Ethyol: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Ethyol (Amifostina): sicurezza e modo d’azione

Ethyol (Amifostina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Chemioterapia

Ethyol è indicato per ridurre il rischio di infezione correlato a neutropenia (es. febbre neutropenica) dovuta al regime di associazione ciclofosfamide e cisplatino in pazienti in stadio avanzato (FIGO stadio III o IV) di carcinoma ovarico.

Ethyol è indicato per proteggere i pazienti con tumori solidi in stadio avanzato derivanti da cellule non germinali, dalla nefrotossicità cumulativa del cisplatino e degli schemi terapeutici che lo contengono, dove l’intervallo della dose unitaria sia compreso tra 60 e 120 mg/m2, insieme ad adeguate misure di idratazione.

Radioterapia

Ethyol è indicato, in associazione alla radioterapia standard frazionata, per proteggere dalla xerostomia acuta e tardiva nei pazienti affetti da tumore testa-collo. Non è stato stabilito il rapporto rischio/beneficio di Ethyol in associazione con radioterapia ad intensità modulata.

Ethyol: come funziona?

Ma come funziona Ethyol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Ethyol

Categoria farmacoterapeutica: Agente disintossicante per trattamenti citostatici, Codice ATC V03AF05.

Ethyol (Amifostina; etanetiolo, 2-[(3-amino propil)amino]-diidrogeno fosfato (estere)) è un tiofosfato organico che, nei modelli animali, protegge selettivamente i tessuti normali, ma non quelli tumorali, dalla citotossicità propria delle radiazioni ionizzanti, degli agenti chemioterapici DNA-leganti (agenti alchilanti classici quali ciclofosfamide ed agenti alchilanti non classici, quali mitomicina-C) e degli analoghi del platino.

Ethyol è un profarmaco che viene defosforilato nel metabolita attivo WR-1065 (tiolo libero) dalla fosfatasi alcalina e che viene eliminato molto rapidamente dal circolo sanguigno.

Una diminuzione delle concentrazioni seriche di calcio è un effetto farmacologico noto dell’Ethyol. Un possibile meccanismo dell’ipocalcemia può essere l’induzione di ipoparatiroidismo (vedere anche paragrafo 4.4).

Studi clinici

Chemioterapia per carcinoma ovarico

Uno studio randomizzato e controllato ha confrontato sei cicli di ciclofosfamide 1000 mg/m2 e cisplatino 100 mg/m2 con o senza pretrattamento con Ethyol a 910 mg/m2. Dopo più cicli di chemioterapia, il pretrattamento con Ethyol ha ridotto significativamente la tossicità renale cumulativa, associata al cisplatino, così come valutato dalla proporzione di pazienti che hanno presentato una riduzione nella clearance della creatinina ?40% rispetto ai valori pretrattamento, delle elevazioni protratte nella creatinina sierica (>1,5 mg/dl), o dell’ipomagnesemia grave. Nelle tabelle che seguono sono riportate analisi selezionate degli effetti di Ethyol nella riduzione della tossicità renale cumulativa del cisplatino osservata nello studio randomizzato del carcinoma ovarico.

Proporzione di pazienti con riduzione ?40% nella clearance della creatinina calcolata*

ETHYOL + CP CP Valore di p
(bilaterale)
Tutti i pazienti 16/122 (13%) 36/120 (30%) 0,001

*I valori della clearance della creatinina sono stati calcolati mediante la formula di Cockcroft-Gault,

Nephron 1976; 16:31-41.

                 Gradi di tossi

cità NCI dei livelli sierici di magnesio per l’ultimo ciclo di terapia di ogni paziente

Grado
NCI-CTC: (mEq/l)
0
>1,4
1
?1,4- >1,1
2
?1,1- > 0,8
3
?0,8- >0,5
4
?0,5
Valore di p*
Tutti i pazienti
ETHYOL+CP CP
92

73

13

18

3

7

0

5

0

1

0,001

*Basato sul test del Chi-Quadro secondo il metodo di Mantel-Haenszel con ipotesi bilaterale

Il pre-trattamento con amifostina (910 mg/m2) ha dimostrato di offrire protezione dalla tossicità ematologica cumulativa, associata alla combinazione cisplatino (100 mg/m2) e ciclofosfamide (1000 mg/m2) nel trattamento del carcinoma ovarico di stadio III e IV. L’incidenza di neutropenia di grado 4

associata a febbre e / o infezioni era l’endpoint primario adottato per valutare la tossicità ematologica. Nella tabella che segue è riportata l’incidenza totale per paziente di neutropenia associata a febbre e / o a segni e sintomi di infezione necessitanti terapia antibiotica dopo 6 cicli di trattamento ad intervalli di 3 settimane per tutti i 242 pazienti.

Incidenza di neutropenia con febbre e / o segni di infezione necessitanti terapia antibiotica

ETHYOL + CP CP Valore di p*
Incidenza totale per paziente 8/122 26/120 0,001

*Basato sul test del Chi-Quadro secondo il metodo di Mantel-Haenszel con ipotesi bilaterale

La conservazione dell’efficacia antitumorale della chemioterapia con cisplatino-ciclofosfamide è stata valutata mediante i dati di risposta tumorale. I risultati mostrano che l’amifostina non riduce l’efficacia antitumorale della chemioterapia con cisplatino-ciclofosfamide.

Radioterapia per tumore del distretto cervico-facciale

Uno studio randomizzato e controllato di radiazione frazionata (RT) standard (1,8 Gy – 2,0 Gy/die per 5 giorni/settimana per 5-7 settimane) con o senza Ethyol, somministrato a 200 mg/m2 sotto forma di infusione e.v. della durata di 3 minuti, 15-30 minuti prima di ogni frazione di radiazione, è stato condotto in 315 pazienti affetti da tumore del distretto cervico-facciale. Gli endpoint primari di efficacia di questo studio per la valutazione delle tossicità associate alla terapia radiante del distretto cervico-facciale erano l’incidenza di xerostomia acuta (manifestatasi ?90 giorni dall’avvio della radioterapia) e tardiva (manifestatasi 1 anno dopo l’avvio della radioterapia) di grado 2 o superiore, e di mucosite acuta di grado 3 o superiore. L’incidenza di xerostomia acuta o tardiva di grado 2 era notevolmente ridotta (vedere la tabella che segue). Nonostante l’incidenza di mucosite acuta di grado 3 o superiore fosse più bassa nel braccio con amifostina, la differenza tra i due bracci di trattamento non era statisticamente significativa.

Incidenza di xerostomia di grado 2 o superiore (criteri RTOG)

ETHYOL +
RT
RT Valore di p*
Acuta
(manifestatasi ?90 giorni
dopo l’avvio della radioterapia)
51% (75/148) 78% (120/153) p <0,0001
Tardiva (manifestatasi 1 anno dopo l’avvio della radioterapia) 34% (33/97) 57% (60/106) p = 0,0019

*Basata sul test esatto di Fisher.

Il parametro primario per la valutazione dell’efficacia antitumorale era l’incidenza del controllo locoregionale a 1 anno. Il controllo locoregionale, la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza complessiva erano sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento dopo un anno di follow-up.


Ethyol: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ethyol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Ethyol

Gli studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che l’amifostina viene eliminata rapidamente dal plasma, con una presenza residua inferiore al 10%, 6 minuti dopo la somministrazione. L’amifostina viene metabolizzata rapidamente nel metabolita attivo WR-1065 (tiolo libero). Il WR- 33278 (disulfuro) è il successivo metabolita inattivo. Non è noto se l’amifostina attraversi la barriera placentare.

Dopo l’infusione di 15 minuti di una dose di 910 mg/m2 di amifostina l’emivita ? è < 1 minuto, l’emivita di eliminazione è < 10 minuti.

Durante l’infusione di 15 minuti di 910 mg/m2 il picco di concentrazione plasmatica di amifostina è approssimativamente 200 ?mol/l, il Vdss è 7l e la clearance è 2l/min. Il picco delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo, WR-1065, nel corso dei 15 minuti di infusione è approssimativamente di 35 ?mol/l.

La quantità di WR-1065 nelle cellule del midollo osseo 5-8 minuti dopo l’infusione in 3 pazienti è stata 82, 121 e 227 ?mol/kg.

Il meccanismo principale della clearance dell’Ethyol è il metabolismo, piuttosto che l’eliminazione renale e gastrointestinale. Dopo una infusione endovenosa di 740 mg/m2 di Ethyol della durata di 15 minuti, l’escrezione renale del farmaco originario e dei suoi due metaboliti noti era bassa durante l’ora successiva alla somministrazione del farmaco, mediamente 1,05%, 1,38% e 4,2% della dose somministrata di farmaco originario, tiolo, e di disolfuro, rispettivamente.


Ethyol: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Ethyol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ethyol è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Ethyol: dati sulla sicurezza

Considerato che Ethyol viene somministrato con agenti di per sé a potenziale cancerogeno non sono stati condotti specifici studi di cancerogenesi. Il test di Ames su Salmonella Typhimurium non ha rivelato alcuna attività mutagena.

Ethyol ha evidenziato embriotossicità dose-correlata nei ratti a dosi superiori a 200 mg/kg.

In uno studio di 90 giorni sulla tossicità dopo somministrazione endovenosa nei ratti, sono state osservate degenerazione bilaterale dell’epitelio germinale dei testicoli e ipospermia bilaterale negli epididimi dopo la somministrazione di dosi approssimativamente 10 volte (50 mg/kg/giorno) superiori alla massima dose usata nella radioprotezione (5 mg/kg/giorno) nell’uomo. Queste alterazioni non erano regredite dopo 4 settimane.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Ethyol: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ethyol

Ethyol: interazioni

Sono disponibili solo pochi dati dagli studi di interazione. La rapida clearance plasmatica di amifostina minimizza il rischio di interazioni tra amifostina stessa ed altri farmaci.

Deve essere prestata particolare attenzione in caso di somministrazione contemporanea di Ethyol con farmaci antiipertensivi o con altri farmaci che possano accentuare l’ipotensione.

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con altri medicinali in pazienti che ricevono Ethyol associato a radioterapia.


Ethyol: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Ethyol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non esiste tossicità intrinseca a livello del sistema nervoso centrale associata alla somministrazione di Ethyol, ma poiché Ethyol deve essere somministrato con una terapia chemioterapica ed antiemetica, le modalità terapeutiche generali possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco