Epaclob (Clobazam): sicurezza e modo d’azione
Epaclob (Clobazam) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Clobazam può essere usato come terapia aggiuntiva nell’epilessia negli adulti e nei bambini con più di 2 anni di età, se il trattamento standard con uno o più anticonvulsivi non ha funzionato.
Epaclob sospensione orale deve essere usato nei bambini da 1 mese a 2 anni di età soltanto in situazioni eccezionali, quando vi sia una chiara indicazione di epilessia.
Epaclob: come funziona?
Ma come funziona Epaclob? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Epaclob
Categoria farmacoterapeutica: derivati benzodiazepinici Codice ATC: N05BA
Clobazam è una 1,5-benzodiazepina e l’attività farmacodinamica è qualitativamente simile a quella di altri composti di questa classe:
Rilassanti muscolari
Ansiolitici
Sedativi
Ipnotici
Anticonvulsivi
Amnesici
Epaclob: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Epaclob, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Epaclob
Assorbimento
Dopo la somministrazione di Epaclob sospensione orale, clobazam è rapidamente ed
ampiamente assorbito. Il tempo alle concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax) è raggiunto in una media (mediana) di 0,67 ore (da 0,667h a 1,667h).
L’assorbimento di clobazam è virtualmente completo dopo somministrazione orale. Circa l’85% si lega alle proteine nell’uomo. È metabolizzato tramite demetilazione e idrossilazione. Viene escreto non modificato e in forma di metaboliti nelle urine (87%) e nelle feci.
Il livello plasmatico di picco di clobazam dopo somministrazione orale di Epaclob sospensione orale 2 mg/ml era maggiore di quello osservato dopo la somministrazione di una compressa di riferimento da 10 mg in uno studio di bioequivalenza a dose singola, randomizzato, in crossover (Cmax medio 267,5 ± 64,5 ng/ml e 220,4 ± 49,9 ng/ml, rispettivamente).
L’assunzione concomitante di alcol può aumentare la biodisponibilità di clobazam del 50%. Distribuzione
Dopo una dose singola di clobazam 20 mg, è stata osservata una marcata variabilità
interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche massime (da 222 a 709 ng/ml) dopo 0,25-4 ore. Clobazam è lipofilo e si distribuisce rapidamente nell’organismo. In base ad una analisi di farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione allo steady state era di circa 102 L, ed era concentrazione indipendente nell’intervallo terapeutico. Circa l’80 – 90% di clobazam si lega alle proteine plasmatiche.
Clobazam si accumula circa 2-3 volte allo steady state, mentre il metabolita attivo N- desmetilclobazam (N-CLB) si accumula circa 20 volte in seguito a somministrazione di clobazam due volte al giorno. Le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro circa 2 settimane.
Metabolismo
Eliminazione
In base ad una analisi di farmacocinetica di popolazione, l’emivita di eliminazione plasmatica di clobazam e quella di N-CLB sono state stimate essere 36 e 79 ore rispettivamente.
Clobazam viene eliminato principalmente mediante metabolismo epatico con successiva eliminazione renale. In uno studio di bilanciamento di massa, circa l’80% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine e circa l’11% nelle feci. Meno dell’1% di clobazam non modificato e meno del 10% di N-CLB non modificato sono escreti attraverso i reni.
Popolazioni a rischio Allattamento
Clobazam attraversa la barriera placentare ed è inoltre ritrovato nel latte materno. Si possono raggiungere concentrazioni farmacologicamente attive sia nel sangue fetale sia nel latte materno.
Anziani
Nei pazienti anziani, vi è una tendenza alla riduzione della clearance dopo somministrazione orale. L’emivita terminale è prolungata e il volume di distribuzione risulta aumentato. Ciò può
portare ad un maggiore accumulo del farmaco dopo somministrazioni multiple, rispetto ai pazienti più giovani. L’età sembra avere un effetto anche sulla clearance e sul profilo di accumulo del metabolita attivo per i pazienti anziani.
Compromissione epatica
Nei pazienti con grave malattia epatica, il volume di distribuzione di clobazam è aumentato e l’emivita terminale risulta prolungata.
Danno renale
Nei pazienti con danno renale, la concentrazione plasmatica di clobazam è ridotta, probabilmente come conseguenza di un alterato assorbimento del farmaco. L’emivita terminale è in gran parte indipendente dalla funzionalità renale.
Epaclob: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Epaclob agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Epaclob è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Epaclob: dati sulla sicurezza
Tossicità cronica
In studi di tossicità cronica nel ratto a dosi comprese tra 12 e 1000 mg/kg è stata osservata una riduzione dose-dipendente dell’attività spontanea mentre al dosaggio più elevato sono stati rilevate depressione respiratoria e ipotermia. Inizialmente, in cani trattati con dosi giornaliere tra 2,5 e 80 mg/kg si sono verificati sedazione, sonnolenza, atassia e tremore, in modo dose-dipendente. Tali sintomi sono spariti quasi interamente nel corso dello studio. Nella scimmia sono stati osservati effetti dose-dipendenti simili, dopo somministrazioni orali giornaliere comprese tra 2,5 e 20 mg/kg.
Tossicità della riproduzione
In studi di fertilità condotti nel topo a dosi di 200 mg/kg/die e nel ratto a dosi di 85 mg/kg/die non sono stati osservati effetti sulla fertilità e sulla gravidanza. Studi di tossicità riproduttiva effettuati nel topo, ratto e coniglio con dosi giornaliere fino a 100 mg/kg non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno.
Genotossicità e cancerogenesi
Clobazam non possiede alcun effetto genotossico o tumorigenico. Gli adenomi cellulari follicolari erano aumentati significativamente nei ratti alle dosi alte di clobazam 100 mg/kg. In contrasto con altre specie (topo, cane, scimmia), clobazam è noto per attivare la ghiandola tiroide nei ratti come altri agenti contenenti benzodiazepine. Non sono stati notati effetti sulla funzione della tiroide umana alle dosi clinicamente rilevanti (20-80 mg).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Epaclob: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Epaclob
Epaclob: interazioni
Farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale
, L’effetto depressivo centrale può essere aumentato nei casi di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, farmaci anticonvulsivi, anestetici e antistaminici sedativi, soprattutto quando clobazam è somministrato ad alte dosi. È necessaria particolare cautela anche con l’utilizzo di clobazam in caso di intossicazione con tali farmaci o con litio.
Alcol
Il consumo contemporaneo di alcol può aumentare la biodisponibilità del clobazam del 50% con conseguente aumento degli effetti del clobazam (ad es. sedazione). Ciò influenza la capacità di guidare o di usare macchinari.
Anticonvulsivi
L’aggiunta di clobazam a trattamenti anticonvulsivi già in corso (ad es. fenitoina, acido valproico) può provocare un cambiamento nei livelli plasmatici di questi farmaci. Il dosaggio di clobazam, se usato come adiuvante nell’epilessia, deve essere determinato dal monitoraggio dell’EEG, e devono essere controllati i livelli plasmatici degli altri medicinali.
La fenitoina e la carbamazepina possono provocare un aumento della conversione metabolica di clobazam al metabolita attivo N-desmetil clobazam.
di iniziare il trattamento con stiripentolo e poi successivamente quando è stata raggiunta una nuova concentrazione allo steady-state, cioè dopo circa 2 settimane.
Analgesici narcotici
Nel caso in cui clobazam sia usato in concomitanza con degli analgesici narcotici può verificarsi un aumento dell’euforia che può portare ad un aumento della dipendenza psicologica.
Rilassanti muscolari
Può essere potenziato l’effetto di miorilassanti, analgesici e del protossido d’azoto.
Inibitori dell’enzima citocromo P-450
Il trattamento concomitante con farmaci che inibiscono il sistema dell’enzima citocromo P-450 (mono- ossigenasi) (ad es. cimetidina e l’antibiotico eritromicina) può aumentare e prolungare l’effetto di clobazam.
Epaclob: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Epaclob: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Clobazam compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere anche ìl paragrafo sulle ìnterazìonì). Non è consigliabile guidare o usare macchinari che richiedono particolare attenzione o concentrazione fino a quando sia stato verificato che la capacità di svolgere queste attività non sia compromessa.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco