivo disegnati per chiarire il meccanismo della miotossicità da daptomicina indicano che il bersaglio della tossicità è la membrana plasmatica di cellule muscolari differenziate che si contraggono spontaneamente. Non è stato identificato quale componente specifico della superficie cellulare sia il bersaglio diretto della daptomicina. Si è anche osservato danno/perdita mitocondriale; rimangono tuttavia da stabilire il ruolo ed il significato di questa evidenza sulla patologia complessiva. Questa evidenza non è stata associata ad un effetto sulla contrazione muscolare.
A differenza dei cani adulti, quelli giovani sembravano presentare una maggiore sensibilità alle lesioni neuroperiferiche rispetto alla miopatia scheletrica. I cani giovani hanno sviluppato lesioni neuroperiferiche e neurospinali a dosi inferiori rispetto a quelle associate a tossicità muscoloscheletrica.
In cani neonati, la daptomicina ha causato marcati segni clinici di spasmi, rigidità muscolare agli arti e compromissione dell’uso degli arti, determinando diminuzioni del peso corporeo e dello stato di salute generale a dosi ? 50 mg/kg/die e richiedendo una precoce interruzione del trattamento in questi gruppi di dose. A livelli di dose inferiore (25 mg/kg/die), sono stati osservati segni clinici lievi e reversibili di spasmi e un’incidenza di rigidità muscolare senza alcun effetto sul peso corporeo. Non vi è stata alcuna correlazione istopatologica nel tessuto del sistema nervoso periferico e centrale o nel muscolo scheletrico a qualsiasi livello di dose e il meccanismo e la rilevanza clinica dei segni clinici avversi sono pertanto sconosciuti.
I test di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale o postnatale. Tuttavia, la daptomicina può attraversare la barriera placentare nelle femmine di ratto gravide (vedere paragrafo 5.2). Non è stata studiata l’escrezione della daptomicina nel latte di animali in allattamento.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine nei roditori. La daptomicina si è dimostrata non mutagena o non clastogenica in una serie di test di genotossicità in vivo e in vitro.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cubicin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cubicin
Cubicin: interazioni
Sono stati osservati un falso prolungamento del tempo di protrombina (PT) e l’innalzamento del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando venivano utilizzati per il saggio alcuni reagenti di tromboplastina ricombinante (vedere anche paragrafo 4.5).
Creatinfosfochinasi e miopatia
Durante la terapia con Cubicin, sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di creatinfosfochinasi (CPK; isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere anche paragrafì 4.5, 4.8 e 5.3). Negli studi clinici, l’aumento marcato nella CPK plasmatica a > 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) senza sintomi muscolari è stato osservato più comunemente nei pazienti trattati con Cubicin (1,9%) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5%). Pertanto, si raccomanda:
di misurare la CPK plasmatica al basale e, successivamente, ad intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) durante la terapia in tutti i pazienti.
di misurare la CPK più frequentemente (ad es., ogni 2-3 giorni almeno durante le prime due settimane di trattamento) nei pazienti che presentano un rischio più elevato di insorgenza di miopatia, ad esempio nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado (clearance della creatinina < 80 ml/min; vedere anche paragrafo 4.2), compresi quelli in emodialisi o CAPD, e nei pazienti che assumono altri medicinali la cui associazione alla miopatia è nota (ad es., inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).
di prendere in considerazione, all’avvio della terapia con daptomicina, la possibilità che i pazienti, con valori di CPK che superano di 5 volte il limite superiore del valore normale al basale, siano a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina, dal momento che tale possibilità non può essere esclusa; nel caso in cui la daptomicina venga somministrata, questa tipologia di pazienti deve essere monitorata con frequenza superiore ad una volta alla settimana.
di non somministrare Cubicin ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio.
di sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali segni e sintomi che possono essere suggestivi di miopatia.
di monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore, sensibilità, debolezza e crampi muscolari. Se il livello di CPK supera di 5 volte il limite superiore del valore normale, la somministrazione di Cubicin deve essere sospesa in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile.
Neuropatia periferica
I pazienti che, durante la terapia con Cubicin, manifestano segni e sintomi suggestivi di neuropatia periferica devono essere esaminati e si deve prendere in considerazione l’opportunità di sospendere il trattamento con daptomicina (vedere paragrafì 4.8 e 5.3).
Popolazione pediatrica
Cubicin non deve essere somministrato a pazienti pediatrici di età inferiore ad un anno per il rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (sia periferico e/o centrale) che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).
Polmonite eosinofila
Sono stati segnalati casi di polmonite eosinofila nei pazienti a cui è stato somministrato Cubicin (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi segnalati associati a Cubicin, i pazienti hanno sviluppato febbre, dispnea con insufficienza respiratoria ipossica e infiltrati polmonari diffusi o polmonite in organizzazione. La maggioranza dei casi si è verificata dopo oltre 2 settimane di trattamento con Cubicin ed è migliorata dopo sospensione di Cubicin e inizio di terapia steroidea. Dopo una nuova esposizione sono state segnalate recidive di polmoniti eosinofile. I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi durante il trattamento con Cubicin devono essere sottoposti ad una tempestiva visita medica, comprensiva, se appropriato, di lavaggio broncoalveolare per escludere altre cause (ad es., infezioni batteriche, infezioni micotiche, parassiti, altri medicinali). Il trattamento con Cubicin deve essere interrotto immediatamente e se appropriato si deve iniziare il trattamento con steroidi per via sistemica.
Compromissione renale
Sono stati segnalati casi di compromissione renale durante il trattamento con Cubicin. La presenza di compromissione renale severa può, di per sé, anche predisporre il paziente all’aumento dei livelli di daptomicina che, a sua volta, può aumentare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere puntì precedentì).
Nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min è necessario modificare l’intervallo tra le dosi di Cubicin (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia della modifica dell’intervallo tra le dosi non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e la raccomandazione si basa principalmente su dati di modelli farmacocinetici. Cubicin deve essere somministrato solo a questa tipologia di pazienti quando si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.
Prima di iniziare la terapia con Cubicin, cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin ai pazienti che presentano già un certo grado di compromissione renale (clearance della creatinina
< 80 ml/min). Si consiglia il monitoraggio regolare della funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2).
Si consiglia il monitoraggio della funzionalità renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzionalità renale preesistente (vedere anche paragrafo 4.5).
Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (IMC) > 40 kg/m2 ma con una clearance della creatinina > 70 ml/min, l’AUC0-? della daptomicina è risultata significativamente più elevata (media superiore del 42%) rispetto all’identico gruppo di controllo di non obesi. Alla luce del fatto che i dati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, si raccomanda cautela nel suo uso. Tuttavia, non esistono attualmente evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli studi di interazione di Cubicin sono stati condotti con aztreonam, tobramicina, warfarin e probenecid. La daptomicina non ha effetto sulla farmacocinetica di warfarin o probenecid, né questi
medicinali alterano la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina non viene significativamente alterata dall’aztreonam.
Sebbene si siano osservate piccole variazioni della farmacocinetica di daptomicina e tobramicina quando co-somministrate mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti usando una dose di Cubicin di 2 mg/kg, tali variazioni non sono risultate statisticamente significative. Alle dosi approvate di Cubicin, l’interazione tra daptomicina e tobramicina non è nota. Si raccomanda cautela quando Cubicin è co-somministrato con tobramicina.
L’esperienza sulla somministrazione concomitante di Cubicin e warfarin è limitata. Non sono stati condotti studi su Cubicin con anticoagulanti diversi dal warfarin. L’attività anticoagulante nei pazienti che ricevono Cubicin e warfarin deve essere controllata sin dall’inizio per diversi giorni dopo che è stata istituita la terapia con Cubicin.
L’esperienza sulla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia (ad es., inibitori dell’HGM-CoA reduttasi) è limitata. Sono stati tuttavia osservati alcuni casi di innalzamento marcato nei livelli di CPK e di rabdomiolisi nei pazienti che assumevano uno di questi medicinali allo stesso tempo con Cubicin. Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, se possibile, l’uso degli altri medicinali associati a miopatia durante il trattamento con Cubicin, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora sia impossibile evitare la co-somministrazione, i livelli di CPK devono essere misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti devono essere inoltre monitorati attentamente per accertare l’eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia. Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.
Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la co-somministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es., FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un’interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata da effetti renali aggiuntivi. Pertanto, è richiesta cautela nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per la capacità di ridurre la filtrazione renale.
Durante l’osservazione post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (PT/INR). Tale interferenza ha provocato un falso prolungamento del PT e un aumento dell’INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel PT/INR nei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del PT e l’INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi (vedere paragrafo 4.4).
Cubicin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cubicin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che Cubicin induca effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco