Detrusitol (Tolterodina Tartrato): sicurezza e modo d’azione
Detrusitol (Tolterodina Tartrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o dell’aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti con sindrome da vescica iperattiva.
Detrusitol: come funziona?
Ma come funziona Detrusitol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Detrusitol
Gruppo farmacoterapeutico: antispastici urinari. Codice ATC: G04BD07
La tolterodina è uno specifico antagonista competitivo dei recettori muscarinici che in vivo dimostra selettività per la vescica urinaria rispetto alle ghiandole salivari. Uno dei metaboliti della tolterodina (5- idrossimetile derivato), mostra un profilo farmacologico simile a quello del composto progenitore. Nei metabolizzatori veloci questo metabolita contribuisce significativamente all’effetto terapeutico della tolterodina (vedì paragrafo 5.2).
Gli effetti del trattamento possono essere attesi entro 4 settimane.
Effetti del trattamento con Detrusitol 2 mg, due volte al giorno, rispettivamente dopo 4 e 12 settimane, in confronto a placebo (dati cumulativi). Variazioni assolute e percentuali rispetto al basale.
Variabile | Studi a 4 settimane Studi a 12 settimane
|
| Detrusitol Placebo Significatività Detrusitol Placebo Significatività
| 2 mg statistica vs. 2 mg statistica vs.
| 2 volte die placebo 2 volte die placebo
|
Numero di minzioni | -1,6 -0,9 * -2,3 -1,4 **
nelle 24 ore | (-14%) (-8%) (-20%) (-12%)
| n=392 n=189 n=354 n=176
|
Numero di episodi di | -1,3 -1,0 n.s. -1,6 -1,1 *
incontinenza nelle | (-38%) (-26%) (-47%) (-32%)
24 ore | n= 288 n=151 n=299 n=145
|
Volume medio per | +25 +12 *** +35 +10 ***
minzione (ml) | (+17%) (+8%) (+22%) (+6%)
| n=385 n=185 n=354 n=176
|
Numero di pazienti | 16% 7% ** 19% 15% n.s. con assenza di o con | n=394 n=190 n=356 n=177
minimi problemi alla |
vescica, dopo il |
trattamento (%) |
n.s. = non significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001
Gli effetti della tolterodina sono stati valutati in pazienti, sottoposti ad esame per la valutazione urodinamica di base che, a seguito del risultato dei test urodinamici sono stati collocati nei gruppi urodinamico positivo (urgenza motoria) o urodinamico negativo (urgenza sensitiva). Nell’ambito di ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere sia la tolterodina che il placebo. Lo studio non ha prodotto prove convincenti che la tolterodina abbia effetti rispetto al placebo in pazienti con urgenza sensitiva.
Gli effetti clinici della tolterodina sull’intervallo QT i si basano sugli ECG ottenuti da oltre 600 pazienti trattati, inclusi pazienti anziani e pazienti con pre-esistenti malattie cardiovascolari. Le alterazioni dell’intervallo QT non hanno presentato differenze significative tra il gruppo placebo ed il gruppo trattato con farmaco attivo.
Pazienti pediatrici
L’efficacia nella popolazione pediatrica non è stata dimostrata. Sono stati condotti due studi di fase III in doppio cieco controllati verso placebo randomizzati della durata di 12 settimane con le capsule di tolterodina a rilascio prolungato. Sono stati studiati 710 pazienti pediatrici (486 trattati con tolterodina e 224 trattati con placebo) di età compresa tra 5 e 10 anni con aumentata frequenza urinaria e urgenza urinaria.
In entrambi gli studi, non si è osservata nessuna variazione significativa rispetto al basale tra i due gruppi, per quanto riguarda il numero totale di episodi di incontinenza/settimana (vedì paragrafo 4.8).
Detrusitol: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Detrusitol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Detrusitol
Caratteristiche farmacocinetiche specifiche per questa formulazione: La tolterodina è rapidamente assorbita. Sia la tolterodina che il 5-idrossimetile metabolita raggiungono le massime concentrazioni sieriche 1-3 ore dopo la somministrazione.
Nei metabolizzatori veloci, il cibo non influenza l’esposizione alla tolterodina non-legata e al metabolita attivo 5-idrossimetile, nonostante i livelli della tolterodina aumentino quando assunta con il cibo.
Analogamente non si prevedono modificazioni clinicamente significative nei metabolizzatori lenti.
Distribuzione: La tolterodina e il 5-idrossimetile metabolita si legano principalmente all’orosomucoide. Le frazioni non legate sono rispettivamente il 3,7% e il 36%. Il volume di distribuzione della tolterodina è di 113 litri.
Eliminazione: A seguito di somministrazione orale la tolterodina è ampiamente metabolizzata a livello del fegato.
La rimanente parte della popolazione è costituita da metabolizzatori veloci. Nei metabolizzatori veloci la clearance sistemica sierica della tolterodina è di circa 30 l/ora. Nei metabolizzatori lenti la ridotta clearance determina concentrazioni sieriche significativamente aumentate di tolterodina (circa 7 volte) e vengono riscontrate concentrazioni non determinabili del 5-idrossimetile metabolita.
Il metabolita 5-idrossimetile è farmacologicamente attivo ed equipotente rispetto alla tolterodina.
L’escrezione di radioattività dopo somministrazione di [14C]-tolterodina è circa il 77% nell’urina e il 17% nelle feci. Meno dell’1% della dose è escreto come farmaco invariato e circa il 4% come metabolita 5- idrossimetile. Il metabolita carbossilato e il corrispondente metabolita dealchilato rappresentano rispettivamente circa il 51% e il 29% del ricupero urinario.
Nell’intervallo del dosaggio terapeutico, la farmacocinetica è lineare.
Particolari gruppi di pazienti
Alterazione della funzionalità epatica: nei soggetti affetti da cirrosi epatica viene riscontrata un’esposizione di circa 2 volte superiore di tolterodina libera e del suo metabolita 5-idrossimetile (Vedì paragrafo 4.2 e 4.4).
Alterazione della funzionalità renale: l’esposizione media di tolterodina libera e del suo metabolita 5- idrossimetile è raddoppiata nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale [clearance dell’inulina (GFR) < 30 ml/min].
In tali pazienti i livelli plasmatici degli altri metaboliti erano notevolmente aumentati (sino a 12 volte). Non è nota la rilevanza clinica dell’aumentata esposizione di tali metaboliti.
Non sono disponibili dati in caso di alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (Vedì paragrafo 4.2 e 4.4).
Pazienti pediatrici
L’esposizione della sostanza attiva per dose/mg è simile negli adulti e negli adolescenti. L’esposizione media della sostanza attiva per dose/mg è circa due volte superiore nei bambini tra 5 e 10 anni rispetto agli adulti (Vedì paragrafo 4.2 e 5.1)
Detrusitol: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Detrusitol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Detrusitol è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Detrusitol: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicologia, mutagenesi, carcinogenesi e di sicurezza farmacologica non sono stati osservati effetti clinicamente significativi, tranne quelli correlati con gli effetti farmacologici del farmaco.
Studi sulla riproduzione sono stati condotti sui topi e conigli.
Nel topo non c’erano effetti della tolterodina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva.
La tolterodina ha determinato mortalità embrionale e malformazioni fetali a seguito di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 7 volte più elevata rispetto a quelle osservate negli uomini trattati.
Nei conigli non sono stati osservati effetti sulle malformazioni, ma gli studi furono condotti a valori di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 3 volte più elevati rispetto a quelli attesi nell’uomo dopo dosi terapeutiche.
La tolterodina, così come i suoi metaboliti attivi nell’uomo, prolunga la durata del potenziale di azione (90% della ripolarizzazione) nelle fibre canine di purkinje (14-75 volte i livelli terapeutici) e blocca il flusso di K+ nei canali hERG (cloned human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1 volte i livelli terapeutici).
Negli studi condotti nei cani a seguito di somministrazione di tolterodina e dei suoi metaboliti attivi nell’uomo (dosi da 3,1 a 61,0 volte superiori ai livelli terapeutici) è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT.
Non è nota la rilevanza clinica di tale effetto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Detrusitol: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Detrusitol
Detrusitol: interazioni
Malattia epatica (Vedì paragrafo 4.2 e 5.2)
Neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo
Ernia iatale
Rischio di diminuita motilità gastrointestinale
E’ stato osservato che la somministrazione di dosi giornaliere multiple da 4 mg (terapeutiche) e 8 mg (sovraterapeutiche) di tolterodina a rilascio immediato determina un prolungamento dell’intervallo QTc (Vedì paragrafo 5.1). La rilevanza clinica di questi dati non è chiara e dipende dai fattori di rischio e dalle sensibilità del singolo paziente. La tolterodina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per un prolungamento del QT compresi:
Prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato
Disturbi elettrolitici quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia
Bradicardia
Malattie coronariche importanti pre-esistenti (cardiomiopatia, ischemia miocardica, aritmia, scompenso cardiaco)
Somministrazione concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo QT inclusi farmaci di Classe 1A (p.es. chinidina, procainamide) e di Classe III (p.es. amiodarone, sotalolo), antiaritmici.
Come per tutti gli altri trattamenti per sintomi di urgenza urinaria o incontinenza da urgenza prima del trattamento, devono essere prese in considerazione possibili cause organiche per l’urgenza e la frequenza.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il trattamento concomitante con altri farmaci che posseggono proprietà antimuscariniche può determinare effetto terapeutico e reazioni avverse più pronunciati. Al contrario, l’effetto terapeutico della tolterodina può essere ridotto a seguito del trattamento concomitante con agonisti del recettore muscarinico colinergico.
L’effetto di farmaci procinetici come metoclopramide e cisapride può essere diminuito dalla tolterodina
.
Studi di interazione del farmaco non hanno evidenziato interazioni con warfarina o contraccettivi orali in associazione (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Detrusitol: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Detrusitol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Poiché questo farmaco può causare disturbi di accomodazione o influenzare il tempo di reazione, la capacità di guidare e di usare macchinari può essere modificata negativamente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco