Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir): sicurezza e modo d’azione
Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Epclusa è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV) in pazienti di età pari o superiore a 6 anni e con un peso di almeno 17 kg (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Epclusa: come funziona?
Ma come funziona Epclusa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Epclusa
Meccanismo d’azione
Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico dell’RNA polimerasi NS5B RNA-dipendente dell’HCV, che è essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico soggetto a metabolismo intracellulare, che dà origine all’analogo uridinico trifosfato (GS-461203)
farmacologicamente attivo, il quale può essere incorporato nell’RNA dell’HCV dalla polimerasi NS5B e agisce da terminatore di catena. GS-461203 (il metabolita attivo di sofosbuvir) non è né un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né un inibitore della RNA polimerasi mitocondriale.
Velpatasvir è un inibitore dell’HCV diretto contro la proteina NS5A dell’HCV, che è essenziale sia per la replicazione dell’RNA, sia per l’assemblaggio dei virioni HCV. Gli studi in vitro di selezione della resistenza e di resistenza crociata indicano che, come modo d’azione, velpatasvir è diretto contro NS5A.
Attività antivirale
I valori della concentrazione efficace 50% (EC50) di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti sequenze NS5B e NS5A di ceppi di laboratorio sono riportati nella Tabella 6. I valori di EC50 di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di isolati clinici sono riportati nella Tabella 7.
Tabella 6: Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi interi o chimerici in laboratorio
| Genotipo del replicone | Sofosbuvir EC50, nMa | Velpatasvir EC50, nMa |
|---|---|---|
| 1a | 40 | 0,014 |
| 1b | 110 | 0,016 |
| 2a | 50 | 0,005-0,016c |
| 2b | 15b | 0,002-0,006c |
| 3a | 50 | 0,004 |
| 4a | 40 | 0,009 |
| 4d | ND | 0,004 |
| 5a | 15b | 0,021-0,054d |
| 6a | 14b | 0,006-0,009 |
| 6e | ND | 0,130d |
ND = Non disponibile.
Valore medio da esperimenti multipli sullo stesso replicone di laboratorio.
Sono stati usati per il test repliconi chimerici stabili 1b portatori di geni NS5B dai genotipi 2b, 5a o 6a.
Dati da vari ceppi di repliconi interi NS5A o repliconi chimerici NS5A portatori di geni NS5A interi che contengono i polimorfismi L31 o M31.
Dati da un replicone chimerico NS5A portatore di amminoacidi 9-184 di NS5A.
Tabella 7: Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi transienti contenenti NS5A o NS5B da isolati clinici
| Genotipo del replicone | Repliconi contenenti NS5B da isolati clinici | Repliconi contenenti NS5A da isolati clinici | ||
|---|---|---|---|---|
| Numero di isolati clinici |
EC50 mediana di sofosbuvir, nM (range) |
Numero di isolati clinici |
EC50 mediana di velpatasvir, nM (range) |
|
| 1a | 67 | 62 (29-128) | 23 | 0,019 (0,011-0,078) |
| 1b | 29 | 102 (45-170) | 34 | 0,012 (0,005-0,500) |
| 2a | 15 | 29 (14-81) | 8 | 0,011 (0,006-0,364) |
| 2b | ND | ND | 16 | 0,002 (0,0003-0,007) |
| 3a | 106 | 81 (24-181) | 38 | 0,005 (0,002-1,871) |
| 4a | ND | ND | 5 | 0,002 (0,001-0,004) |
| 4d | ND | ND | 10 | 0,007 (0,004-0,011) |
| 4r | ND | ND | 7 | 0,003 (0,002-0,006) |
| 5a | ND | ND | 42 | 0,005 (0,001-0,019) |
| 6a | ND | ND | 26 | 0,007 (0,0005-0,113) |
| 6e | ND | ND | 15 | 0,024 (0,005-0,433) |
ND = Non disponibile.
La presenza di un 40% di siero umano non ha avuto alcun effetto sull’attività anti-HCV di sofosbuvir, ma ha ridotto di 13 volte l’attività anti-HCV di velpatasvir nei confronti di repliconi HCV di
genotipo 1a.
La valutazione di sofosbuvir in associazione con velpatasvir non ha mostrato effetti antagonisti nella riduzione dei livelli di HCV RNA nelle cellule dei repliconi.
Resistenza
In colture cellulari
Repliconi HCV con suscettibilità ridotta a sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, tra cui 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. Una ridotta suscettibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T dell’NS5B in tutti i genotipi dei repliconi analizzati. La mutagenesi sito-specifica della sostituzione S282T nei repliconi dei genotipi da 1 a 6 ha conferito una suscettibilità ridotta di 2-18 volte a sofosbuvir e ha ridotto dell’89-99% la capacità di replicazione virale in confronto al wild-type corrispondente. Nelle analisi biochimiche, la capacità del trifosfato attivo di sofosbuvir (GS-461203) di inibire la polimerasi ricombinante NS5B dai genotipi 1b, 2a, 3a e 4a che esprimono la sostituzione S282T era ridotta rispetto alla sua capacità di inibire la polimerasi ricombinante wild-type NS5B, come indicato da un aumento da 8,5 a 24 volte della concentrazione inibitoria al 50% (IC50
).
In studi clinici
Studi in pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata
In un’analisi raggruppata di pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata che hanno ricevuto Epclusa per 12 settimane in tre studi di fase 3, 12 pazienti (2 con genotipo 1 e 10 con genotipo 3) sono stati selezionati per l’analisi della resistenza a causa di un fallimento virologico. Un ulteriore paziente con infezione HCV di genotipo 3 al basale si è reinfettato con HCV di genotipo 1a al momento del
fallimento virologico ed è stato escluso dall’analisi virologica. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2, 4, 5 e 6 ha sperimentato fallimento virologico.
Dei 2 pazienti di genotipo 1 con fallimento virologico, un paziente aveva un virus con RAV dell’NS5A Y93N emergente e l’altro paziente aveva un virus con RAV dell’NS5A L31I/V e Y93H emergenti al momento del fallimento virologico. Entrambi i pazienti avevano un virus al basale che nascondeva RAV dell’NS5A. Nessuna RAV dell’inibitore nucleosidico (NI) NS5B è stata osservata al momento del fallimento nei 2 pazienti.
Dei 10 pazienti di genotipo 3 con fallimento virologico, Y93H è stata osservata in tutti i 10 pazienti al momento del fallimento (6 pazienti avevano Y93H emergente dopo il trattamento e 4 pazienti avevano Y93H al basale e post-trattamento). Nessuna RAV dell’NI NS5B è stata osservata al momento del fallimento virologico nei 10 pazienti.
Studi in pazienti con cirrosi scompensata
In uno studio di fase 3 su pazienti con cirrosi scompensata che hanno ricevuto Epclusa + RBV per
12 settimane, 3 pazienti (1 con genotipo 1 e 2 con genotipo 3) sono stati selezionati per l’analisi della resistenza a causa di fallimento virologico. Nessun paziente con infezione HCV di genotipo 2 o 4 nel gruppo Epclusa + RBV somministrato per 12 settimane ha sperimentato fallimento virologico.
Il solo paziente con HCV di genotipo 1 con fallimento virologico non aveva RAV dell’NS5A o dell’NS5B al momento del fallimento.
Dei 2 pazienti di genotipo 3 con fallimento virologico, uno ha avuto RAV dell’NS5A Y93H emergente al momento del fallimento. Un altro paziente aveva un virus con Y93H al basale e al fallimento virologico e ha anche sviluppato livelli bassi (< 5%) di RAV NI NS5B N142T ed E237G al momento del fallimento. I dati farmacocinetici di questo paziente sono stati compatibili con la non aderenza al trattamento.
In questo studio, 2 pazienti trattati con Epclusa per 12 o 24 settimane senza ribavirina hanno avuto NS5B S282T emergente a bassi livelli (< 5%) insieme a L159F.
Effetto delle varianti HCV associate a resistenza al basale sull’esito del trattamento
Studi in pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata
Sono state condotte analisi per esplorare l’associazione tra RAV dell’NS5A pre-esistenti al basale e esiti del trattamento per pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata in tre studi clinici di fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dei 1.035 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir nei tre studi clinici di fase 3, 1.023 pazienti erano inclusi nell’analisi delle RAV dell’NS5A; 7 pazienti sono stati esclusi poiché non hanno mai raggiunto una risposta virologica sostenuta (SVR12) né hanno avuto un fallimento virologico e 5 ulteriori pazienti sono stati esclusi per il fallimento del sequenziamento del gene NS5A. Nell’analisi raggruppata degli studi di fase 3, 380/1.023 (37%) dei virus dei pazienti aveva RAV dell’NS5A al basale. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 4 e 6 avevano una prevalenza più alta di RAV dell’NS5A (70%, 63% e 52%, rispettivamente) rispetto ai pazienti infettati con HCV di genotipo 1 (23%), genotipo 3 (16%) e genotipo 5 (18%).
Le RAV al basale non hanno avuto un impatto rilevante sui tassi di SVR12 in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 e 6, come riassunto nella Tabella 8. I pazienti infettati con il genotipo 3 con RAV dell’NS5A Y93H al basale avevano un tasso di SVR12 inferiore rispetto ai pazienti senza Y93H dopo il trattamento con Epclusa per 12 settimane, come riassunto nella Tabella 9. Nello studio ASTRAL-3, la RAV Y93H è stata rilevata al basale nel 9% dei pazienti trattati con Epclusa.
Tabella 8: SVR12 in pazienti con o senza RAV dell’NS5A al basale per genotipo di HCV (studi ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)
| Epclusa per 12 settimane | ||||
|---|---|---|---|---|
| Genotipo 1 | Genotipo 3 | Genotipo 2, 4, 5 o 6 | Totale | |
|
Con qualsiasi RAV dell’NS5A al basale |
97% (73/75) | 88% (38/43) | 100% (262/262) | 98% (373/380) |
|
Senza RAV dell’NS5A al basale |
100% (251/251) | 97% (225/231) | 100% (161/161) | 99% (637/643) |
Tabella 9: SVR12 in pazienti con e senza Y93H al basale, valore soglia pari all’1% (Resistance Analysis Population Set) ASTRAL 3
| Epclusa per 12 settimane | |||
|---|---|---|---|
| Tutti i soggetti (n = 274) | Cirrotici (n = 80) | Non cirrotici (n = 197) | |
|
Globale IC 95% |
95,3% (263/274) da 92,9% a 98,0% |
91,3% (73/80) da 82,8% a 96,4% |
97,9% (190/194) da 92,8% a 98,6% |
|
SVR con Y93H IC 95% |
84,0% (21/25) da 63,9% a 95,5% |
50,0% (2/4) da 6,8% a 93,2% |
90,5% (19/21) da 69,6% a 98,8% |
|
SVR senza Y93H IC 95% |
96,4% (242/249) da 94,3% a 98,9% |
93,4% (71/76) da 85,3% a 97,8% |
98,8% (171/173) da 95,9% a 99,9% |
La RAV NI S282T dell’NS5B non è stata rilevata nella sequenza NS5B al basale di alcun paziente negli studi di fase 3. La SVR12 è stata raggiunta in tutti i 77 pazienti che avevano RAV NI NS5B incluse N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.
Studi in pazienti con cirrosi scompensata (classe CPT B)
In uno studio clinico di fase 3 (ASTRAL-4) sono state condotte analisi per esplorare l’associazione tra RAV dell’NS5A pre-esistenti al basale ed esiti del trattamento per pazienti con cirrosi scompensata.
Degli 87 pazienti trattati con Epclusa + RBV, 85 pazienti sono stati inclusi nell’analisi delle RAV dell’NS5A; 2 pazienti sono stati esclusi in quanto non hanno mai raggiunto la SVR12 né hanno avuto un fallimento virologico. Tra i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Epclusa + RBV per
12 settimane, il 29% (25/85) dei pazienti aveva un virus al basale con RAV dell’NS5A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) e 50% (1/2) per i pazienti con HCV di genotipo 1, 2, 3 e 4, rispettivamente.
La SVR12 in pazienti con o senza RAV dell’NS5A al basale nel gruppo Epclusa + RBV 12 settimane per questo studio è mostrata nella Tabella 10.
Tabella 10: SVR12 in pazienti con o senza RAV dell’NS5A al basale per genotipo di HCV (studio ASTRAL-4)
| Epclusa + RBV 12 settimane | ||||
|---|---|---|---|---|
| Genotipo 1 | Genotipo 3 | Genotipo 2 o 4 | Totale | |
|
Con qualsiasi RAV dell’NS5A al basale |
100% (19/19) | 50% (1/2) | 100% (4/4) | 96% (24/25) |
|
Senza RAV dell’NS5A al basale |
98% (46/47) | 91% (10/11) | 100% (2/2) | 98% (58/60) |
L’unico paziente con genotipo 3 che presentava RAV dell’NS5A al basale e non ha raggiunto la SVR12 aveva una sostituzione NS5A Y93H al basale; i dati di farmacocinetica di questo paziente erano compatibili con una non aderenza al trattamento.
Tre pazienti nel gruppo Epclusa + RBV 12 settimane presentavano RAV NI NS5B al basale (N142T e L159F) e tutti i tre pazienti hanno raggiunto la SVR12.
Popolazione pediatrica
La presenza di RAV dell’NS5A e dell’NS5B non ha influito sull’esito del trattamento; tutti i pazienti che presentavano RAV dell’NS5A (n=23) o dell’NI NS5B (n=5) al basale hanno raggiunto la SVR dopo 12 settimane di trattamento con Epclusa.
Resistenza crociata
I dati in vitro suggeriscono che la maggioranza delle RAV dell’NS5A che conferiscono resistenza a ledipasvir e daclatasvir sono rimaste suscettibili a velpatasvir. Velpatasvir è stato pienamente attivo contro la sostituzione S282T dell’NS5B associata a resistenza a sofosbuvir, mentre tutte le sostituzioni dell’NS5A associate a resistenza a velpatasvir erano pienamente suscettibili a sofosbuvir. Sia sofosbuvir, sia velpatasvir sono stati pienamente attivi nei confronti di sostituzioni associate a resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi d’azione, come gli inibitori non nucleosidici dell’NS5B e gli inibitori della proteasi NS3. L’efficacia di Epclusa non è stata valutata in pazienti che avevano avuto in precedenza un fallimento di trattamento con altri regimi che includevano un inibitore dell’NS5A.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Epclusa è stata valutata in tre studi di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 con o senza cirrosi compensata, in uno studio di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 con cirrosi scompensata, in uno studio di fase 3 su pazienti co-infetti da HCV/HIV-1 con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 e in uno studio di fase 2 su pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi, come riassunto nella Tabella 11.
Tabella 11: Studi condotti con Epclusa su pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5,
o 6
| Studio | Popolazione |
Bracci dello studio (Numero di pazienti trattati) |
|---|---|---|
| ASTRAL-1 |
Genotipo 1, 2, 4, 5 e 6 TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata |
Epclusa per 12 settimane (624) Placebo per 12 settimane (116) |
| ASTRAL-2 |
Genotipo 2 TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata |
Epclusa per 12 settimane (134) SOF+RBV per 12 settimane (132) |
| ASTRAL-3 |
Genotipo 3 TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata |
Epclusa per 12 settimane (277) SOF+RBV per 24 settimane (275) |
| ASTRAL-4 |
Genotipo 1, 2, 3 4, 5 e 6 TN e TE con cirrosi scompensata di classe B secondo CPT |
Epclusa per 12 settimane (90) Epclusa+RBV per 12 settimane (87) Epclusa per 24 settimane (90) |
| ASTRAL-5 |
Genotipo 1, 2, 3 4, 5 e 6 TN e TE, senza cirrosi o con cirrosi compensata, con co-infezione da HCV/HIV-1 |
Epclusa per 12 settimane (106) |
|
GS-US- 342-4062 |
TN e TE con o senza cirrosi, con ESRD che richiedeva dialisi | Epclusa per 12 settimane (59) |
TN = pazienti naïve al trattamento; TE = pazienti con esperienza di trattamento (inclusi quelli che hanno fallito un regime a base di peginterferone alfa + ribavirina con o senza un inibitore della proteasi HCV)
La dose di ribavirina basata sul peso (1.000 mg al giorno somministrati in due dosi divise per i pazienti < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti ? 75 kg) è stata somministrata in due dosi divise quando usata in associazione con sofosbuvir negli studi ASTRAL-2 e ASTRAL-3 o in associazione con Epclusa nello studio ASTRAL-4. Modifiche alle dosi di ribavirina sono state effettuate secondo le modalità prescrittive di ribavirina. I valori sierici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test (versione 2.0), con un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 15 UI/mL. La risposta virologica sostenuta
(SVR12), definita come HCV RNA inferiore a LLOQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento, era l’endpoint primario per determinare il tasso di cura dell’HCV.
Studi clinici in pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata
Adulti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 e 6 – ASTRAL-1 (studio 1138)
Lo studio ASTRAL-1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato
12 settimane di trattamento con Epclusa confrontato con 12 settimane di placebo in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5, o 6. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4 o 6 erano randomizzati in rapporto 5:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o placebo per
12 settimane. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 erano arruolati nel gruppo Epclusa. La randomizzazione era stratificata per genotipo HCV (1, 2, 4, 6 e indeterminato) e per presenza o assenza di cirrosi.
Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra il gruppo Epclusa e il gruppo placebo. Dei 740 pazienti trattati, l’età mediana era 56 anni (range: da 18 a 82); il 60% dei pazienti era composto da maschi; il 79% da bianchi, il 9% da neri; il 21% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2; le percentuali di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5, o 6 erano 53%, 17%, 19%, 5% e 7%, rispettivamente; il 69% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 74% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; il 19% aveva una cirrosi compensata; e il 32% era stato precedentemente trattato.
La Tabella 12 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-1 per genotipo HCV. Nessun paziente nel gruppo placebo ha raggiunto SVR12.
Tabella 12: SVR12 nello studio ASTRAL-1 per genotipo HCV
| Epclusa per 12 settimane | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (n = 624) | ||||||||
| Totale | GT-1 | GT-2 | GT-4 | GT-5 | GT-6 | |||
| (tutti i GT) (n = 624) | (n = 104) | (n = 116) | (n = 35) | (n = 41) | ||||
| GT-1a (n = 210) | GT-1b (n = 118) | Totale (n = 328) | ||||||
| SVR12 | 99% | 98% | 99% | 98% | 100% | 100% | 97% | 100% |
| (618/624) | (206/210) | (117/118) | (323/328) | (104/104) | (116/116) | (34/35) | (41/41) | |
| Risultati nei pazienti senza SVR12 | ||||||||
| Fallimento virologico durante il trattamento | 0/624 | 0/210 | 0/118 | 0/328 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Recidivaa | < 1% | < 1% | 1% | 1% | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| (2/623) | (1/209) | (1/118) | (2/327) | |||||
| Altrob | 1% | 1% | 0/118 | 1% | 0/104 | 0/116 | 3% | 0/41 |
| (4/624) | (3/210) | (3/328) | (1/35) | |||||
GT = genotipo
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.
Adulti affetti da HCV di genotipo 2 – ASTRAL-2 (studio 1139)
Lo studio ASTRAL-2, randomizzato, in aperto, ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa confrontato con 12 settimane di trattamento con SOF+RBV in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2. I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o SOF+RBV per 12 settimane. La randomizzazione era stratificata secondo la presenza o l’assenza di cirrosi e precedente trattamento (naïve al trattamento vs precedente trattamento).
Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Dei
266 pazienti trattati, l’età mediana era 58 anni (range: da 23 a 81); il 59% dei pazienti era composto da maschi; l’88% da bianchi, il 7% da neri; il 33% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2; il 62% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); l’80% aveva livelli di HCV RNA al basale di
almeno 800.000 UI/mL; il 14% aveva una cirrosi compensata e il 15% era stato precedentemente trattato.
La Tabella 13 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-2.
Tabella 13: SVR12 nello studio ASTRAL-2 (genotipo 2 HCV)
| Epclusa per 12 settimane (n = 134) |
SOF+RBV
12 settimane |
|
|---|---|---|
| SVR12 | 99% (133/134) | 94% (124/132) |
| Risultati nei pazienti senza SVR12 | ||
|
Fallimento virologico durante il trattamento |
0/134 | 0/132 |
| Recidivaa | 0/133 | 5% (6/132) |
| Altrob | 1% (1/134) | 2% (2/132) |
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.
Il trattamento con Epclusa per 12 settimane ha mostrato una superiorità statistica (p = 0,018) sul trattamento con SOF+RBV per 12 settimane (differenza di trattamento +5,2%; intervallo di confidenza al 95%: da +0,2% a +10,3%).
Adulti affetti da HCV di genotipo 3 – ASTRAL-3 (studio 1140)
Lo studio ASTRAL-3, randomizzato, in aperto, ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa confrontato con 24 settimane di trattamento con SOF+RBV in pazienti con infezione da HCV di genotipo 3. I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o SOF+RBV per 24 settimane. La randomizzazione era stratificata secondo la presenza o l’assenza di cirrosi e precedente trattamento (naïve al trattamento vs precedente trattamento).
Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Dei
552 pazienti trattati, l’età mediana era 52 anni (range: da 19 a 76); il 62% dei pazienti era composto da maschi; l’89% da bianchi, il 9% da asiatici; l’1% da neri; il 20% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2; il 61% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 70% aveva livelli di
HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; il 30% aveva una cirrosi compensata e il 26% era stato precedentemente trattato.
La Tabella 14 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-3.
Tabella 14: SVR12 nello studio ASTRAL-3 (genotipo 3 HCV)
| Epclusa per 12 settimane (n = 277) |
SOF+RBV
24 settimane |
|
|---|---|---|
| SVR12 | 95% (264/277) | 80% (221/275) |
| Risultati nei pazienti senza SVR12 | ||
|
Fallimento virologico durante il trattamento |
0/277 | < 1% (1/275) |
| Recidivaa | 4% (11/276) | 14% (38/272) |
| Altrob | 1% (2/277) | 5% (15/275) |
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.
Il trattamento con Epclusa per 12 settimane ha mostrato una superiorità statistica (p < 0,001) rispetto al trattamento con SOF+RBV per 24 settimane (differenza di trattamento +14,8%; intervallo di confidenza al 95%: da +9,6% a +20,0%).
La SVR12 per sottogruppi selezionati è riportata nella Tabella 15.
Tabella 15: SVR12 per sottogruppi selezionati nello studio ASTRAL-3 (genotipo 3 HCV)
|
Epclusa
12 settimane |
SOF+RBV
24 settimanea |
|||
|---|---|---|---|---|
| SVR12 |
Naïve al trattamento (n = 206) |
Precedentemente trattati (n = 71) |
Naïve al trattamento (n = 201) |
Precedentemente trattati (n = 69) |
| Senza cirrosi | 98% (160/163) | 91% (31/34) | 90% (141/156) | 71% (22/31) |
| Con cirrosi | 93% (40/43) | 89% (33/37) | 73% (33/45) | 58% (22/38) |
a. Cinque pazienti per cui mancava lo stato di cirrosi nel gruppo SOF+RBV 24 settimane sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppo.
Studi clinici in pazienti con cirrosi scompensata– ASTRAL-4 (studio 1137)
Nello studio ASTRAL-4, randomizzato, in aperto, in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 e cirrosi di classe B secondo CPT, i pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane, Epclusa + RBV per 12 settimane o Epclusa per
24 settimane. La randomizzazione era stratificata per genotipo di HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminato).
Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. Dei 267 pazienti trattati, l’età mediana era 59 anni (range: da 40 a 73); il 70% dei pazienti era composto da maschi; il 90% da bianchi, il 6% da neri; il 42% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2. Le percentuali di pazienti con HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6 erano 78%, 4%, 15%, 3%, e < 1%
(1 paziente), rispettivamente. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 5 è stato arruolato. Il 76% dei pazienti aveva gli alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 56% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL, il 55% era stato precedentemente trattato; il 90% e il 95% dei pazienti aveva la cirrosi di classe B secondo CPT e un punteggio Model for End Stage Liver Disease (MELD) ? 15 al basale, rispettivamente.
La tabella 16 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-4 per genotipo HCV.
Tabella 16: SVR12 nello studio ASTRAL-4 per genotipo HCV
|
Epclusa
12 settimane |
Epclusa + RBV 12 settimane (n = 87) |
Epclusa
24 settimane |
|
|---|---|---|---|
|
SVR12 complessiva |
83% (75/90) | 94% (82/87) | 86% (77/90) |
| Genotipo 1 | 88% (60/68) | 96% (65/68) | 92% (65/71) |
| Genotipo 1a | 88% (44/50) | 94% (51/54) | 93% (51/55) |
| Genotipo 1b | 89% (16/18) | 100% (14/14) | 88% (14/16) |
| Genotipo 3 | 50% (7/14) | 85% (11/13) | 50% (6/12) |
| Genotipo 2, 4 e 6 | 100% (8/8)a | 100% (6/6)b | 86% (6/7)c |
n = 4 per il genotipo 2 e n = 4 per il genotipo 4
n = 4 per il genotipo 2 e n = 2 per il genotipo 4
n = 4 per il genotipo 2, n = 2 per il genotipo 4 e n = 1 per il genotipo 6.
La Tabella 17 presenta i risultati virologici per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 3 nello studio ASTRAL-4.
Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2, 4 o 6 ha sperimentato fallimento virologico.
Tabella 17: Risultato virologico per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e 3 nello studio ASTRAL-4
| Epclusa per 12 settimane | Epclusa + RBV per 12 settimane | Epclusa per 24 settimane | |
|---|---|---|---|
| Fallimento virologico (ricaduta e fallimento durante il trattamento) | |||
| Genotipo 1a | 7% (5/68) | 1% (1/68) | 4% (3/71) |
| Genotipo 1a | 6% (3/50) | 2% (1/54) | 4% (2/55) |
| Genotipo 1b | 11% (2/18) | 0% (0/14) | 6% (1/16) |
| Genotipo 3 | 43% (6/14) | 15% (2b/13) | 42% (5b/12) |
| Altrod | 5% (4/82) | 2% (2/81) | 5% (4/83) |
Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 1 ha manifestato un fallimento virologico durante il trattamento.
Un paziente ha manifestato un fallimento virologico in trattamento; i dati di farmacocinetica di questo paziente erano compatibili con una non-aderenza al trattamento.
Un paziente ha presentato un fallimento virologico in trattamento.
“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.
Le variazioni nei parametri trovati nel sistema di punteggio CPT in pazienti che hanno raggiunto SVR12 in ASTRAL-4 (tutti e 3 i regimi) sono mostrate nella Tabella 18.
Tabella 18: Variazioni nei parametri di punteggio CPT dal basale alle settimane 12 e 24 post- trattamento nei pazienti che raggiungono SVR12, ASTRAL-4
| Albumina | Bilirubina | INR | Ascite | Encefalopatia | |
|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 12 post-trattamento (N=236), % (n/N) | |||||
|
Punteggio diminuito (miglioramento) |
34,5% (79/229) | 17,9% (41/229) | 2,2% (5/229) | 7,9% (18/229) | 5,2% (12/229) |
| Nessuna variazione |
60,3% (138/229) |
76,4% (175/229) |
96,5% (221/229) |
89,1% (204/229) |
91,3% (209/229) |
|
Punteggio aumentato (peggioramento) |
5,2% (12/229) | 5,7% (13/229) | 1,3% (3/229) | 3,1% (7/229) | 3,5% (8/229) |
| Nessuna valutazione | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| Settimana 24 post-trattamento (N=236), % (n/N) | |||||
|
Punteggio diminuito (miglioramento) |
39,4% (84/213) | 16,4% (35/213) | 2,3% (5/213) | 15,0% (32/213) | 9,4% (20/213) |
| Nessuna variazione |
54,0% (115/213) |
80,8% (172/213) |
94,8% (202/213) |
81,2% (173/213) |
88,3% (188/213) |
|
Punteggio aumentato (peggioramento) |
6,6% (14/213) | 2,8% (6/213) | 2,8% (6/213) | 3,8% (8/213) | 2,3% (5/213) |
| Nessuna valutazione | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 |
Nota: Frequenza al basale dell’ascite era: 20% nessuna, 77% lieve/moderata, 3% severa Frequenza al basale dell’encefalopatia era: 38% nessuna, 62% grado 1-2.
Studi clinici in pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (studio 1202)
Lo studio ASTRAL–5 ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 o 4, co-infetti da HIV-1 (erano ammessi anche i genotipi 5 e 6 di HCV, ma non sono stati inclusi pazienti di questo tipo). I pazienti assumevano una terapia antiretrovirale stabile per l’HIV-1, che includeva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o abacavir/lamivudina, somministrati con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (atazanavir, darunavir o lopinavir), rilpivirina, raltegravir o emtricitabina/tenofivir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistat.
Tra i 106 pazienti trattati, l’età mediana era di 57 anni (range: 25 – 72); l’86% dei pazienti era di sesso maschile; il 51% era costituito da bianchi, il 45% da neri; il 22% aveva un indice di massa corporea al basale ? 30 kg/m2; 19 pazienti (18%) avevano una cirrosi compensata e il 29% era già stato trattato in precedenza. La conta media globale dei CD4+ era di 598 cellule/?L (range: 183 -1.513 cellule/?L).
La Tabella 19 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL–5 per genotipo HCV.
Tabella 19: SVR12 nello studio ASTRAL–5 per genotipo HCV
| Epclusa per 12 settimane (n = 106) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Totale (tutti i GT) (n = 106) | GT-1 | GT-2 (n = 11) | GT-3 (n = 12) | GT-4 (n = 5) | |||
| GT-1a (n = 66) | GT-1b (n = 12) | Totale (n = 78) | |||||
| SVR12 | 95% (101/106) | 95% (63/66) | 92% (11/12) | 95% (74/78) | 100% (11/11) | 92% (11/12) | 100% (5/5) |
| Risultati nei pazienti senza SVR | |||||||
| Fallimento virologico durante il trattamento | 0/106 | 0/66 | 0/12 | 0/78 | 0/11 | 0/12 | 0/5 |
| Recidivaa | 2% (2/103) | 3% (2/65) | 0/11 | 3% (2/76) | 0/11 | 0/11 | 0/5 |
| Altrob | 3% (3/106) | 2% (1/66) | 8% (1/12) | 3% (2/78) | 0/11 | 8% (1/12) | 0/5 |
GT = genotipo
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.
La SVR12 è stata raggiunta da 19/19 pazienti con cirrosi. Nessun paziente ha presentato un rialzo viremico (rebound) dell’HIV-1 durante lo studio e la conta dei CD4+ è risultata stabile durante il trattamento.
Studi clinici su pazienti con compromissione renale – studio 4062
Lo studio 4062 era uno studio clinico in aperto che ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa su 59 pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi. La percentuale di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 6 o indeterminato era, rispettivamente, del 42%,
12%, 27%, 7%, 3% e 9%. Al basale, il 29% dei pazienti presentava cirrosi, il 22% era già stato precedentemente trattato, il 32% aveva ricevuto un trapianto di rene, il 92% era sottposto a emodialisi e l’8% a dialisi peritoneale; la durata media della dialisi era di 7,3 anni (range da 0 a 40 anni). Il tasso di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR) globale era del 95% (56/59); dei tre pazienti che non raggiunsero la SVR12, uno aveva completato il trattamento con Epclusa e ha avuto una recidiva e due non soddisfacevano i requisiti del fallimento virologico.
Popolazione pediatrica
L’efficacia di 12 settimane di trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti pediatrici con infezione da virus dell’epatite C (HCV) di età pari o superiore a 6 anni è stata valutata in uno studio clinico di fase 2 in aperto su 173 pazienti con infezione da HCV.
Pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni:
Sofosbuvir/velpatasvir è stato valutato in 102 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6. Un totale di 80 pazienti (78%) era naïve al trattamento e 22 pazienti (22%) erano stati precedentemente trattati. L’età mediana era di 15 anni (range: da 12 a 17); il 51% dei pazienti era composto da femmine; il 73% da bianchi, il 9% da neri e l’11% da asiatici; il 14% da ispanici/latini; l’indice di massa corporea media era di 22,7 kg/m2 (range: da 12,9 a 48,9 kg/m2); il peso medio era di 61 kg (range: da 22 a 147 kg); il 58% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno
800.000 UI/mL; le percentuali di soggetti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6 erano del 74%, 6%, 12%, 2% e 6%, rispettivamente; nessun paziente presentava cirrosi conclamata. La maggior parte dei pazienti (89%) aveva contratto l’infezione mediante trasmissione verticale.
Il tasso di SVR è stato complessivamente del 95% (97/102), del 93% (71/76) nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e del 100% nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 (6/6), genotipo 3 (12/12), genotipo 4 (2/2) e genotipo 6 (6/6). Un paziente che ha interrotto il trattamento ha avuto una recidiva precoce; gli altri quattro pazienti che non hanno raggiunto SVR12 non soddisfacevano i criteri di fallimento virologico (ad esempio, persi al follow-up).
Pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni:
Sofosbuvir/velpatasvir è stato valutato in 71 pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 e 4. Un totale di 67 pazienti (94%) erano naïve al trattamento e 4 pazienti (6%) erano precedentemente trattati. L’età mediana era di 8 anni (range: da 6 a 11); il 54% dei pazienti era composto da femmine; il 90% da bianchi, il 6% da neri e l’1% da asiatici; il 10% da ispanici/latini; l’indice di massa corporea media era di 17,4 kg/m2 (range: da 12,8 a 30,9 kg/m2); il peso medio era di 30 kg (range: da 18 a 78 kg); il 48% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; le percentuali di soggetti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 o 4 erano del 76%, 3%, 15% e 6%, rispettivamente; nessun paziente presentava cirrosi conclamata. La maggior parte dei pazienti (94%) aveva contratto l’infezione mediante trasmissione verticale.
Il tasso di SVR è stato complessivamente del 93% (66/71), del 93% (50/54) nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, del 91% (10/11) nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 e del 100% nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 (2/2) e genotipo 4 (4/4). Un soggetto ha presentato fallimento virologico in corso di trattamento; gli altri quattro pazienti che non hanno raggiunto la SVR12 non soddisfacevano i criteri di fallimento virologico (ad esempio, persi al follow-up).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Epclusa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Anziani
Gli studi clinici su Epclusa includevano 156 pazienti con età pari o superiore a 65 anni (il 12% del numero totale dei pazienti negli studi clinici di fase 3). Le percentuali di risposta osservate nei pazienti di età ? 65 anni sono state simili a quelle dei pazienti < 65 in tutti i gruppi di trattamento.
Epclusa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Epclusa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Epclusa
Assorbimento
Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir, di GS-331007 e velpatasvir sono state determinate in soggetti adulti sani e in pazienti affetti da epatite C cronica. Dopo somministrazione orale di Epclusa, sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica mediano è stato osservato 1 ora dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di
GS-331007 è stato osservato 3 ore dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di velpatasvir è stato osservato 3 ore dopo la somministrazione.
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, la media dell’AUC0-24 allo stato stazionario di sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428), e velpatasvir
(n = 1.425) è stata, rispettivamente, di 1.260, 13.970 e 2.970 ng•h/mL. La Cmax allo stato stazionario di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir è stata, rispettivamente, di 566, 868 e 259 ng/mL. L’AUC0-24 e la Cmax di sofosbuvir e GS-331007 sono state simili in soggetti adulti sani e pazienti con infezione da HCV. In confronto ai soggetti sani (n = 331), l’AUC0-24 e la Cmax di velpatasvir sono state inferiori, rispettivamente, del 37% e 41% nei pazienti con infezione da HCV.
Effetti dell’assunzione di cibo
Rispetto alle condizioni di digiuno, la somministrazione di una singola dose di Epclusa con un pasto a contenuto lipidico moderato (~600 kcal, 30% lipidi) o elevato (~800 kcal, 50% lipidi) ha determinato un aumento del 34% e del 21% della AUC0-inf di velpatasvir, rispettivamente, e un aumento del 31% e del 5% della Cmax di velpatasvir, rispettivamente. Il pasto a contenuto lipidico moderato o elevato ha aumentato l’AUC0-inf di sofosbuvir del 60% e del 78%, rispettivamente, ma non ha avuto effetti rilevanti sulla Cmax di sofosbuvir. Il pasto a contenuto lipidico moderato o elevato non ha alterato la AUC0-inf di GS-331007, ma ha determinato una diminuzione del 25% e del 37% della sua Cmax, rispettivamente. I tassi di risposta negli studi di fase 3 erano simili nei pazienti affetti da HCV che ricevevano Epclusa con o senza cibo. Epclusa può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Distribuzione
Sofosbuvir è legato per il 61-65% circa alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 1 µg/mL e 20 µg/mL. Il legame di GS-331007 alle proteine plasmatiche umane è risultato minimo. Dopo una dose singola da 400 mg di [14C]-sofosbuvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato di circa 0,7.
Velpatasvir è legato per > 99,5% alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 0,09 µg/mL e 1,8 µg/mL. Dopo una dose singola da 100 mg di [14C]-velpatasvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato compreso tra 0,52 e 0,67.
Biotrasformazione
Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato a formare l’analogo nucleosidico trifosfato GS-461203, farmacologicamente attivo. La via di attivazione metabolica comprende l’idrolisi sequenziale del residuo estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A (CatA) o
carbossilesterasi 1 (CES1) e il clivaggio del fosforamidato da parte della proteina HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) seguito da fosforilazione da parte della via di biosintesi del pirimidin nucleotide. La defosforilazione induce la formazione del metabolita nucleosidico
GS-331007, che non può essere ri-fosforilato in misura efficace e non possiede alcuna attività
singola da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, GS-331007 è stato responsabile per circa > 90% dell’esposizione totale sistemica.
Eliminazione
Dopo una singola dose orale da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il recupero totale medio della
[14C]-radioattività è stato superiore al 92%, di cui l’80%, il 14% e il 2,5% circa, rispettivamente, nelle urine, nelle feci e nell’aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine era costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato recuperato sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-331007. L’emivita terminale mediana di sofosbuvir e GS-331007 dopo la somministrazione di Epclusa è stata, rispettivamente, di 0,5 e 25 ore.
Dopo una singola dose orale da 100 mg di [14C]-velpatasvir, il recupero totale medio della
[14C]-radioattività è stato del 95%, di cui il 94% e lo 0,4%, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Velpatasvir immodificato era la specie principale presente nelle feci e costituiva in media il 77% della dose somministrata, seguito da velpatasvir monoidrossilato (5,9%) e da velpatasvir desmetilato (3,0%). Questi dati indicano che l’eliminazione biliare del medicinale immodificato era la via principale di eliminazione di velpatasvir. L’emivita terminale mediana di velpatasvir in seguito a somministrazione di Epclusa era di circa 15 ore.
Linearità/Non linearità
L’AUC di velpatasvir aumenta in maniera pressoché proporzionale alla dose nell’intervallo compreso tra 25 mg e 150 mg. Le AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono pressoché proporzionali alla dose nell’intervallo compreso tra 200 mg e 1.200 mg.
Potenziale di interazione in vitro di sofosbuvir/velpatasvir su altri medicinali
(UGT) 1A1.
Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari
Etnia e sesso
Per sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovute alla razza o al sesso.
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che, nella fascia d’età analizzata (18-82 anni), l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.
Compromissione renale
La Tabella 20 riassume gli effetti dei vari gradi di compromissione renale (CR) sull’esposizione ai componenti di Epclusa rispetto a soggetti con funzione renale normale, descritti nel paragrafo seguente.
Tabella 20: Effetti dei vari gradi di compromissione renale sull’esposizione (AUC) a sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir rispetto a soggetti con funzione renale normale
| Soggetti HCV negativi |
Soggetti con infezione da HCV |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
CR lieve (eGFR ?50 e <80 mL/ min/1,73m2) |
CR moderata (eGFR ?30 e <50 mL/min/ 1,73m2) |
CR severa (eGFR <30 mL/min /1,73m2) |
ESRD che richiedeva dialisi |
CR severa (eGFR <30 mL/ min/ 1,73m2) |
ESRD che richiedeva dialisi |
||
|
Dosato 1 ora prima della dialisi |
Dosato 1 ora dopo la dialisi |
||||||
| Sofosbuvir | ?1,6 volte | ?2,1 volte | ?2,7 volte | ?1,3 volte | ?1,6 volte | ?~2 volte | ?1,8 volte |
| GS-331007 | ?1,6 volte | ?1,9 volte | ?5,5 volte | ??10 volte | ??20 volte | ?~7 volte | ?18 volte |
| Velpatasvir | – | – | ?1,5 volte | – | – | – | ?1,4 volte |
La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti adulti HCV negativi con compromissione renale lieve (eGFR ? 50 e < 80 mL/min/1,73 m2), moderata (eGFR ? 30 e < 50 mL/min/1,73m2) e severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) e in pazienti con ESRD e necessità di emodialisi dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR
> 80 mL/min/1,73 m2). GS-331007 viene rimosso con successo tramite emodialisi, con un coefficiente
di estrazione di circa il 53%. Dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, un’emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose somministrata.
Nei pazienti con infezione da HCV e compromissione renale severa trattati con sofosbuvir 200 mg e ribavirina (n=10) o con sofosbuvir 400 mg e ribavirina (n=10) per 24 settimane, oppure con ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) per 12 settimane, la farmacocinetica di sofosbuvir e di
GS-331007 era in linea con quella osservata nei pazienti adulti HCV negativi con compromissione renale severa.
La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata con una dose singola da 100 mg di velpatasvir in pazienti HCV negativi con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min secondo
Cockroft-Gault).
La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir è stata studiata in pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi trattati con Epclusa (n=59) per 12 settimane ed è stata confrontata con la farmacocinetica nei pazienti senza compromissione renale degli studi clinici di
fase 2/3 su sofosbuvir/velpatasvir.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo la somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni in pazienti adulti con infezione da HCV e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l’AUC0-24 di sofosbuvir è aumentata del 126% e 143%, rispettivamente in caso di compromissione epatica moderata e severa, mentre l’AUC0-24
di GS-331007 è aumentata del 18% e 9%. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti adulti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007.
La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata con una singola dose da 100 mg di velpatasvir in pazienti HCV negativi e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). Rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, l’esposizione plasmatica totale a velpatasvir (AUCinf) era simile in pazienti con compromissione epatica moderata o severa. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti adulti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a velpatasvir (vedere paragrafo 4.2).
Peso corporeo
Negli adulti, il peso corporeo non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione a sofosbuvir o velpatasvir secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione.
Popolazione pediatrica
Le esposizioni a sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni che ricevevano un dosaggio di di sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg o 200 mg/50 mg una volta al giorno per via orale erano simili a quelle degli adulti che ricevevano dosi di sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg una volta al giorno per via orale.
La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni e con un peso < 17 kg non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Epclusa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Epclusa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Epclusa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Epclusa: dati sulla sicurezza
Sofosbuvir
Non è stato possibile rilevare l’esposizione a sofosbuvir in studi su roditori, probabilmente a causa di un’elevata attività dell’esterasi ed è stata invece utilizzata l’esposizione al metabolita principale
GS-331007 per stimare i margini di esposizione.
Sofosbuvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti con sofosbuvir nel ratto e nel coniglio. Sofosbuvir non ha effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole nel ratto nello studio sullo sviluppo pre e post natale.
Sofosbuvir non si è dimostrato cancerogeno nello studio di cancerogenicità di due anni su topo e ratto a esposizioni di GS-331007 fino a 15 e 9 volte, rispettivamente, più alte di quella umana.
Velpatasvir
Velpatasvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test in vivo del micronucleo nel ratto.
Velpatasvir non è risultato cancerogeno negli studi di carcinogenicità di 6 mesi su topi transgenici di tipo rasH2 e di 2 anni su ratti con esposizioni, rispettivamente, fino a 50 e 5 volte superiori rispetto all’esposizione umana.
Velpatasvir non ha avuto effetti avversi sull’accoppiamento e sulla fertilità. Negli studi di tossicità dello sviluppo sul topo e sul ratto, non sono stati osservati effetti teratogeni con esposizioni AUC di circa 31 e 6 volte più alte, rispettivamente, dell’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Tuttavia, un possibile effetto teratogeno è stato identificato nei conigli in cui è stato osservato un aumento del totale delle malformazioni viscerali in animali esposti ad AUC fino a 0,7 volte più alte dell’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. La rilevanza per l’uomo di questo dato non è nota. Velpatasvir non ha avuto effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione, o sullo sviluppo della prole del ratto nello studio pre e post natale a esposizioni AUC circa 5 volte più alte dell’esposizione umana alla dose clinica raccomandata.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Epclusa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Epclusa
Epclusa: interazioni
Poiché Epclusa contiene sofosbuvir e velpatasvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Epclusa.
Potenziale effetto di Epclusa su altri medicinali
l’esposizione a tali medicinali. Vedere la tabella 4 per esempi di interazioni con substrati sensibili della P-gp (digossina), BCRP (rosuvastatina), e OATP (pravastatina).
Potenziale effetto di altri medicinali su Epclusa
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa.
Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato
Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina).
Interazioni tra Epclusa e altri medicinali
La Tabella 4 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “?” o è stato superiore “?” o inferiore “?” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con sofosbuvir/velpatasvir. La tabella non è esaustiva.
Tabella 4: Interazioni tra Epclusa e altri medicinali
|
Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ | |||||
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La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di velpatasvir. |
|||||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Antiacidi | |||||
|
Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio (Aumento del pH gastrico) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir |
Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Epclusa. |
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| Antagonisti del recettore H2 | |||||
|
Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvi r (dose singola da 400/100 mg) Famotidina somministrata contemporaneamente a Epclusad Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae (Aumento del pH gastrico) |
Sofosbuvir | ? | ? |
Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Epclusa ad una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno. |
|
| Velpatasvir |
? 0,80 (0,70; 0,91) |
? 0,81 (0,71; 0,91) |
|||
|
Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvi r (dose singola da 400/100 mg)c Famotidina somministrata 12 ore prima di Epclusad (Aumento del pH gastrico) |
Sofosbuvir |
? 0,77 (0,68; 0,87) |
? 0,80 (0,73; 0,88) |
||
| Velpatasvir | ? | ? | |||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Inibitori della pompa protonica | |||||
|
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvi r (dose singola da 400/100 mg a digiuno)c Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Epclusad Lansoprazoloe Rabeprazoloe Pantoprazoloe Esomeprazoloe (Aumento del pH gastrico) |
Sofosbuvir |
? 0,66 (0,55; 0,78) |
? 0,71 (0,60; 0,83) |
La co-somministrazione con inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se la co-somministrazione è considerata necessaria, Epclusa deve essere somministrato con cibo e preso 4 ore prima dell’inibitore di pompa protonica somministrato a dosi massime paragonabili a 20 mg di omeprazolo. |
|
| Velpatasvir |
? 0,63 (0,50; 0,78) |
? 0,64 (0,52; 0,79) |
|||
|
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvi r (dose singola da 400/100 mg a stomaco pieno)c Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Epclusad (Aumento del pH gastrico) |
Sofosbuvir |
? 0,79 (0,68; 0,92) |
? | ||
| Velpatasvir |
? 0,67 (0,58; 0,78) |
? 0,74 (0,63; 0,86) |
|||
| ANTIARITMICI | |||||
| Amiodarone | Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, velpatasvir e sofosbuvir non noto. |
La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica. Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di co- somministrazione di questo medicinale con Epclusa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). |
|||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Digossina |
Interazione studiata solo con velpatasvir. Effetto atteso: ? Sofosbuvir |
La co-somministrazione di Epclusa con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Epclusa. |
|||
|
Digossina (dose singola da 0,25 mg)f/velpatasvir (dose singola da 100 mg) (Inibizione della P-gp) |
Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ? Velpatasvir |
||||
|
Effetto osservato: Digossina |
? 1,9 (1,7; 2,1) |
? 1,3 (1,1; 1,6) |
|||
| ANTICOAGULANTI | |||||
|
Dabigatran etexilato (Inibizione della P-gp) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Dabigatran ? Sofosbuvir ? Velpatasvir |
Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia, quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Epclusa. Un test di coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione a dabigatran. |
|||
| Antagonisti della vitamina K | Interazione non studiata. |
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa. |
|||
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
|
Fenitoina Fenobarbital (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir |
La co-somministrazione di Epclusa con fenobarbital e fenitoina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Carbamazepina (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Velpatasvir |
Epclusa è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? 0,52 (0,43; 0,62) |
? 0,52 (0,46; 0,59) |
|||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
|
Oxcarbazepina (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir |
Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co- somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
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| ANTIFUNGINI | |||||
| Ketoconazolo |
Interazione studiata solo con velpatasvir Effetto atteso: ? Sofosbuvir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ketoconazolo. |
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|
Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg)d |
Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato. Effetto atteso: ? Ketoconazolo |
||||
|
Effetto osservato: Velpatasvir |
|||||
| (Inibizione di P-gp e CYP) |
? 1,3 (1,0; 1,6) |
? 1,7 (1,4; 2,2) |
|||
| Itraconazoloe Voriconazoloe Posaconazoloe Isavuconazoloe | |||||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
|
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d |
Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. Effetto atteso: ? Rifampicina |
La co-somministrazione di Epclusa con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? 0,23 (0,19; 0,29) |
? 0,28 (0,24; 0,32) |
|||
| (Induzione di P-gp e CYP) | |||||
|
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg) |
Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. Effetto atteso: ? Rifampicina |
||||
| (Induzione di P-gp e CYP) |
Effetto osservato: Velpatasvir |
? 0,29 (0,23; 0,37) |
? 0,18 (0,15; 0,22) |
||
| Rifabutina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Velpatasvir |
Epclusa è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
(Induzione di P-gp e CYP) |
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? 0,64 (0,53; 0,77) |
? 0,76 (0,63; 0,91) |
||
|
Rifapentina (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir |
Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co- somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
|||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA | |||||
| Tenofovir disoproxil fumarato |
Epclusa ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione P-gp). L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40-80% durante il trattamento concomitante con Epclusa e tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina come componenti di vari regimi HIV. I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Epclusa devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4). |
||||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
|
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d |
Efavirenz | ? | ? | ? |
Si prevede che la co- somministrazione di Epclusa ed efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato riduca la concentrazione di velpatasvir. La co- somministrazione di Epclusa con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Sofosbuvir |
? 1,4 (1,1; 1,7) |
? | |||
| Velpatasvir |
? 0,53 (0,43; 0,64) |
? 0,47 (0,39; 0,57) |
? 0,43 (0,36; 0,52) |
||
|
Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/25/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d |
Rilpivirina | ? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o emtricitabina/ rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Sofosbuvir | ? | ? | |||
| Velpatasvir | ? | ? | ? | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV | |||||
|
Atazanavir potenziato con ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d |
Atazanavir | ? | ? |
? 1,4 (1,2; 1,6) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, atazanavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ? |
? 1,3 (1,5; 1,4) |
|||
| Sofosbuvir | ? | ? | |||
| Velpatasvir |
? 1,6 (1,4; 1,7) |
? 2,4 (2,2; 2,6) |
? 4,0 (3,6; 4,5) |
||
|
Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d |
Darunavir | ? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ? | ? | ? | ||
| Sofosbuvir |
? 0,62 (0,54; 0,71) |
? 0,72 (0,66; 0,80) |
|||
| Velpatasvir |
? 0,76 (0,65; 0,89) |
? | ? | ||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
|
Lopinavir potenziato con ritonavir (4×200 mg/50 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d |
Lopinavir | ? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, lopinavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ? | ? | ? | ||
| Sofosbuvir |
? 0,59 (0,49; 0,71) |
? 0,7 (0,6; 0,8) |
|||
| Velpatasvir |
? 0,70 (0,59; 0,83) |
? |
? 1,6 (1,4; 1,9) |
||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI | |||||
|
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)g + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d |
Raltegravir | ? | ? |
? 0,79 (0,42; 1,5) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Sofosbuvir | ? | ? | |||
| Velpatasvir | ? | ? | ? | ||
|
Elvitegravir/cobicist at/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 mg/ 10 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d |
Elvitegravir | ? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato. |
| Cobicistat | ? | ? |
? 2,0 (1,7; 2,5) |
||
|
Tenofovir alafenamide |
? | ? | |||
| Sofosbuvir | ? |
? 1,4 (1,2; 1,5) |
|||
| Velpatasvir |
? 1,3 (1,2; 1,5) |
? 1,5 (1,4; 1,7) |
? 1,6 (1,4; 1,8) |
||
|
Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (150/150/200 mg/ 300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d |
Elvitegravir | ? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato. |
| Cobicistat | ? | ? |
? 1,7 (1,5; 1,9) |
||
| Sofosbuvir | ? | ? | |||
| Velpatasvir | ? | ? |
? 1,4 (1,2; 1,5) |
||
|
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno) |
Dolutegravir | ? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o dolutegravir. |
| Sofosbuvir | ? | ? | |||
| Velpatasvir | ? | ? | ? | ||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| INTEGRATORI A BASE DI ERBE | |||||
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Iperico (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir |
La co-somministrazione di Epclusa con iperico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|||
| INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI | |||||
|
Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvi r (400/100 mg una volta al giorno)d |
Effetto osservato: Atorvastatina |
? 1,7 (1,5; 1,9) |
? 1,5 (1,5; 1,6) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o atorvastatina. |
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| Rosuvastatina |
Interazione studiata solo con velpatasvir Effetto atteso: ? Sofosbuvir |
La co-somministrazione di Epclusa con rosuvastatina aumenta la concentrazione di rosuvastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. La rosuvastatina, a una dose non superiore a 10 mg, può essere somministrata con Epclusa. |
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Rosuvastatina (dose singola da 10 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d |
Effetto osservato: Rosuvastatina |
? 2,6 (2,3; 2,9) |
? 2,7 (2,5; 2,9) |
||
|
Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ? Velpatasvir |
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| Pravastatina |
Interazione studiata solo con velpatasvir Effetto atteso: ? Sofosbuvir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o pravastatina. |
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|
Pravastatina (dose singola da 40 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d |
Effetto osservato: Pravastatina |
? 1,3 (1,1; 1,5) |
? 1,4 (1,2; 1,5) |
||
|
Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ? Velpatasvir |
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| Altre statine |
Effetto atteso: ? Statine |
Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-somministrazione con Epclusa, è necessario intraprendere un attento monitoraggio per le reazioni avverse da statine e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di statine se necessario. |
|||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANALGESICI NARCOTICI | |||||
|
Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d |
R-metadone | ? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o metadone. |
| S-metadone | ? | ? | ? | ||
| Sofosbuvir | ? |
? 1,3 (1,0; 1,7) |
|||
| Metadone |
Interazione studiata solo con sofosbuvir Effetto atteso: ? Velpatasvir |
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| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
|
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f |
Ciclosporina | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ciclosporina all’inizio della co- somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina. |
|
| Sofosbuvir |
? 2,5 (1,9; 3,5) |
? 4,5 (3,3; 6,3) |
|||
|
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f/ velpatasvir (dose singola da 100 mg)d |
Ciclosporina | ? |
? 0,88 (0,78; 1,0) |
||
| Velpatasvir |
? 1,6 (1,2; 2,0) |
? 2,0 (1,5; 2,7) |
|||
|
Tacrolimus (dose singola da 5 mg)f/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d |
Tacrolimus |
? 0,73 (0,59; 0,90) |
? 1,1 (0,84; 1,4) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o tacrolimus all’inizio della co- somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus. |
|
| Sofosbuvir |
? 0,97 (0,65; 1,4) |
? 1,1 (0,81; 1,6) |
|||
| Tacrolimus |
Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ? Velpatasvir |
||||
| Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| CONTRACCETTIVI ORALI | |||||
|
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d |
Norelgestromina | ? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali. |
| Norgestrel | ? |
? 1,2 (0,98; 1,5) |
? 1,2 (1,0; 1,5) |
||
| Etinil estradiolo | ? | ? | ? | ||
|
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d |
Norelgestromina | ? | ? | ? | |
| Norgestrel | ? | ? | ? | ||
| Etinil estradiolo |
? 1,4 (1,2; 1,7) |
? |
? 0,83 (0,65; 1,1) |
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Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei medicinali co-somministrati con uno o entrambi i medicinali
sperimentali. Nessun effetto = 1,00.
Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani.
Somministrato come Epclusa.
Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70-143%.
Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.
Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%.
Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 50-200%.
Epclusa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Epclusa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Epclusa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco