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Epclusa

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Epclusa: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Epclusa 400 mg/100 mg compresse rivestite con film Epclusa 200 mg/50 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Epclusa 400 mg/100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di velpatasvir. Epclusa 200 mg/50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di sofosbuvir e 50 mg di velpatasvir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Epclusa 400 mg/100 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film rosa, a forma romboidale, di dimensioni 20 mm x 10 mm, con la scritta “GSI” impressa su un lato e “7916” sull’altro lato.

Epclusa 200 mg/50 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film rosa, a forma ovale, di dimensioni 14 mm x 7 mm, con la scritta “GSI” impressa su un lato e “S/V” sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Epclusa è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV) in pazienti di età pari o superiore a 6 anni e con un peso di almeno 17 kg (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Epclusa deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV.

Posologia

La dose raccomandata di Epclusa negli adulti è una compressa di 400 mg/100 mg per via orale una volta al giorno, da assumersi con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

La dose raccomandata di Epclusa in pazienti di età compresa tra 6 e < 18 anni e con un peso di almeno 17 kg è basata sul peso come indicato nella Tabella 3 (vedere paragrafo 5.2).

Tabella 1: Trattamento e durata raccomandati per adulti indipendentemente dai genotipi di HCV

Popolazione di pazienti adultia Trattamento e durata
Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata Epclusa per 12 settimane
L’aggiunta di ribavirina può essere presa in considerazione per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 con cirrosi compensata (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con cirrosi scompensata Epclusa + ribavirina per 12 settimane

a. Include pazienti con co-infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e pazienti con HCV ricorrente in seguito a trapianto di fegato (vedere paragrafo 4.4).

Quando è usato in associazione con ribavirina, si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale contenente ribavirina.

Il seguente dosaggio è raccomandato per adulti quando ribavirina è somministrata in due dosi giornaliere con cibo:

Tabella 2: Guida per il dosaggio di ribavirina quando somministrata con Epclusa in adulti con cirrosi scompensata

Paziente adulto Dose di ribavirina
Cirrosi pre-trapianto classe B Child-Pugh-Turcotte (CPT): 1.000 mg al giorno per pazienti < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti con
peso ≥ 75 kg
Cirrosi pre-trapianto classe C CPT Classe B o C post-trapianto CPT Dose iniziale di 600 mg, che può essere titolata fino a un massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti con peso < 75 kg e 1.200 mg per pazienti ≥ 75 kg) se ben tollerata.
Se la dose iniziale non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta come indicato clinicamente in base ai valori dell’emoglobina

Se ribavirina è utilizzata in pazienti adulti affetti da genotipo 3 con cirrosi compensata (pre- o

post-trapianto), la dose raccomandata di ribavirina è 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti adulti con peso < 75 kg e 1.200 mg per pazienti adulti con peso ≥ 75 kg).

Per le modifiche della dose di ribavirina, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale contenente ribavirina.

Tabella 3: Trattamento e durata raccomandati per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e

< 18 anni e con un peso di almeno 17 kg indipendentemente dal genotipo di HCV

Peso corporeo (kg) Posologia delle compresse Epclusa Dosaggio giornaliero di Sofosbuvir/Velpatasvir Regime di trattamento raccomandato
≥ 30 una compressa da
400 mg/100 mg una volta al giorno
400 mg/100 mg al giorno
oppure
Epclusa per 12 settimane
due compresse da
200 mg/50 mg una volta al giorno
Tra 17 e < 30 una compressa da
200 mg/50 mg una volta al giorno
200 mg/50 mg al giorno

I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 3 ore dall’assunzione, devono assumere una nuova compressa di Epclusa. In caso di vomito dopo più di 3 ore dall’assunzione non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva di Epclusa (vedere paragrafo 5.1).

Se viene dimenticata una dose di Epclusa e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la compressa appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all’orario abituale. Se viene dimenticata una dose di Epclusa e ciò avviene dopo più di 18 ore, i pazienti devono essere informati di attendere e assumere la dose successiva di Epclusa all’orario abituale. I pazienti devono essere informati di non assumere una dose doppia di Epclusa.

Pazienti adulti che hanno avuto in passato un fallimento della terapia con un regime contenente un NS5A

La somministrazione di Epclusa + ribavirina per 24 settimane può essere presa in considerazione (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose di Epclusa.

I dati sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) e nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi, sono limitati. Epclusa può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafì 4.4, 5.1 e 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classe A, B o C secondo CPT) non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di Epclusa sono state valutate in pazienti con cirrosi di classe B secondo CPT, ma non in pazienti con cirrosi di classe C secondo CPT (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Epclusa nei bambini di età inferiore a 6 anni e con un peso inferiore a 17 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

I pazienti devono essere istruiti a deglutire la(e) compressa(e) intera(e), con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Epclusa non deve essere somministrato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Bradicardia severa e blocco cardiaco

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l’inizio del trattamento per l’HCV.

Nei pazienti trattati con Epclusa, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l’autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Epclusa.

Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone, devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B)

Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Pazienti nei quali è fallita una terapia precedente con un regime contenente NS5A

Non vi sono dati clinici per supportare l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir per il trattamento dei pazienti nei quali è fallito un trattamento con un regime contenente un altro inibitore NS5A. Tuttavia, sulla base delle varianti associate alla resistenza (RAV) dell’NS5A, tipicamente presenti in pazienti nei quali è fallita la terapia con altri regimi contenenti un altro inibitore NS5A, della farmacologia

in vitro di velpatasvir e degli esiti del trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti naïve a NS5A con RAV dell’NS5A al basale arruolati negli studi ASTRAL, il trattamento con Epclusa + RBV per 24 settimane può essere considerato per pazienti nei quali è fallita la terapia con un regime contenente NS5A e che sono ritenuti ad alto rischio di progressione della malattia clinica e che non hanno opzioni di trattamento alternative.

Compromissione renale

I dati sulla sicurezza in pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) e con ESRD che richiede emodialisi, sono limitati. Epclusa può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafì 5.1 e 5.2). Quando Epclusa è usato in associazione con ribavirina, per i pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min, fare riferimento anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina (vedere paragrafo 5.2).

Uso con induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP

I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es. efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o

velpatasvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione di questi medicinali con Epclusa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Uso con determinati regimi antiretrovirali per HIV

Epclusa ha dimostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir, specialmente se utilizzato in associazione con un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nello scenario di Epclusa e un potenziatore farmacocinetico. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Epclusa con la compressa ad associazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es., atazanavir o darunavir) devono essere considerati, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale.

I pazienti che assumono Epclusa in concomitanza con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, o elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Uso nei pazienti diabetici

I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento antivirale ad azione diretta per il virus dell’epatite C. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta.

Cirrosi di Classe C CPT

La sicurezza e l’efficacia di Epclusa non sono state valutate in pazienti con cirrosi di Classe CPT C (vedere paragrafo 5.1).

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Pazienti sottoposti a trapianto di fegato

La sicurezza e l’efficacia di Epclusa nel trattamento di infezioni da HCV in pazienti in post-trapianto di fegato non sono state valutate. Il trattamento con Epclusa in accordo con la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2) deve essere basato su una valutazione dei benefici e dei rischi potenziali per il singolo paziente.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Poiché Epclusa contiene sofosbuvir e velpatasvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Epclusa.

Potenziale effetto di Epclusa su altri medicinali

Velpatasvir è un inibitore del trasportatore di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La co- somministrazione di Epclusa con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l’esposizione a tali medicinali. Vedere la tabella 4 per esempi di interazioni con substrati sensibili della P-gp (digossina), BCRP (rosuvastatina), e OATP (pravastatina).

Potenziale effetto di altri medicinali su Epclusa

Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir è inoltre un substrato del trasportatore di farmaci OATP1B. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir causando una riduzione dell’effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. L’uso di questi medicinali con Epclusa è controindicato (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione di questi medicinali con Epclusa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicinali che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8, o CYP3A4 possono aumentare la concentrazione plasmatica di velpatasvir. Non sono attese interazioni con Epclusa clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP, OATP o CYP450; Epclusa può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP, OATP e CYP.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa.

Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato

Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina).

Interazioni tra Epclusa e altri medicinali

La Tabella 4 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con sofosbuvir/velpatasvir. La tabella non è esaustiva.

Tabella 4: Interazioni tra Epclusa e altri medicinali

Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ
La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH.
Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di velpatasvir.
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
Antiacidi
Ad es.
idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio
(Aumento del pH gastrico)
Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Epclusa.
Antagonisti del recettore H2
Famotidina (dose singola da 40 mg)/
sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg)
Famotidina somministrata contemporaneamente a Epclusad
Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae
(Aumento del pH gastrico)
Sofosbuvir Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Epclusa ad una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno.
Velpatasvir
0,80
(0,70;
0,91)

0,81
(0,71;
0,91)
Famotidina (dose singola da 40 mg)/
sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg)c
Famotidina somministrata 12 ore prima di Epclusad
(Aumento del pH gastrico)
Sofosbuvir
0,77
(0,68;
0,87)

0,80
(0,73;
0,88)
Velpatasvir
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo
(20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a digiuno)c
Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Epclusad
Lansoprazoloe Rabeprazoloe Pantoprazoloe Esomeprazoloe
(Aumento del pH gastrico)
Sofosbuvir
0,66
(0,55;
0,78)

0,71
(0,60;
0,83)
La co-somministrazione con inibitori della pompa protonica non è raccomandata.
Se la
co-somministrazione è considerata necessaria, Epclusa deve essere somministrato con cibo e preso 4 ore prima dell’inibitore di pompa protonica somministrato a dosi massime paragonabili a 20 mg di omeprazolo.
Velpatasvir
0,63
(0,50;
0,78)

0,64
(0,52;
0,79)
Omeprazolo
(20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a stomaco pieno)c
Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Epclusad
(Aumento del pH gastrico)
Sofosbuvir
0,79
(0,68;
0,92)
Velpatasvir
0,67
(0,58;
0,78)

0,74
(0,63;
0,86)
ANTIARITMICI
Amiodarone Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, velpatasvir e sofosbuvir non noto. La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica.
Utilizzare solo in assenza di terapie alternative.
Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di co- somministrazione di questo
medicinale con Epclusa (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
Digossina Interazione studiata solo con velpatasvir.
Effetto atteso:
↔ Sofosbuvir
La co-somministrazione di Epclusa con digossina può aumentare la concentrazione di digossina.
È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Epclusa.
Digossina (dose singola da
0,25 mg)f/velpatasvir (dose singola da
100 mg)
(Inibizione della P-gp)
Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato
Effetto atteso:
↔ Velpatasvir
Effetto osservato:
Digossina

1,9
(1,7;
2,1)

1,3 (1,1;
1,6)
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato
(Inibizione della P-gp)
Interazione non studiata.
Effetto atteso:
Dabigatran
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia, quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Epclusa.
Un test di coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una
maggiore esposizione a dabigatran.
Antagonisti della vitamina K Interazione non studiata. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K.
Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica
durante il trattamento con Epclusa.
ANTICONVULSIVANTI
Fenitoina Fenobarbital
(Induzione di P-gp e CYP)
Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
La co-somministrazione di Epclusa con fenobarbital e fenitoina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina
(Induzione di P-gp e CYP)
Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Velpatasvir
Epclusa è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
Effetto osservato:
Sofosbuvir

0,52
(0,43;
0,62)

0,52
(0,46;
0,59)
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
Oxcarbazepina
(Induzione di P-gp e CYP)
Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Si prevede che la
co-somministrazione di Epclusa con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa.
La co- somministrazione non è
raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo Interazione studiata solo con velpatasvir
Effetto atteso:
↔ Sofosbuvir
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per
Epclusa o ketoconazolo.
Ketoconazolo
(200 mg due volte al giorno)/velpatasvir (dose singola da
100 mg)d
Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato.
Effetto atteso:
Ketoconazolo
Effetto osservato:
Velpatasvir
(Inibizione di P-gp e CYP)
1,3
(1,0;
1,6)

1,7 (1,4;
2,2)
Itraconazoloe Voriconazoloe Posaconazoloe Isavuconazoloe
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (dose singola da
400 mg)d
Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato.
Effetto atteso:
Rifampicina
La co-somministrazione di Epclusa con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Effetto osservato:
Sofosbuvir

0,23
(0,19;
0,29)

0,28
(0,24;
0,32)
(Induzione di P-gp e CYP)
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/velpatasvir (dose singola da
100 mg)
Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato.
Effetto atteso:
↔ Rifampicina
Effetto osservato:
Velpatasvir

0,29
(0,23;
0,37)

0,18
(0,15;
0,22)
(Induzione di P-gp e CYP)
Rifabutina Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Velpatasvir
Epclusa è controindicato con rifabutina (vedere
paragrafo 4.3).
(Induzione di P-gp e
CYP)
Effetto osservato:
Sofosbuvir

0,64
(0,53;
0,77)

0,76
(0,63;
0,91)
Rifapentina
(Induzione di P-gp e CYP)
Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Si prevede che la
co-somministrazione di Epclusa con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa.
La co- somministrazione non è
raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Tenofovir disoproxil fumarato Epclusa ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione P-gp).
L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40-80% durante il trattamento concomitante con Epclusa e tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina come componenti di vari regimi HIV.
I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Epclusa devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato.
Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil
fumarato (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir
(400/100 mg una volta al giorno)c, d
Efavirenz Si prevede che la co- somministrazione di Epclusa ed efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato riduca la concentrazione di velpatasvir.
La co- somministrazione di Epclusa con regimi contenenti efavirenz non è
raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir
1,4
(1,1;
1,7)
Velpatasvir
0,53
(0,43;
0,64)

0,47
(0,39;
0,57)

0,43
(0,36;
0,52)
Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/25/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir
(400/100 mg una volta al giorno)c, d
Rilpivirina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o emtricitabina/ rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato.
Sofosbuvir
Velpatasvir
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
Atazanavir potenziato con ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir
(400/100 mg una volta al giorno)c, d
Atazanavir
1,4
(1,2;
1,6)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, atazanavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Ritonavir
1,3
(1,5;
1,4)
Sofosbuvir
Velpatasvir
1,6
(1,4;
1,7)

2,4 (2,2;
2,6)

4,0
(3,6;
4,5)
Darunavir potenziato con ritonavir
(800 mg/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir
(400/100 mg una volta al giorno)c, d
Darunavir Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Ritonavir
Sofosbuvir
0,62
(0,54;
0,71)

0,72
(0,66;
0,80)
Velpatasvir
0,76
(0,65;
0,89)
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
Lopinavir potenziato con ritonavir
(4×200 mg/50 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir
(400/100 mg una volta al giorno)c, d
Lopinavir Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, lopinavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Ritonavir
Sofosbuvir
0,59
(0,49;
0,71)

0,7 (0,6;
0,8)
Velpatasvir
0,70
(0,59;
0,83)

1,6
(1,4;
1,9)
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)
g
+ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir
(400/100 mg una volta al giorno)c, d
Raltegravir
0,79
(0,42;
1,5)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Sofosbuvir
Velpatasvir
Elvitegravir/cobicista t/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 mg/

10 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d

Elvitegravir Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato.
Cobicistat
2,0
(1,7;
2,5)
Tenofovir
alafenamide
Sofosbuvir
1,4 (1,2;
1,5)
Velpatasvir
1,3
(1,2;
1,5)

1,5 (1,4;
1,7)

1,6
(1,4;
1,8)
Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (150/150/200 mg/ 300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir
(400/100 mg una volta al giorno)c, d
Elvitegravir Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato.
Cobicistat
1,7
(1,5;
1,9)
Sofosbuvir
Velpatasvir
1,4
(1,2;
1,5)
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una
volta al giorno)
Dolutegravir Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o dolutegravir.
Sofosbuvir
Velpatasvir
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
INTEGRATORI A BASE DI ERBE
Iperico
(Induzione di P-gp e CYP)
Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
La co-somministrazione di Epclusa con iperico è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)d Effetto osservato:
Atorvastatina

1,7
(1,5;
1,9)

1,5
(1,5; 1,6)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o atorvastatina.
Rosuvastatina Interazione studiata solo con velpatasvir
Effetto atteso:
↔ Sofosbuvir
La co-somministrazione di Epclusa con rosuvastatina aumenta la concentrazione di rosuvastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa.
La rosuvastatina, a una dose non superiore a 10 mg, può essere somministrata con Epclusa.
Rosuvastatina (dose singola da

10 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d
(Inibizione di OATP1B e BCRP)

Effetto osservato:
Rosuvastatina

2,6
(2,3;
2,9)

2,7 (2,5;
2,9)
Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato
Effetto atteso:
↔ Velpatasvir
Pravastatina Interazione studiata solo con velpatasvir
Effetto atteso:
↔ Sofosbuvir
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o pravastatina.
Pravastatina (dose singola da

40 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d
(Inibizione di OATP1B)

Effetto osservato:
Pravastatina

1,3
(1,1;
1,5)

1,4 (1,2;
1,5)
Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato
Effetto atteso:
↔ Velpatasvir
Altre statine Effetto atteso:
Statine
Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
In caso di co-somministrazione con Epclusa, è necessario intraprendere un attento monitoraggio per le reazioni avverse da statine e deve essere presa in considerazione una riduzione
della dose di statine se necessario.
Medicinali per area terapeutica/possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
Attivo Cmax AUC Cmin
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone (Terapia di mantenimento con metadone
[30-130 mg/die])/
sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d
R-metadone Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o metadone.
S-metadone
Sofosbuvir
1,3 (1,0;
1,7)
Metadone Interazione studiata solo con sofosbuvir
Effetto atteso:
↔ Velpatasvir
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)/ sofosbuvir (dose
singola da 400 mg)f
Ciclosporina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ciclosporina all’inizio della co- somministrazione.
In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina.
Sofosbuvir
2,5
(1,9;
3,5)

4,5 (3,3;
6,3)
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f/ velpatasvir (dose
singola da 100 mg)d
Ciclosporina
0,88
(0,78;
1,0)
Velpatasvir
1,6
(1,2;
2,0)

2,0 (1,5;
2,7)
Tacrolimus (dose singola da 5 mg)f/ sofosbuvir (dose
singola da 400 mg)d
Tacrolimus
0,73
(0,59;
0,90)

1,1
(0,84;
1,4)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o tacrolimus all’inizio della co- somministrazione.
In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus.
Sofosbuvir
0,97
(0,65;
1,4)

1,1
(0,81;
1,6)
Tacrolimus Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato
Effetto atteso:
↔ Velpatasvir
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/
0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/
sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d
Norelgestromina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali.
Norgestrel
1,2
(0,98;
1,5)

1,2
(1,0;
1,5)
Etinil estradiolo
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/
0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/
velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d
Norelgestromina
Norgestrel
Etinil estradiolo
1,4
(1,2;
1,7)

0,83
(0,65;
1,1)

Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei medicinali co-somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00.

Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani.

Somministrato come Epclusa.

Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70-143%.

Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.

Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%.

Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 50-200%.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

I dati relativi all’uso di sofosbuvir, velpatasvir o Epclusa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).

Sofosbuvir

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è stato possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Velpatasvir

Gli studi sugli animali hanno mostrato un possibile legame alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, l’uso di Epclusa non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento

Non è noto se sofosbuvir, o i metaboliti di sofosbuvir o velpatasvir siano escreti nel latte materno.

I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Epclusa non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Epclusa sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di sofosbuvir o velpatasvir sulla fertilità.

Se ribavirina viene somministrata in associazione con Epclusa, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per raccomandazioni dettagliate riguardo gravidanza, contraccezione e allattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Epclusa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Epclusa è stato determinato in studi clinici raggruppati di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 e nel contesto post-marketing. Negli studi clinici

con Epclusa non sono state rilevate reazioni avverse al farmaco. Nel contesto post-marketing sono stati osservati casi di bradicardia severa e blocco cardiaco quando prodotti contenenti SOF sono usati in associazione con amiodarone ed è stata osservata la riattivazione di HBV in pazienti con co- infezione HCV/HBV dopo trattamento con DAA (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni averse

La valutazione delle reazioni avverse di Epclusa si basa sui dati di sicurezza derivanti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 5. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000,

<1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000) o molto rara (<1/10.000).

Tabella 5: Reazioni avverse al farmaco rilevate con Epclusa

Frequenza Reazione avversa al farmaco
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune eruzione cutaneaa
Non comune angioedemaa

a. Reazione avversa identificata nella vigilanza post-marketing dei medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Aritmie cardiache

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Patologie della cute

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse osservate sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici di Epclusa negli adulti. La valutazione della sicurezza di Epclusa in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni si basa sui dati di uno studio clinico in aperto di fase 2 (studio 1143) che ha arruolato

175 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane. Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Le più alte dosi documentate di sofosbuvir e velpatasvir sono state, rispettivamente, una singola dose di 1.200 mg e una singola dose di 500 mg. In questi studi condotti su volontari adulti sani non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose. Gli effetti di dosi/esposizioni superiori non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Epclusa. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato in merito ai segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Epclusa consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%. È

improbabile che l’emodialisi abbia come effetto una rimozione significativa di velpatasvir, poiché velpatasvir è altamente legato alle proteine plasmatiche.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico; antivirale ad azione diretta, codice ATC: J05AP55

Meccanismo d’azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico dell’RNA polimerasi NS5B RNA-dipendente dell’HCV, che è essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico soggetto a metabolismo intracellulare, che dà origine all’analogo uridinico trifosfato (GS-461203)

farmacologicamente attivo, il quale può essere incorporato nell’RNA dell’HCV dalla polimerasi NS5B e agisce da terminatore di catena. GS-461203 (il metabolita attivo di sofosbuvir) non è né un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né un inibitore della RNA polimerasi mitocondriale.

Velpatasvir è un inibitore dell’HCV diretto contro la proteina NS5A dell’HCV, che è essenziale sia per la replicazione dell’RNA, sia per l’assemblaggio dei virioni HCV. Gli studi in vitro di selezione della resistenza e di resistenza crociata indicano che, come modo d’azione, velpatasvir è diretto contro NS5A.

Attività antivirale

I valori della concentrazione efficace 50% (EC50) di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti sequenze NS5B e NS5A di ceppi di laboratorio sono riportati nella Tabella 6. I valori di EC50 di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di isolati clinici sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 6: Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi interi o chimerici in laboratorio

Genotipo del replicone Sofosbuvir EC50, nMa Velpatasvir EC50, nMa
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005-0,016c
2b 15b 0,002-0,006c
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d ND 0,004
5a 15b 0,021-0,054d
6a 14b 0,006-0,009
6e ND 0,130d

ND = Non disponibile.

Valore medio da esperimenti multipli sullo stesso replicone di laboratorio.

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Sono stati usati per il test repliconi chimerici stabili 1b portatori di geni NS5B dai genotipi 2b, 5a o 6a.

Dati da vari ceppi di repliconi interi NS5A o repliconi chimerici NS5A portatori di geni NS5A interi che contengono i polimorfismi L31 o M31.

Dati da un replicone chimerico NS5A portatore di amminoacidi 9-184 di NS5A.

Tabella 7: Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi transienti contenenti NS5A o NS5B da isolati clinici

Genotipo del replicone Repliconi contenenti NS5B da isolati clinici Repliconi contenenti NS5A da isolati clinici
Numero di isolati clinici EC50 mediana di sofosbuvir, nM
(range)
Numero di isolati clinici EC50 mediana di velpatasvir, nM
(range)
1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078)
1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500)
2a 15 29 (14-81) 8 0,011 (0,006-0,364)
2b ND ND 16 0,002 (0,0003-0,007)
3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871)
4a ND ND 5 0,002 (0,001-0,004)
4d ND ND 10 0,007 (0,004-0,011)
4r ND ND 7 0,003 (0,002-0,006)
5a ND ND 42 0,005 (0,001-0,019)
6a ND ND 26 0,007 (0,0005-0,113)
6e ND ND 15 0,024 (0,005-0,433)

ND = Non disponibile.

La presenza di un 40% di siero umano non ha avuto alcun effetto sull’attività anti-HCV di sofosbuvir, ma ha ridotto di 13 volte l’attività anti-HCV di velpatasvir nei confronti di repliconi HCV di

genotipo 1a.

La valutazione di sofosbuvir in associazione con velpatasvir non ha mostrato effetti antagonisti nella riduzione dei livelli di HCV RNA nelle cellule dei repliconi.

Resistenza

In colture cellulari

Repliconi HCV con suscettibilità ridotta a sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, tra cui 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. Una ridotta suscettibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T dell’NS5B in tutti i genotipi dei repliconi analizzati. La mutagenesi sito-specifica della sostituzione S282T nei repliconi dei genotipi da 1 a 6 ha conferito una suscettibilità ridotta di 2-18 volte a sofosbuvir e ha ridotto dell’89-99% la capacità di replicazione virale in confronto al wild-type corrispondente. Nelle analisi biochimiche, la capacità del trifosfato attivo di sofosbuvir (GS-461203) di inibire la polimerasi ricombinante NS5B dai genotipi 1b, 2a, 3a e 4a che esprimono la sostituzione S282T era ridotta rispetto alla sua capacità di inibire la polimerasi ricombinante wild-type NS5B, come indicato da un aumento da 8,5 a 24 volte della concentrazione inibitoria al 50% (IC50

).

Repliconi HCV con suscettibilità ridotta a velpatasvir sono stati selezionati in vitro in colture cellulari per diversi genotipi, tra cui 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a. Sono state selezionate varianti associate alla resistenza alle posizioni 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93 di NS5A. Le varianti associate a resistenza (RAV) selezionate in 2 o più genotipi erano F28S, L31I/V e Y93H. La mutagenesi sito-specifica di RAV dell’NS5A note ha mostrato che le sostituzioni che conferiscono una riduzione > 100 volte della suscettibilità a velpatasvir sono M28G, A92K e Y93H/N/R/W nel genotipo 1a, A92K nel genotipo 1b, C92T e Y93H/N nel genotipo 2b, Y93H nel genotipo 3, L31V e P32A/L/Q/R nel genotipo 6. Nessuna sostituzione singola testata nei genotipi 2a, 4a, o 5a ha conferito una riduzione > 100 volte della suscettibilità a velpatasvir. La combinazione di queste varianti ha mostrato spesso riduzioni maggiori della suscettibilità a velpatasvir rispetto alle singole RAV.

In studi clinici

Studi in pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata

In un’analisi raggruppata di pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata che hanno ricevuto Epclusa per 12 settimane in tre studi di fase 3, 12 pazienti (2 con genotipo 1 e 10 con genotipo 3) sono stati selezionati per l’analisi della resistenza a causa di un fallimento virologico. Un ulteriore paziente con infezione HCV di genotipo 3 al basale si è reinfettato con HCV di genotipo 1a al momento del

fallimento virologico ed è stato escluso dall’analisi virologica. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2, 4, 5 e 6 ha sperimentato fallimento virologico.

Dei 2 pazienti di genotipo 1 con fallimento virologico, un paziente aveva un virus con RAV dell’NS5A Y93N emergente e l’altro paziente aveva un virus con RAV dell’NS5A L31I/V e Y93H emergenti al momento del fallimento virologico. Entrambi i pazienti avevano un virus al basale che nascondeva RAV dell’NS5A. Nessuna RAV dell’inibitore nucleosidico (NI) NS5B è stata osservata al momento del fallimento nei 2 pazienti.

Dei 10 pazienti di genotipo 3 con fallimento virologico, Y93H è stata osservata in tutti i 10 pazienti al momento del fallimento (6 pazienti avevano Y93H emergente dopo il trattamento e 4 pazienti avevano Y93H al basale e post-trattamento). Nessuna RAV dell’NI NS5B è stata osservata al momento del fallimento virologico nei 10 pazienti.

Studi in pazienti con cirrosi scompensata

In uno studio di fase 3 su pazienti con cirrosi scompensata che hanno ricevuto Epclusa + RBV per

12 settimane, 3 pazienti (1 con genotipo 1 e 2 con genotipo 3) sono stati selezionati per l’analisi della resistenza a causa di fallimento virologico. Nessun paziente con infezione HCV di genotipo 2 o 4 nel gruppo Epclusa + RBV somministrato per 12 settimane ha sperimentato fallimento virologico.

Il solo paziente con HCV di genotipo 1 con fallimento virologico non aveva RAV dell’NS5A o dell’NS5B al momento del fallimento.

Dei 2 pazienti di genotipo 3 con fallimento virologico, uno ha avuto RAV dell’NS5A Y93H emergente al momento del fallimento. Un altro paziente aveva un virus con Y93H al basale e al fallimento virologico e ha anche sviluppato livelli bassi (< 5%) di RAV NI NS5B N142T ed E237G al momento del fallimento. I dati farmacocinetici di questo paziente sono stati compatibili con la non aderenza al trattamento.

In questo studio, 2 pazienti trattati con Epclusa per 12 o 24 settimane senza ribavirina hanno avuto NS5B S282T emergente a bassi livelli (< 5%) insieme a L159F.

Effetto delle varianti HCV associate a resistenza al basale sull’esito del trattamento

Studi in pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata

Sono state condotte analisi per esplorare l’associazione tra RAV dell’NS5A pre-esistenti al basale e esiti del trattamento per pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata in tre studi clinici di fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dei 1.035 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir nei tre studi clinici di fase 3, 1.023 pazienti erano inclusi nell’analisi delle RAV dell’NS5A; 7 pazienti sono stati esclusi poiché non hanno mai raggiunto una risposta virologica sostenuta (SVR12) né hanno avuto un fallimento virologico e 5 ulteriori pazienti sono stati esclusi per il fallimento del sequenziamento del gene NS5A. Nell’analisi raggruppata degli studi di fase 3, 380/1.023 (37%) dei virus dei pazienti aveva RAV dell’NS5A al basale. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 4 e 6 avevano una prevalenza più alta di RAV dell’NS5A (70%, 63% e 52%, rispettivamente) rispetto ai pazienti infettati con HCV di genotipo 1 (23%), genotipo 3 (16%) e genotipo 5 (18%).

Le RAV al basale non hanno avuto un impatto rilevante sui tassi di SVR12 in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 e 6, come riassunto nella Tabella 8. I pazienti infettati con il genotipo 3 con RAV dell’NS5A Y93H al basale avevano un tasso di SVR12 inferiore rispetto ai pazienti senza Y93H dopo il trattamento con Epclusa per 12 settimane, come riassunto nella Tabella 9. Nello studio ASTRAL-3, la RAV Y93H è stata rilevata al basale nel 9% dei pazienti trattati con Epclusa.

Tabella 8: SVR12 in pazienti con o senza RAV dell’NS5A al basale per genotipo di HCV (studi ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)

Epclusa per 12 settimane
Genotipo 1 Genotipo 3 Genotipo 2, 4, 5 o 6 Totale
Con qualsiasi RAV
dell’NS5A al basale
97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380)
Senza RAV dell’NS5A al basale 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) 99% (637/643)

Tabella 9: SVR12 in pazienti con e senza Y93H al basale, valore soglia pari all’1% (Resistance Analysis Population Set) ASTRAL 3

Epclusa per 12 settimane
Tutti i soggetti (n = 274) Cirrotici (n = 80) Non cirrotici (n = 197)
Globale IC 95% 95,3% (263/274)
da 92,9% a 98,0%
91,3% (73/80)
da 82,8% a 96,4%
97,9% (190/194)
da 92,8% a 98,6%
SVR con Y93H IC 95% 84,0% (21/25)
da 63,9% a 95,5%
50,0% (2/4)
da 6,8% a 93,2%
90,5% (19/21)
da 69,6% a 98,8%
SVR senza Y93H IC 95% 96,4% (242/249)
da 94,3% a 98,9%
93,4% (71/76)
da 85,3% a 97,8%
98,8% (171/173)
da 95,9% a 99,9%

La RAV NI S282T dell’NS5B non è stata rilevata nella sequenza NS5B al basale di alcun paziente negli studi di fase 3. La SVR12 è stata raggiunta in tutti i 77 pazienti che avevano RAV NI NS5B incluse N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.

Studi in pazienti con cirrosi scompensata (classe CPT B)

In uno studio clinico di fase 3 (ASTRAL-4) sono state condotte analisi per esplorare l’associazione tra RAV dell’NS5A pre-esistenti al basale ed esiti del trattamento per pazienti con cirrosi scompensata.

Degli 87 pazienti trattati con Epclusa + RBV, 85 pazienti sono stati inclusi nell’analisi delle RAV dell’NS5A; 2 pazienti sono stati esclusi in quanto non hanno mai raggiunto la SVR12 né hanno avuto un fallimento virologico. Tra i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Epclusa + RBV per

12 settimane, il 29% (25/85) dei pazienti aveva un virus al basale con RAV dell’NS5A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) e 50% (1/2) per i pazienti con HCV di genotipo 1, 2, 3 e 4, rispettivamente.

La SVR12 in pazienti con o senza RAV dell’NS5A al basale nel gruppo Epclusa + RBV 12 settimane per questo studio è mostrata nella Tabella 10.

Tabella 10: SVR12 in pazienti con o senza RAV dell’NS5A al basale per genotipo di HCV (studio ASTRAL-4)

Epclusa + RBV 12 settimane
Genotipo 1 Genotipo 3 Genotipo 2 o 4 Totale
Con qualsiasi RAV dell’NS5A al
basale
100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25)
Senza RAV dell’NS5A al basale 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60)

L’unico paziente con genotipo 3 che presentava RAV dell’NS5A al basale e non ha raggiunto la SVR12 aveva una sostituzione NS5A Y93H al basale; i dati di farmacocinetica di questo paziente erano compatibili con una non aderenza al trattamento.

Tre pazienti nel gruppo Epclusa + RBV 12 settimane presentavano RAV NI NS5B al basale (N142T e L159F) e tutti i tre pazienti hanno raggiunto la SVR12.

Popolazione pediatrica

La presenza di RAV dell’NS5A e dell’NS5B non ha influito sull’esito del trattamento; tutti i pazienti che presentavano RAV dell’NS5A (n=23) o dell’NI NS5B (n=5) al basale hanno raggiunto la SVR dopo 12 settimane di trattamento con Epclusa.

Resistenza crociata

I dati in vitro suggeriscono che la maggioranza delle RAV dell’NS5A che conferiscono resistenza a ledipasvir e daclatasvir sono rimaste suscettibili a velpatasvir. Velpatasvir è stato pienamente attivo contro la sostituzione S282T dell’NS5B associata a resistenza a sofosbuvir, mentre tutte le sostituzioni dell’NS5A associate a resistenza a velpatasvir erano pienamente suscettibili a sofosbuvir. Sia sofosbuvir, sia velpatasvir sono stati pienamente attivi nei confronti di sostituzioni associate a resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi d’azione, come gli inibitori non nucleosidici dell’NS5B e gli inibitori della proteasi NS3. L’efficacia di Epclusa non è stata valutata in pazienti che avevano avuto in precedenza un fallimento di trattamento con altri regimi che includevano un inibitore dell’NS5A.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Epclusa è stata valutata in tre studi di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 con o senza cirrosi compensata, in uno studio di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 con cirrosi scompensata, in uno studio di fase 3 su pazienti co-infetti da HCV/HIV-1 con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 e in uno studio di fase 2 su pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi, come riassunto nella Tabella 11.

Tabella 11: Studi condotti con Epclusa su pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5,

o 6

Studio Popolazione Bracci dello studio
(Numero di pazienti trattati)
ASTRAL-1 Genotipo 1, 2, 4, 5 e 6
TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata
Epclusa per 12 settimane (624)
Placebo per 12 settimane (116)
ASTRAL-2 Genotipo 2
TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata
Epclusa per 12 settimane (134)
SOF+RBV per 12 settimane (132)
ASTRAL-3 Genotipo 3
TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata
Epclusa per 12 settimane (277)
SOF+RBV per 24 settimane (275)
ASTRAL-4 Genotipo 1, 2, 3 4, 5 e 6
TN e TE con cirrosi scompensata di classe B secondo CPT
Epclusa per 12 settimane (90)
Epclusa+RBV per 12 settimane (87)
Epclusa per 24 settimane (90)
ASTRAL-5 Genotipo 1, 2, 3 4, 5 e 6
TN e TE, senza cirrosi o con cirrosi compensata, con co-infezione da HCV/HIV-1
Epclusa per 12 settimane (106)
GS-US- 342-4062 TN e TE con o senza cirrosi, con ESRD che richiedeva dialisi Epclusa per 12 settimane (59)

TN = pazienti naïve al trattamento; TE = pazienti con esperienza di trattamento (inclusi quelli che hanno fallito un regime a base di peginterferone alfa + ribavirina con o senza un inibitore della proteasi HCV)

La dose di ribavirina basata sul peso (1.000 mg al giorno somministrati in due dosi divise per i pazienti < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti ≥ 75 kg) è stata somministrata in due dosi divise quando usata in associazione con sofosbuvir negli studi ASTRAL-2 e ASTRAL-3 o in associazione con Epclusa nello studio ASTRAL-4. Modifiche alle dosi di ribavirina sono state effettuate secondo le modalità prescrittive di ribavirina. I valori sierici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test (versione 2.0), con un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 15 UI/mL. La risposta virologica sostenuta (SVR12), definita come HCV RNA inferiore a LLOQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento, era l’endpoint primario per determinare il tasso di cura dell’HCV.

Studi clinici in pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata

Adulti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 e 6 – ASTRAL-1 (studio 1138)

Lo studio ASTRAL-1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato

12 settimane di trattamento con Epclusa confrontato con 12 settimane di placebo in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5, o 6. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4 o 6 erano randomizzati in rapporto 5:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o placebo per

12 settimane. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 erano arruolati nel gruppo Epclusa. La randomizzazione era stratificata per genotipo HCV (1, 2, 4, 6 e indeterminato) e per presenza o assenza di cirrosi.

Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra il gruppo Epclusa e il gruppo placebo. Dei 740 pazienti trattati, l’età mediana era 56 anni (range: da 18 a 82); il 60% dei pazienti era composto da maschi; il 79% da bianchi, il 9% da neri; il 21% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2; le percentuali di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5, o 6 erano 53%, 17%, 19%, 5% e 7%, rispettivamente; il 69% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 74% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; il 19% aveva una cirrosi compensata; e il 32% era stato precedentemente trattato.

La Tabella 12 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-1 per genotipo HCV. Nessun paziente nel gruppo placebo ha raggiunto SVR12.

Tabella 12: SVR12 nello studio ASTRAL-1 per genotipo HCV

Epclusa per 12 settimane
(n = 624)
Totale GT-1 GT-2 GT-4 GT-5 GT-6
(tutti i GT) (n = 624) (n = 104) (n = 116) (n = 35) (n = 41)
GT-1a (n = 210) GT-1b (n = 118) Totale (n = 328)
SVR12 99% 98% 99% 98% 100% 100% 97% 100%
(618/624) (206/210) (117/118) (323/328) (104/104) (116/116) (34/35) (41/41)
Risultati nei pazienti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41
Recidivaa < 1% < 1% 1% 1% 0/104 0/116 0/35 0/41
(2/623) (1/209) (1/118) (2/327)
Altrob 1% 1% 0/118 1% 0/104 0/116 3% 0/41
(4/624) (3/210) (3/328) (1/35)

GT = genotipo

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Adulti affetti da HCV di genotipo 2 – ASTRAL-2 (studio 1139)

Lo studio ASTRAL-2, randomizzato, in aperto, ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa confrontato con 12 settimane di trattamento con SOF+RBV in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2. I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o SOF+RBV per 12 settimane. La randomizzazione era stratificata secondo la presenza o l’assenza di cirrosi e precedente trattamento (naïve al trattamento vs precedente trattamento).

Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Dei

266 pazienti trattati, l’età mediana era 58 anni (range: da 23 a 81); il 59% dei pazienti era composto da maschi; l’88% da bianchi, il 7% da neri; il 33% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2; il 62% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); l’80% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; il 14% aveva una cirrosi compensata e il 15% era stato precedentemente trattato.

La Tabella 13 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-2.

Tabella 13: SVR12 nello studio ASTRAL-2 (genotipo 2 HCV)

Epclusa per 12 settimane
(n = 134)
SOF+RBV

12 settimane
(n = 132)

SVR12 99% (133/134) 94% (124/132)
Risultati nei pazienti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento 0/134 0/132
Recidivaa 0/133 5% (6/132)
Altrob 1% (1/134) 2% (2/132)

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Il trattamento con Epclusa per 12 settimane ha mostrato una superiorità statistica (p = 0,018) sul trattamento con SOF+RBV per 12 settimane (differenza di trattamento +5,2%; intervallo di confidenza al 95%: da +0,2% a +10,3%).

Adulti affetti da HCV di genotipo 3 – ASTRAL-3 (studio 1140)

Lo studio ASTRAL-3, randomizzato, in aperto, ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa confrontato con 24 settimane di trattamento con SOF+RBV in pazienti con infezione da HCV di genotipo 3. I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane o SOF+RBV per 24 settimane. La randomizzazione era stratificata secondo la presenza o l’assenza di cirrosi e precedente trattamento (naïve al trattamento vs precedente trattamento).

Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Dei

552 pazienti trattati, l’età mediana era 52 anni (range: da 19 a 76); il 62% dei pazienti era composto da maschi; l’89% da bianchi, il 9% da asiatici; l’1% da neri; il 20% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2; il 61% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 70% aveva livelli di

HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; il 30% aveva una cirrosi compensata e il 26% era stato precedentemente trattato.

La Tabella 14 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-3.

Tabella 14: SVR12 nello studio ASTRAL-3 (genotipo 3 HCV)

Epclusa per 12 settimane
(n = 277)
SOF+RBV

24 settimane
(n = 275)

SVR12 95% (264/277) 80% (221/275)
Risultati nei pazienti senza SVR12
Fallimento virologico durante il trattamento 0/277 < 1% (1/275)
Recidivaa 4% (11/276) 14% (38/272)
Altrob 1% (2/277) 5% (15/275)

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Il trattamento con Epclusa per 12 settimane ha mostrato una superiorità statistica (p < 0,001) rispetto al trattamento con SOF+RBV per 24 settimane (differenza di trattamento +14,8%; intervallo di confidenza al 95%: da +9,6% a +20,0%).

La SVR12 per sottogruppi selezionati è riportata nella Tabella 15.

Tabella 15: SVR12 per sottogruppi selezionati nello studio ASTRAL-3 (genotipo 3 HCV)

Epclusa

12 settimane

SOF+RBV

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24 settimanea

SVR12 Naïve al trattamento (n = 206) Precedentemente trattati
(n = 71)
Naïve al trattamento (n = 201) Precedentemente trattati
(n = 69)
Senza cirrosi 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31)
Con cirrosi 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38)

a. Cinque pazienti per cui mancava lo stato di cirrosi nel gruppo SOF+RBV 24 settimane sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppo.

Studi clinici in pazienti con cirrosi scompensata– ASTRAL-4 (studio 1137)

Nello studio ASTRAL-4, randomizzato, in aperto, in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 e cirrosi di classe B secondo CPT, i pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1:1 al trattamento con Epclusa per 12 settimane, Epclusa + RBV per 12 settimane o Epclusa per

24 settimane. La randomizzazione era stratificata per genotipo di HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminato).

Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. Dei 267 pazienti trattati, l’età mediana era 59 anni (range: da 40 a 73); il 70% dei pazienti era composto da maschi; il 90% da bianchi, il 6% da neri; il 42% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2. Le percentuali di pazienti con HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6 erano 78%, 4%, 15%, 3%, e < 1%

(1 paziente), rispettivamente. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 5 è stato arruolato. Il 76% dei pazienti aveva gli alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 56% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL, il 55% era stato precedentemente trattato; il 90% e il 95% dei pazienti aveva la cirrosi di classe B secondo CPT e un punteggio Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≤ 15 al basale, rispettivamente.

La tabella 16 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-4 per genotipo HCV.

Tabella 16: SVR12 nello studio ASTRAL-4 per genotipo HCV

Epclusa

12 settimane
(n = 90)

Epclusa + RBV 12 settimane
(n = 87)
Epclusa

24 settimane
(n = 90)

SVR12
complessiva
83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90)
Genotipo 1 88% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71)
Genotipo 1a 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55)
Genotipo 1b 89% (16/18) 100% (14/14) 88% (14/16)
Genotipo 3 50% (7/14) 85% (11/13) 50% (6/12)
Genotipo 2, 4 e 6 100% (8/8)a 100% (6/6)b 86% (6/7)c

n = 4 per il genotipo 2 e n = 4 per il genotipo 4

n = 4 per il genotipo 2 e n = 2 per il genotipo 4

n = 4 per il genotipo 2, n = 2 per il genotipo 4 e n = 1 per il genotipo 6.

La Tabella 17 presenta i risultati virologici per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 3 nello studio ASTRAL-4.

Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2, 4 o 6 ha sperimentato fallimento virologico.

Tabella 17: Risultato virologico per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e 3 nello studio ASTRAL-4

Epclusa per 12 settimane Epclusa + RBV per 12 settimane Epclusa per 24 settimane
Fallimento virologico (ricaduta e fallimento durante il trattamento)
Genotipo 1a 7% (5/68) 1% (1/68) 4% (3/71)
Genotipo 1a 6% (3/50) 2% (1/54) 4% (2/55)
Genotipo 1b 11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16)
Genotipo 3 43% (6/14) 15% (2b/13) 42% (5b/12)
Altrod 5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83)

Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 1 ha manifestato un fallimento virologico durante il trattamento.

Un paziente ha manifestato un fallimento virologico in trattamento; i dati di farmacocinetica di questo paziente erano compatibili con una non-aderenza al trattamento.

Un paziente ha presentato un fallimento virologico in trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Le variazioni nei parametri trovati nel sistema di punteggio CPT in pazienti che hanno raggiunto SVR12 in ASTRAL-4 (tutti e 3 i regimi) sono mostrate nella Tabella 18.

Tabella 18: Variazioni nei parametri di punteggio CPT dal basale alle settimane 12 e 24 post- trattamento nei pazienti che raggiungono SVR12, ASTRAL-4

Albumina Bilirubina INR Ascite Encefalopatia
Settimana 12 post-trattamento (N=236), % (n/N)
Punteggio diminuito (miglioramento) 34,5% (79/229) 17,9% (41/229) 2,2% (5/229) 7,9% (18/229) 5,2% (12/229)
Nessuna variazione 60,3% (138/229) 76,4% (175/229) 96,5% (221/229) 89,1% (204/229) 91,3% (209/229)
Punteggio aumentato (peggioramento) 5,2% (12/229) 5,7% (13/229) 1,3% (3/229) 3,1% (7/229) 3,5% (8/229)
Nessuna valutazione 7 7 7 7 7
Settimana 24 post-trattamento (N=236), % (n/N)
Punteggio diminuito (miglioramento) 39,4% (84/213) 16,4% (35/213) 2,3% (5/213) 15,0% (32/213) 9,4% (20/213)
Nessuna variazione 54,0% (115/213) 80,8% (172/213) 94,8% (202/213) 81,2% (173/213) 88,3% (188/213)
Punteggio aumentato (peggioramento) 6,6% (14/213) 2,8% (6/213) 2,8% (6/213) 3,8% (8/213) 2,3% (5/213)
Nessuna valutazione 23 23 23 23 23

Nota: Frequenza al basale dell’ascite era: 20% nessuna, 77% lieve/moderata, 3% severa Frequenza al basale dell’encefalopatia era: 38% nessuna, 62% grado 1-2.

Studi clinici in pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (studio 1202)

Lo studio ASTRAL5 ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 o 4, co-infetti da HIV-1 (erano ammessi anche i genotipi 5 e 6 di HCV, ma non sono stati inclusi pazienti di questo tipo). I pazienti assumevano una terapia antiretrovirale stabile per l’HIV-1, che includeva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o abacavir/lamivudina, somministrati con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (atazanavir, darunavir o lopinavir), rilpivirina, raltegravir o emtricitabina/tenofivir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistat.

Tra i 106 pazienti trattati, l’età mediana era di 57 anni (range: 25 – 72); l’86% dei pazienti era di sesso maschile; il 51% era costituito da bianchi, il 45% da neri; il 22% aveva un indice di massa corporea al basale ≥ 30 kg/m2; 19 pazienti (18%) avevano una cirrosi compensata e il 29% era già stato trattato in precedenza. La conta media globale dei CD4+ era di 598 cellule/μL (range: 183 -1.513 cellule/μL).

La Tabella 19 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL5 per genotipo HCV.

Tabella 19: SVR12 nello studio ASTRAL5 per genotipo HCV

Epclusa per 12 settimane
(n = 106)
Totale GT-1 GT-2 GT-3 GT-4
(tutti i GT) (n = 106) (n = 11) (n = 12) (n = 5)
GT-1a (n = 66) GT-1b (n = 12) Totale (n = 78)
SVR12 95% 95% 92% 95% 100% 92% 100%
(101/106) (63/66) (11/12) (74/78) (11/11) (11/12) (5/5)
Risultati nei pazienti senza SVR
Fallimento virologico durante il trattamento 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5
Recidivaa 2% (2/103) 3% (2/65) 0/11 3% (2/76) 0/11 0/11 0/5
Altrob 3% 2% 8% 3% 0/11 8% 0/5
(3/106) (1/66) (1/12) (2/78) (1/12)

GT = genotipo

Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

La SVR12 è stata raggiunta da 19/19 pazienti con cirrosi. Nessun paziente ha presentato un rialzo viremico (rebound) dell’HIV-1 durante lo studio e la conta dei CD4+ è risultata stabile durante il trattamento.

Studi clinici su pazienti con compromissione renale – studio 4062

Lo studio 4062 era uno studio clinico in aperto che ha valutato 12 settimane di trattamento con Epclusa su 59 pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi. La percentuale di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 6 o indeterminato era, rispettivamente, del 42%,

12%, 27%, 7%, 3% e 9%. Al basale, il 29% dei pazienti presentava cirrosi, il 22% era già stato precedentemente trattato, il 32% aveva ricevuto un trapianto di rene, il 92% era sottposto a emodialisi e l’8% a dialisi peritoneale; la durata media della dialisi era di 7,3 anni (range da 0 a 40 anni). Il tasso di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR) globale era del 95% (56/59); dei tre pazienti che non raggiunsero la SVR12, uno aveva completato il trattamento con Epclusa e ha avuto una recidiva e due non soddisfacevano i requisiti del fallimento virologico.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di 12 settimane di trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti pediatrici con infezione da virus dell’epatite C (HCV) di età pari o superiore a 6 anni è stata valutata in uno studio clinico di fase 2 in aperto su 173 pazienti con infezione da HCV.

Pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni:

Sofosbuvir/velpatasvir è stato valutato in 102 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6. Un totale di 80 pazienti (78%) era naïve al trattamento e 22 pazienti (22%) erano stati precedentemente trattati. L’età mediana era di 15 anni (range: da 12 a 17); il 51% dei pazienti era composto da femmine; il 73% da bianchi, il 9% da neri e l’11% da asiatici; il 14% da ispanici/latini; l’indice di massa corporea media era di 22,7 kg/m2 (range: da 12,9 a 48,9 kg/m2); il peso medio era di 61 kg (range: da 22 a 147 kg); il 58% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno

800.000 UI/mL; le percentuali di soggetti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6 erano del 74%, 6%, 12%, 2% e 6%, rispettivamente; nessun paziente presentava cirrosi conclamata. La maggior parte dei pazienti (89%) aveva contratto l’infezione mediante trasmissione verticale.

Il tasso di SVR è stato complessivamente del 95% (97/102), del 93% (71/76) nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e del 100% nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 (6/6), genotipo 3 (12/12), genotipo 4 (2/2) e genotipo 6 (6/6). Un paziente che ha interrotto il trattamento ha avuto una recidiva precoce; gli altri quattro pazienti che non hanno raggiunto SVR12 non soddisfacevano i criteri di fallimento virologico (ad esempio, persi al follow-up).

Pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni:

Sofosbuvir/velpatasvir è stato valutato in 71 pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 e 4. Un totale di 67 pazienti (94%) erano naïve al trattamento e 4 pazienti (6%) erano precedentemente trattati. L’età mediana era di 8 anni (range: da 6 a 11); il 54% dei pazienti era composto da femmine; il 90% da bianchi, il 6% da neri e l’1% da asiatici; il 10% da ispanici/latini; l’indice di massa corporea media era di 17,4 kg/m2 (range: da 12,8 a 30,9 kg/m2); il peso medio era di 30 kg (range: da 18 a 78 kg); il 48% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; le percentuali di soggetti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 o 4 erano del 76%, 3%, 15% e 6%, rispettivamente; nessun paziente presentava cirrosi conclamata. La maggior parte dei pazienti (94%) aveva contratto l’infezione mediante trasmissione verticale.

Il tasso di SVR è stato complessivamente del 93% (66/71), del 93% (50/54) nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, del 91% (10/11) nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 e del 100% nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 (2/2) e genotipo 4 (4/4). Un soggetto ha presentato fallimento virologico in corso di trattamento; gli altri quattro pazienti che non hanno raggiunto la SVR12 non soddisfacevano i criteri di fallimento virologico (ad esempio, persi al follow-up).

Anziani

Gli studi clinici su Epclusa includevano 156 pazienti con età pari o superiore a 65 anni (il 12% del numero totale dei pazienti negli studi clinici di fase 3). Le percentuali di risposta osservate nei pazienti di età ≥ 65 anni sono state simili a quelle dei pazienti < 65 in tutti i gruppi di trattamento.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Epclusa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir, di GS-331007 e velpatasvir sono state determinate in soggetti adulti sani e in pazienti affetti da epatite C cronica. Dopo somministrazione orale di Epclusa, sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica mediano è stato osservato 1 ora dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di

GS-331007 è stato osservato 3 ore dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di velpatasvir è stato osservato 3 ore dopo la somministrazione.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, la media dell’AUC0-24 allo stato stazionario di sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428), e velpatasvir

(n = 1.425) è stata, rispettivamente, di 1.260, 13.970 e 2.970 ng•h/mL. La Cmax allo stato stazionario di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir è stata, rispettivamente, di 566, 868 e 259 ng/mL. L’AUC0-24 e la Cmax di sofosbuvir e GS-331007 sono state simili in soggetti adulti sani e pazienti con infezione da HCV. In confronto ai soggetti sani (n = 331), l’AUC0-24 e la Cmax di velpatasvir sono state inferiori, rispettivamente, del 37% e 41% nei pazienti con infezione da HCV.

Effetti dell’assunzione di cibo

Rispetto alle condizioni di digiuno, la somministrazione di una singola dose di Epclusa con un pasto a contenuto lipidico moderato (~600 kcal, 30% lipidi) o elevato (~800 kcal, 50% lipidi) ha determinato un aumento del 34% e del 21% della AUC0-inf di velpatasvir, rispettivamente, e un aumento del 31% e del 5% della Cmax di velpatasvir, rispettivamente. Il pasto a contenuto lipidico moderato o elevato ha aumentato l’AUC0-inf di sofosbuvir del 60% e del 78%, rispettivamente, ma non ha avuto effetti rilevanti sulla Cmax di sofosbuvir. Il pasto a contenuto lipidico moderato o elevato non ha alterato la AUC0-inf di GS-331007, ma ha determinato una diminuzione del 25% e del 37% della sua Cmax, rispettivamente. I tassi di risposta negli studi di fase 3 erano simili nei pazienti affetti da HCV che

ricevevano Epclusa con o senza cibo. Epclusa può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Sofosbuvir è legato per il 61-65% circa alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 1 µg/mL e 20 µg/mL. Il legame di GS-331007 alle proteine plasmatiche umane è risultato minimo. Dopo una dose singola da 400 mg di [14C]-sofosbuvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato di circa 0,7.

Velpatasvir è legato per > 99,5% alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 0,09 µg/mL e 1,8 µg/mL. Dopo una dose singola da 100 mg di [14C]-velpatasvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato compreso tra 0,52 e 0,67.

Biotrasformazione

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato a formare l’analogo nucleosidico trifosfato GS-461203, farmacologicamente attivo. La via di attivazione metabolica comprende l’idrolisi sequenziale del residuo estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A (CatA) o

carbossilesterasi 1 (CES1) e il clivaggio del fosforamidato da parte della proteina HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) seguito da fosforilazione da parte della via di biosintesi del pirimidin nucleotide. La defosforilazione induce la formazione del metabolita nucleosidico

GS-331007, che non può essere ri-fosforilato in misura efficace e non possiede alcuna attività

anti-HCV in vitro. Sofosbuvir e GS-331007 non sono substrati o inibitori degli enzimi UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6. Dopo una dose orale

singola da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, GS-331007 è stato responsabile per circa > 90% dell’esposizione totale sistemica.

Velpatasvir è un substrato di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 con turnover lento. In seguito a una singola dose da 100 mg di [14C]-velpatasvir, la maggior parte (> 98%) della radioattività del plasma era dovuta al medicinale immodificato. Velpatasvir monossidrossilato e desmetilato erano i soli metaboliti identificati nel plasma umano. La forma immodificata di velpatasvir è la forma principale presente nelle feci.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il recupero totale medio della

[14C]-radioattività è stato superiore al 92%, di cui l’80%, il 14% e il 2,5% circa, rispettivamente, nelle urine, nelle feci e nell’aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine era costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato recuperato sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-331007. L’emivita terminale mediana di sofosbuvir e GS-331007 dopo la somministrazione di Epclusa è stata, rispettivamente, di 0,5 e 25 ore.

Dopo una singola dose orale da 100 mg di [14C]-velpatasvir, il recupero totale medio della

[14C]-radioattività è stato del 95%, di cui il 94% e lo 0,4%, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Velpatasvir immodificato era la specie principale presente nelle feci e costituiva in media il 77% della dose somministrata, seguito da velpatasvir monoidrossilato (5,9%) e da velpatasvir desmetilato (3,0%). Questi dati indicano che l’eliminazione biliare del medicinale immodificato era la via principale di eliminazione di velpatasvir. L’emivita terminale mediana di velpatasvir in seguito a somministrazione di Epclusa era di circa 15 ore.

Linearità/Non linearità

L’AUC di velpatasvir aumenta in maniera pressoché proporzionale alla dose nell’intervallo compreso tra 25 mg e 150 mg. Le AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono pressoché proporzionali alla dose nell’intervallo compreso tra 200 mg e 1.200 mg.

Potenziale di interazione in vitro di sofosbuvir/velpatasvir su altri medicinali

Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori dei farmaci P-gp e della BCRP, al contrario di GS-331007. Velpatasvir è inoltre un substrato di OATP1B. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4.

Velpatasvir è un inibitore del trasportatore dei farmaci P-gp, di BRCP, di OATP1B1 e di OATP1B3 e il suo coinvolgimento nelle interazioni tra farmaci con questi trasportatori è limitato principalmente al processo di assorbimento. In concentrazioni clinicamente rilevanti nel plasma, velpatasvir non è un inibitore delle proteine coinvolte nel trasporto dei sali biliari epatici, ossia la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) e il polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (NTCP), di OATP2B1, OATP1A2 o del trasportatore di cationi organici (OCT) 1, dei trasportatori renali OCT2, OAT1, OAT3, della proteina associata alla resistenza multifarmaco 2 (MRP2) o della proteina di estrusione multifarmaco e tossine (MATE) 1, o del CYP o degli enzimi uridina glucuronosiltransferasi

(UGT) 1A1.

Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori dei farmaci P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari

Etnia e sesso

Per sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovute alla razza o al sesso.

Anziani

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L’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che, nella fascia d’età analizzata (18-82 anni), l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.

Compromissione renale

La Tabella 20 riassume gli effetti dei vari gradi di compromissione renale (CR) sull’esposizione ai componenti di Epclusa rispetto a soggetti con funzione renale normale, descritti nel paragrafo seguente.

Tabella 20: Effetti dei vari gradi di compromissione renale sull’esposizione (AUC) a sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir rispetto a soggetti con funzione renale normale

Soggetti HCV negativi Soggetti con infezione da HCV
CR lieve
(eGFR ≥50
e <80 mL/ min/1,73m2)
CR moderata
(eGFR ≥30 e
<50 mL/min/ 1,73m2)
CR severa (eGFR
<30 mL/min
/1,73m2)
ESRD che richiedeva dialisi CR severa (eGFR
<30 mL/ min/ 1,73m2)
ESRD che richiedeva dialisi
Dosato 1 ora prima
della dialisi
Dosato 1 ora dopo la dialisi
Sofosbuvir ↑1,6 volte ↑2,1 volte ↑2,7 volte ↑1,3 volte ↑1,6 volte ↑~2 volte ↑1,8 volte
GS-331007 ↑1,6 volte ↑1,9 volte ↑5,5 volte ↑≥10 volte ↑≥20 volte ↑~7 volte ↑18 volte
Velpatasvir ↑1,5 volte ↑1,4 volte

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti adulti HCV negativi con compromissione renale lieve (eGFR ≥ 50 e < 80 mL/min/1,73 m2), moderata (eGFR ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73m2) e severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) e in pazienti con ESRD e necessità di emodialisi dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR

> 80 mL/min/1,73 m2). GS-331007 viene rimosso con successo tramite emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 53%. Dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, un’emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose somministrata.

Nei pazienti con infezione da HCV e compromissione renale severa trattati con sofosbuvir 200 mg e ribavirina (n=10) o con sofosbuvir 400 mg e ribavirina (n=10) per 24 settimane, oppure con ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) per 12 settimane, la farmacocinetica di sofosbuvir e di

GS-331007 era in linea con quella osservata nei pazienti adulti HCV negativi con compromissione renale severa.

La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata con una dose singola da 100 mg di velpatasvir in pazienti HCV negativi con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min secondo

Cockroft-Gault).

La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir è stata studiata in pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi trattati con Epclusa (n=59) per 12 settimane ed è stata confrontata con la farmacocinetica nei pazienti senza compromissione renale degli studi clinici di

fase 2/3 su sofosbuvir/velpatasvir.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo la somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni in pazienti adulti con infezione da HCV e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l’AUC0-24 di sofosbuvir è aumentata del 126% e 143%, rispettivamente in caso di compromissione epatica moderata e severa, mentre l’AUC0-24

di GS-331007 è aumentata del 18% e 9%. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti adulti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007.

La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata con una singola dose da 100 mg di velpatasvir in pazienti HCV negativi e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). Rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, l’esposizione plasmatica totale a velpatasvir (AUCinf) era simile in pazienti con compromissione epatica moderata o severa. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti adulti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a velpatasvir (vedere paragrafo 4.2).

Peso corporeo

Negli adulti, il peso corporeo non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione a sofosbuvir o velpatasvir secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione.

Popolazione pediatrica

Le esposizioni a sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni che ricevevano un dosaggio di sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg o 200 mg/50 mg una volta al giorno per via orale erano simili a quelle degli adulti che ricevevano dosi di sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg una volta al giorno per via orale.

La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni e con un peso < 17 kg non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Sofosbuvir

Non è stato possibile rilevare l’esposizione a sofosbuvir in studi su roditori, probabilmente a causa di un’elevata attività dell’esterasi ed è stata invece utilizzata l’esposizione al metabolita principale

GS-331007 per stimare i margini di esposizione.

Sofosbuvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti con sofosbuvir nel ratto e nel coniglio. Sofosbuvir non ha effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole nel ratto nello studio sullo sviluppo pre e post natale.

Sofosbuvir non si è dimostrato cancerogeno nello studio di cancerogenicità di due anni su topo e ratto a esposizioni di GS-331007 fino a 15 e 9 volte, rispettivamente, più alte di quella umana.

Velpatasvir

Velpatasvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test in vivo del micronucleo nel ratto.

Velpatasvir non è risultato cancerogeno negli studi di carcinogenicità di 6 mesi su topi transgenici di tipo rasH2 e di 2 anni su ratti con esposizioni, rispettivamente, fino a 50 e 5 volte superiori rispetto all’esposizione umana.

Velpatasvir non ha avuto effetti avversi sull’accoppiamento e sulla fertilità. Negli studi di tossicità dello sviluppo sul topo e sul ratto, non sono stati osservati effetti teratogeni con esposizioni AUC di circa 31 e 6 volte più alte, rispettivamente, dell’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Tuttavia, un possibile effetto teratogeno è stato identificato nei conigli in cui è stato osservato un aumento del totale delle malformazioni viscerali in animali esposti ad AUC fino a 0,7 volte più alte dell’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. La rilevanza per l’uomo di questo dato non è nota. Velpatasvir non ha avuto effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione, o sullo sviluppo della prole del ratto nello studio pre e post natale a esposizioni AUC circa 5 volte più alte dell’esposizione umana alla dose clinica raccomandata.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa

Copovidone

Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato

Film di rivestimento

Poli(vinil alcool)

Biossido di titanio (E 171) Macrogol

Talco

Pubblicità

Ossido di ferro rosso (E 172)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino, contenente 28 compresse rivestite con film con spirale in poliestere.

Confezione da 1 flacone contenente 28 compresse rivestite con film.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill

County Cork, T45 DP77 Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/16/1116/001 EU/1/16/1116/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 06 luglio 2016 Data del rinnovo più recente:

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/04/2021

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 18/06/2021
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Epclusa – 28 Cpr 400+100 mg fl (Sofosbuvir+velpatasvir)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP ATC: J05AP55 AIC: 044928012 Prezzo: 24824,77 Ditta: Gilead Sciences Srl


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