Dectova (Zanamivir): sicurezza e modo d’azione
Dectova (Zanamivir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Dectova è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’influenza di tipo A o di tipo B, complicata e potenzialmente pericolosa per la vita, negli adulti e nei pazienti pediatrici (di età uguale o maggiore di
6 mesi) quando:
il virus dell’influenza del paziente è noto o si sospetta sia resistente ai medicinali anti-influenzali diversi da zanamivir, e/o
altri medicinali antivirali per il trattamento dell’influenza, incluso zanamivir per inalazione, non sono adatti per quel particolare paziente.
Dectova deve essere usato secondo le indicazioni ufficiali.
Dectova: come funziona?
Ma come funziona Dectova? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dectova
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della neuroaminidasi Codice ATC: J05AH01
Meccanismo d’azione
Zanamivir è un inibitore della neuraminidasi del virus dell’influenza, un enzima che rilascia particelle virali dalla membrana plasmatica delle cellule infette e promuove la diffusione del virus nel tratto respiratorio.
Attività in vitro
L’inibizione della neuroaminidasi si è verificata in vitro a concentrazioni molto basse di zanamivir con valori di inibizione mediani (IC50
) da 0,33 nM a 5,77 nM contro i ceppi di influenza A e B, rispettivamente.
Resistenza
La selezione della resistenza durante il trattamento con zanamivir è rara. La ridotta sensibilità a zanamivir è associata a mutazioni che portano a cambiamenti dell’aminoacido nella neuraminidasi virale o nell’emoagglutinina virale o di entrambi. Le sostituzioni della neuroaminidasi che conferiscono una ridotta sensibilità a zanamivir sono emerse durante il trattamento con zanamivir in virus umani e in quelli con potenziale zoonotico: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2);
R150K (B); R292K (A/H7N9). La sostituzione della neuraminidasi Q136K (A/H1N1 e A/H3N2) conferisce un alto livello di resistenza a zanamivir ma viene selezionata durante l’adattamento alla coltura cellulare e non durante il trattamento.
L’impatto clinico della ridotta sensibilità in questi virus è sconosciuto e gli effetti di sostituzioni specifiche sulla sensibilità del virus a zanamivir possono essere ceppo-dipendenti.
Resistenza crociata
La resistenza crociata tra zanamivir e oseltamivir o peramivir è stata osservata nei saggi di inibizione della neuraminidasi. Un numero di sostituzioni dell’aminoacido della neuraminidasi che insorgono durante il
trattamento con oseltamivir o peramivir hanno come risultato una ridotta sensibilità a zanamivir. L’impatto clinico delle sostituzioni associate a una ridotta sensibilità a zanamivir e ad altri inibitori della neuraminidasi è variabile e può essere ceppo-dipendente.
La sostituzione H275Y è la sostituzione che conferisce resistenza alla neuraminidasi più comune ed è associata a una ridotta sensibilità a peramivir e oseltamivir. Questa sostituzione non ha alcun effetto su zanamivir; pertanto, i virus con sostituzione H275Y mantengono la completa sensibilità a zanamivir.
Efficacia clinica
Human challenge study
Uno studio randomizzato, in doppio cieco per esaminare l’attività antivirale preventiva e l’efficacia di una dose ripetuta di zanamivir 600 mg ogni 12 ore per via endovenosa, rispetto a placebo, è stato condotto in volontari maschi sani contro l’infezione da inoculazione con virus dell’influenza A/Texas/91 (H1N1).
Zanamivir ha avuto un significativo effetto preventivo contro una sfida sperimentale contro il virus dell’influenza A, come dimostrato dal basso tasso di infezione (14% vs 100% sierologia positiva nel gruppo placebo, p <0,005), isolamento del virus dalla coltura virale (0% vs 100% nel gruppo placebo, p <0,005), nonché riduzioni della febbre (14% vs 88% nel gruppo placebo, p <0,05), malattia del tratto respiratorio superiore (0% versus 100% nel gruppo placebo, p <0,005 ) e punteggio totale dei sintomi (1 vs 44 punteggio mediano nel gruppo placebo, p <0,001).
Studio di lavaggio bronco-alveolare
Uno studio in aperto di Fase I è stato condotto per valutare la farmacocinetica sierica e delle basse vie respiratorie dopo somministrazione di zanamivir per via endovenosa e per via inalatoria in soggetti sani adulti utilizzando il liquido di lavaggio bronco-alveolare. La dose da 600 mg somministrata per via endovenosa ha raggiunto concentrazioni del liquido di rivestimento epiteliale ottenute, con la miglior approssimazione, con la dose approvata di 10 mg di zanamivir polvere per inalazione che ha dimostrato efficacia in ampi studi clinici sull’influenza non complicata.
Studio di fase III in pazienti con influenza complicata
Uno studio di Fase III, in doppio cieco, è stato condotto per valutare l’efficacia, l’attività antivirale e la sicurezza di zanamivir 600 mg due volte al giorno per via endovenosa rispetto a oseltamivir orale 75 mg due volte al giorno e 300 mg di zanamivir due volte al giorno per via endovenosa in pazienti ospedalizzati
(> 16 anni di età) con l’influenza. L’età mediana dei pazienti era di 57 anni e il 35% (218/615) dei pazienti era di età ?65 anni, di cui il 17% (n = 103) erano dai 65 a <75 anni; il 14% (n = 84) era tra i 75 e <85 anni e il 5% (n = 31) aveva un’età ?85 anni. I pazienti sono stati stratificati alla randomizzazione in base al tempo trascorso dall’insorgenza dei sintomi all’inizio del trattamento (? 4 giorni e da 5 a 6 giorni). I pazienti eleggibili non dovevano aver avuto un trattamento antivirale più di 3 giorni prima. Il corso iniziale di trattamento di 5 giorni poteva essere esteso fino a ulteriori 5 giorni se i sintomi clinici o le caratteristiche del paziente giustificassero un ulteriore trattamento. L’endpoint primario è stato il tempo della risposta clinica (TTCR); la risposta clinica è stata definita come la stabilizzazione dell’insieme dei segni vitali (temperatura, saturazione dell’ossigeno, stato respiratorio, frequenza cardiaca e pressione sistolica) o la dimissione ospedaliera. L’analisi primaria è stata eseguita sulla popolazione positiva dell’influenza (IPP) composta da 488 pazienti. Lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario pre-specificato di dimostrazione della superiorità di 600 mg di zanamivir verso oseltamivir orale o 300 mg di zanamivir nel TTCR. Non ci sono state differenze significative nel TTCR attraverso i confronti del trattamento nella IPP globale o nei due sottogruppi pre-specificati (Tabella 6).
Tabella 6: Confronti statistici del TTCR tra il gruppo trattato con zanamivir 600 mg e ciascun altro gruppo (IPP)
|
Zanamivir soluzione per infusione 300 mg |
Zanamivir soluzione per infusione 600 mg |
Oseltamivir 75 mg | |
|---|---|---|---|
| Popolazione positiva all’influenza, N | 163 | 162 | 163 |
|
Mediana TTCR, giorni Differenza mediana tra i trattamenti, giorni (95% CI) p-value da Wilcoxon rank-sum 2-sided test |
5,87 | 5,14 | 5,63 |
| -0,73 (-1,79, 0,75) | -0,48 (-2,11, 0,97) | ||
| 0,25 | 0,39 | ||
| Sottogruppo Unità di terapia intensiva/Ventilazione meccanica, N | 68 | 54 | 68 |
|
Mediana TTCR, giorni Differenza mediana tra i trattamenti, giorni (95% CI) p-value da Wilcoxon rank-sum 2-sided test |
11,26 | 12,79 | 14,58 |
| 1,53 (-4,29, 8,34) | -1,79 (-11,1, 6,92) | ||
| 0,87 | 0,51 | ||
| Insorgenza dei sintomi ?4 giorni sottogruppo, N | 127 | 131 | 121 |
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Mediana TTCR, giorni Differenza mediana tra i trattamenti, giorni (95% CI) p-value da Wilcoxon rank-sum 2-sided test |
5,63 | 4,80 | 4,80 |
| -0,83 (-1,98, 0,56) | 0,00 (-1,05, 0,97) | ||
| 0,09 | 0,82 | ||
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.
Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha differito l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dectova in una o più sottopopolazioni pediatriche nel trattamento e nella prevenzione dell’influenza (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Dectova: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dectova, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dectova
La farmacocinetica sierica di zanamivir somministrato per via endovenosa è stata studiata in volontari sani che ricevono dosi singole crescenti da 1 a 1200 mg e dosi ripetute di 600 mg due volte al giorno per 5 giorni. Anche i pazienti ospedalizzati con influenza sono stati trattati con 300 mg o 600 mg due volte al giorno per 5-10 giorni.
La proporzionalità della dose è stata osservata nelle Cmax e AUC di zanamivir e nessun accumulo di zanamivir nel siero era evidente dopo dosi endovenose ripetute fino a 600 mg.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche di zanamivir è molto basso (meno del 10%). Il volume di distribuzione di zanamivir negli adulti è di circa 16 litri, che equivale a circa il volume di acqua extracellulare.
Dopo la somministrazione due volte al giorno di zanamivir soluzione per infusione, le concentrazioni nel surfattante epiteliale polmonare erano pari al 60-65 % delle concentrazioni sieriche al corrispondente tempo di campionamento di 12 ore dopo la somministrazione. Dopo somministrazione due volte al giorno di
600 mg di zanamivir soluzione per infusione, le concentrazioni mediane minime nel surfattante epiteliale di zanamivir variavano da 419 ng/ml a 584 ng/ml ed erano pari al 47- 66% di quelle del campione bronco- alveolare iniziale dopo inalazione orale di zanamivir polvere per inalazione10 mg due volte al giorno.
Biotransformazione
Non vi è alcuna evidenza che zanamivir venga metabolizzato. Eliminazione
Zanamivir viene eliminato immodificato nelle urine mediante filtrazione glomerulare. Negli adulti con funzione renale normale, l’emivita di eliminazione è di circa 2-3 ore.
Anziani
La farmacocinetica nei soggetti anziani è stata simile a quella dei soggetti giovani adulti. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di zanamivir.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di zanamivir dopo una dose endovenosa due volte al giorno di 14 mg/kg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e <6 anni e 12 mg/kg per quelli tra 6 anni e <18 anni di età era simile a quella osservata negli adulti che erano stati trattati con 600 mg due volte al giorno per via endovenosa. La farmacocinetica di zanamivir nei soggetti di età compresa tra 6 mesi a <18 anni (dose standard somministrata di 12 mg/kg, 14 mg/kg o 600 mg in base all’età e al peso corporeo) e nei soggetti adulti (dose standard somministrata di 600 mg) era simile (Tabella 7).
Tabella 7: Parametri farmacocinetici nei soggetti pediatrici e adulti
| Gruppo di età | Dose | N |
C max (?g /ml) |
AUC (0-?) (?g.h/ml) |
C min (?g/ml) |
T1/2 (h) |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| GM | %CV | GM | %CV | GM | Range | GM | %CV | |||
| 6 mesi – < 1 anno | 14 mg/kg | 7 | 36,2 | 21 | 75,3 | 23 | NA | NA | 1.84 | 19 |
| 1 – < 2 anni | 14 mg/kg | 6 | 37,8 | 24 | 72,4 | 14 | 0,305 | NA | 2,49 | 118 |
| 2 – < 6 anni | 14 mg/kg | 12 | 41,5 | 23 | 80,3 | 38 | 0,277 | 0,133 – 0,984 | 1,60 | 34 |
| 6 – < 13 anni | 12 mg/kg | 16 | 44,2 | 47 | 107 | 41 | 0,564 | 0,111 – 2,31 | 2,57 | 55 |
| 13 – < 18 anni | 600 mg | 13 | 34,5 | 27 | 91,1 | 27 | 0,211 | 0,104 – 0,428 | 2,06 | 47 |
| > 18 anni | 600 mg | 67 | 32,8 | 34 | 82,9 | 36 | 0,82 | 0,1 – 11,4 | 2,39 | 31 |
%CV = percentuale coefficiente di variazione, GM = media geometrica, N/A= Not available – Non disponibile
Compromissione renale
L’emivita sierica di zanamivir aumenta fino a circa 12-20 ore nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min). Dectova non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
Vi sono dati limitati sull’esposizione a zanamivir durante la terapia di sostituzione renale continua concomitante e dati molto limitati con la dialisi.
Compromissione epatica
Zanamivir non viene metabolizzato, pertanto non si prevede alcun effetto di compromissione epatica.
Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani thailandesi, cinesi e giapponesi non hanno identificato alcuna differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di zanamivir in queste popolazioni rispetto ai soggetti caucasici
Dectova: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dectova agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dectova è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dectova: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, di tossicità a dose ripetuta, di genotossicità, di potenziale cancerogeno o di tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, ad eccezione di uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto (somministrazione sottocutanea). Nello studio embriofetale nel ratto, si è registrato un aumento dei tassi di incidenza di una serie di alterazioni scheletriche e viscerali minori, la maggior parte delle quali sono rimaste all’interno dei valori di base dei casi storici nella specie studiata.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dectova: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dectova
Dectova: interazioni
Il potenziale delle interazioni con altri medicinali è basso, in base alla nota via di eliminazione di zanamivir.
Non vi è stata alcuna evidenza di interazione con oseltamivir orale in uno studio clinico.
Dectova: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dectova: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Dectova ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco