Femity (Estradiolo + Levonorgestrel): sicurezza e modo d’azione
Femity (Estradiolo + Levonorgestrel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) indicata per i sintomi da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa da più di un anno.
L’esperienza nel trattamento di donne d’età superiore ai 65 anni è limitata.
Femity: come funziona?
Ma come funziona Femity? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Femity
Categoria farmaco-terapeutica:
Estro-progestinici, associazioni, levonorgestrel ed estrogeno Codice ATC: G03F A11
Femity contiene una associazione combinata continua estro-progestinica per uso continuo, che associa estradiolo emiidrato e levonorgestrel.
Estradiolo: il principio attivo, 17?-estradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Nelle donne in menopausa sostituisce la perdita di produzione dell’estrogeno e allevia i sintomi menopausali.
Levonorgestrel: Poiché gli estrogeni favoriscono la crescita dell’endometrio, l’utilizzo dei soli estrogeni aumenta il rischio d’iperplasia endometriale e cancro. Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta di levonorgestrel riduce di molto il rischio d’iperplasia endometriale, indotto dagli estrogeni.
Informazioni sulla sperimentazione clinica
Attenuazione dei sintomi da carenza di estrogeni e caratteristiche del sanguinamento:
Durante la terapia con Femity, l’attenuazione dei sintomi menopausali è stata raggiunta nel corso delle prime settimane di trattamento.
Femity è una TOS combinata continua prescritta con l’intento d’evitare la regolare emorragia da sospensione, associata alla TOS ciclica o sequenziale.
Durante i 10-12 mesi di trattamento è stata riscontrata amenorrea nel 59-68% delle donne. Durante i primi tre mesi di trattamento sono comparsi emorragie irregolari e/o spotting nel 28-39% delle donne e la percentuale è stata del 37% nei 10 -12 mesi di trattamento.
Femity: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Femity, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Femity
Con la somministrazione transdermica non c’è alcun effetto di primo passaggio epatico come osservato con quella orale; l’estradiolo entra in circolo in forma inalterata e in quantità fisiologiche. Le concentrazioni terapeutiche di estradiolo sono paragonabili a quelle osservate nella fase follicolare.
Dopo applicazione continua di Femity, la massima concentrazione di estradiolo nel plasma (Cmax) raggiunge gli 82 pg/ml e la concentrazione media (Cm) è di circa 34 pg/ml. Alla fine di un periodo di 7 giorni d’applicazione, la concentrazione plasmatica minima (Cmin) è 27 pg/ml. Dopo la rimozione del cerotto transdermico, le concentrazioni d’estradiolo ritornano ai valori basali entro 12-24 ore.
La massima concentrazione di levonorgestrel nel plasma si raggiunge dopo 3-4 giorni e la Cmax è, approssimativamente, di 113 pg/ml allo steady state. La concentrazione media di levonorgestrel nel plasma durante un periodo di 7 giorni è, all’incirca, di 88 pg/ml e quella minima (Cmin) raggiunge i 72 pg/ml.
Dopo assorbimento percutaneo, il levonorgestrel si lega alle proteine plasmatiche, cioè all’albumina (50%) e alla globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG) (47,5%). L’affinità alla SHBG è maggiore rispetto a quella degli altri progestinici comunemente usati.
Femity: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Femity agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Femity è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Femity: dati sulla sicurezza
Negli animali da esperimento l’estradiolo ha manifestato un’attività embrioletale già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi. Il levonorgestrel ha manifestato un effetto embrioletale negli animali da esperimento e, a dosi elevate, un effetto virilizzante sui feti femmina.
A causa delle notevoli differenze tra le diverse specie animali e tra questi e l’uomo, i risultati preclinici sono di limitato valore predittivo per il trattamento estrogeno nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Femity: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Femity
Femity: interazioni
aumento significativo della pressione arteriosa;
nuovo attacco di cefalea tipo emicrania;
Iperplasia endometriale e carcinoma.
Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati. L’aumento segnalato del rischio di carcinoma endometriale tra le donne che utilizzano solo estrogeni è da 2 a 12 volte superiore a confronto con quello delle donne che non ne fanno uso, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio rimane elevato per almeno 10 anni.
L’aggiunta ciclica di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/28 giorni per ciclo o la terapia continua combinata estroprogestinica nelle donne non isterectomizzate previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio del trattamento, o continuano dopo la sua sospensione, ne deve essere ricercata la causa, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Cancro al seno.
L’evidenza generale suggerisce un rischio aumentato di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che assumono una TOS estroprogestinica ed eventualmente solo a base di estrogeni, a seconda della durata dell’assunzione della TOS.
Lo studio randomizzato, controllato verso placebo, Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici hanno riportato un aumento del rischio di cancro al seno in donne che assumono combinazioni estroprogestiniche per la TOS, che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio in eccesso diventa evidente nell’arco di pochi anni d’uso, ma ritorna però ai livelli iniziali dopo pochi anni (al massimo cinque) dall’interruzione del trattamento.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estroprogestinico, aumenta la densità delle immagini alla mammografia che può interferire negativamente con l’individuazione radiologica del cancro al seno.
Cancro dell’ovaio
Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella.
L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolismo venoso.
La TOS è associata a un rischio da 1.3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un evento simile è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi (vedere paragrafo 4.8).
Le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono uso di estrogeni, età avanzata, intervento di chirurgia maggiore, immobilità prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m2), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità di pareri sul possibile ruolo svolto dalle vene varicose nella TEV.
Come per tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per evitare una TEV dopo l’intervento. Se l’intervento di chirurgia elettiva deve essere seguito da un’immobilizzazione prolungata, si consiglia di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la donna non è stata completamente mobilizzata.
Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in età giovane, può essere offerto uno screening dopo attenta valutazione in merito alle sue limitazioni (lo screening permette di identificare solo una parte dei difetti trombofilici).
Qualora venga identificato un difetto trombofilico correlato alla trombosi nei membri familiari o se il difetto è ‘grave’ (ad es. carenze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata.
Le donne già in trattamento con una terapia anticoagulante cronica devono essere sottoposte a un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi correlati all’uso della TOS.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, l’assunzione del farmaco deve essere sospesa. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore toracico, dispnea).
Coronaropatie.
Da studi controllati randomizzati non vi è evidenza di una protezione contro l’infarto miocardico nelle donne con o senza coronaropatia in essere che hanno ricevuto una TOS combinata estroprogestinica o a base di soli estrogeni.
Il rischio relativo di coronaropatia durante l’uso di una TOS combinata estroprogestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di coronaropatie al basale dipende in misura elevata dall’età, il numero di casi supplementari di coronaropatie dovute all’uso di estroprogestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta con l’avanzare dell’età.
Ictus ischemico.
La terapia combinata estroprogenistica e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un aumento di 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non varia con l’età o con il tempo intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale dipende in misura elevata dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che usano una TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni.
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto le pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente monitorate.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica o la TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli della globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato come iodio legato a proteina (PBI), i livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o i livelli di T3 (metodo RIA). L’uptake su resina di T3 è ridotto, riflettendo l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 libere non sono modificate. Nel siero altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa 1 antitripsina, ceruloplasmina).
La TOS non migliora le funzioni cognitive. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà d’induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Preparati a base di erbe contenenti l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici.
Alla somministrazione transdermica, si evita l’effetto di primo passaggio nel fegato e, di conseguenza, la TOS a base di estrogeni e progestinici, applicati per tale via, potrebbero essere meno influenzati dagli induttori enzimatici, rispetto agli ormoni orali.
Clinicamente un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti ridotti e variazioni dei cicli mestruali.
Femity: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Femity: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco