Firmagon 120 mg (Degarelix Acetato): sicurezza e modo d’azione
Firmagon 120 mg (Degarelix Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
FIRMAGON è un antagonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) indicato per il trattamento di pazienti maschi adulti con tumore della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato.
Firmagon 120 mg: come funziona?
Ma come funziona Firmagon 120 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Firmagon 120 mg
Gruppo farmacoterapeutico: Terapia endocrina, Altri antagonisti ormonali e sostanze correlate; codice ATC: L02BX02
Meccanismo d’azione
Degarelix è un antagonista selettivo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) che si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori ipofisari per il GnRH, riducendo così rapidamente il rilascio delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolostimolante (FSH), con conseguente riduzione della secrezione di testosterone (T) da parte dei testicoli. E’ noto che il carcinoma prostatico è sensibile e risponde a trattamenti che rimuovono la fonte di androgeni. A differenza degli agonisti del GnRH, gli antagonisti del GnRH non inducono un incremento di LH con conseguente picco di testosterone/stimolazione del tumore e potenziale riacutizzazione sintomatica dopo l’inizio del trattamento.
Una dose singola di 240 mg di degarelix, seguita da una dose mensile di mantenimento di 80 mg, causa una rapida diminuzione delle concentrazioni di LH e FSH e, di conseguenza, di testosterone. Le concentrazioni sieriche di diidrotestosterone (DHT) diminuiscono allo stesso modo di quelle di testosterone. Degarelix è efficace nel raggiungere e mantenere la soppressione di testosterone ben al di sotto dei livelli di castrazione medica di 0,5 ng/ml. La dose mensile di mantenimento di 80 mg permette di sostenere la soppressione di testosterone nel 97% dei pazienti per almeno un anno. Non sono stati osservati micropicchi di testosterone
dopo iniezioni successive alla prima durante trattamento con degarelix. I livelli mediani di testosterone dopo un anno di trattamento sono stati di 0,087 ng/ml (range interquartile 0,06-0,15) N=167.
Risultati dello studio di conferma di fase III
L’efficacia e la sicurezza di degarelix sono state valutate in uno studio aperto, multicentrico, randomizzato, contro farmaco attivo di controllo, a gruppi paralleli. Lo studio ha valutato l’efficacia e la sicurezza di due regimi di dosaggio mensile di degarelix con una dose iniziale di 240 mg (40 mg/ml) seguita da una dose mensile sottocutanea di 160 mg (40 mg/ml) o di 80 mg (20 mg/ml), in confronto a una somministrazione mensile intramuscolare di 7,5 mg di leuprorelina in pazienti con tumore prostatico che richiedano terapia di deprivazione androgenica. In totale sono stati randomizzati 620 pazienti nei tre gruppi di trattamento, dei quali 504 (81%) pazienti hanno completato lo studio. Nel gruppo trattato con degarelix 240/80 mg, 41 (20%) pazienti hanno interrotto lo studio, contro 32 (16%) pazienti del gruppo trattato con leuprorelina.
Dei 610 pazienti trattati:
31% aveva tumore prostatico localizzato
29% aveva tumore prostatico localmente avanzato
20% aveva tumore prostatico metastatico
7% aveva uno stato delle metastasi non noto
13% erano stati trattati precedentemente con chirurgia o radiazioni o avevano aumento di PSA
I dati demografici di base sono simili per tutti i gruppi. L’età media era 74 anni (intervallo tra 47 e 98 anni). L’obiettivo primario è stato dimostrare l’efficacia di degarelix nel raggiungere e mantenere la soppressione di testosterone al di sotto di 0,5 ng/ml nei 12 mesi di trattamento. E’ stata scelta la più bassa dose efficace di mantenimento, pari a 80 mg di degarelix.
Raggiungimento di livelli di testosterone sierico (T) ?0,5 ng/ml
FIRMAGON è efficace nel raggiungimento rapido della soppressione di testosterone, vedere Tabella 2.
Tabella 2: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto T?0,5 ng/ml dopo l’inizio del trattamento.
| Tempo | Degarelix 240/80 mg | Leuprorelina 7,5 mg |
|---|---|---|
| Giorno 1 | 52% | 0% |
| Giorno 3 | 96% | 0% |
| Giorno 7 | 99% | 1% |
| Giorno 14 | 100% | 18% |
| Giorno 28 | 100% | 100% |
Evitata comparsa di innalzamenti improvvisi di testosterone
Per innalzamento improvviso si intende un superamento ?15% del livello basale di testosterone nelle prime
due settimane.
In nessuno dei pazienti trattati con degarelix è stato osservato un innalzamento improvviso di testosterone; si è registrata una diminuzione media di testosterone pari al 94% al giorno 3. La maggior parte dei pazienti trattati con leuprorelina ha avuto innalzamenti di testosterone, con un incremento medio dei suoi livelli del 65% al giorno 3. Queste differenze sono risultate statisticamente significative (p<0,001).
Figura 1: Variazione percentuale di testosterone rispetto al valore basale per gruppo di trattamento al giorno 28 (mediana con intervalli interquartile).
Variazione percentuale di testosterone dal giorno 0 al giorno 28
Percentuale di Variazione
Tempo dalla prima dose (giorni)
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L’end-point primario dello studio era il tasso di soppressione del testosterone dopo un anno di trattamento con degarelix o leuprorelina. Il beneficio clinico di degarelix in confronto a leuprorelina associata ad antiandrogeno nella fase iniziale del trattamento, non è stato dimostrato.
Ripristino dei livelli di testosterone
In uno studio che coinvolgeva pazienti con innalzamento del PSA dopo terapia localizzata (principalmente prostatectomia radicale e radioterapia), FIRMAGON è stato somministrato per un periodo di sette mesi seguito da un periodo di monitoraggio di sette mesi. Il tempo mediano al ripristino dei livelli di testosterone (>0,5 ng/ml, oltre i livelli di castrazione) dopo interruzione del trattamento era di 112 giorni (calcolato dall’inizio del periodo di monitoraggio, cioè 28 giorni dopo l’ultima iniezione). Il tempo mediano al raggiungimento di livelli di testosterone >1,5 ng/ml (superiore al limite inferiore del range di normalità) era di 168 giorni.
Efficacia a lungo termine
Nello studio è stato definito come successo terapeutico l’ottenimento di livelli di castrazione medica al giorno 28 e il mantenimento di concentrazioni di testosterone non superiori a 0,5 ng/ml in nessuno dei 364 giorni di trattamento.
Tabella 3: Probabilità cumulativa di testosterone ?0,5 ng/ml dal giorno 28 al giorno 364.
| Degarelix 240/80 mg N=207 | Leuprorelina 7,5 mg N=201 | |
|---|---|---|
|
N. di pazienti responsivi |
202 | 194 |
| Tasso di risposta (intervalli di confidenza)* |
97,2% (93,5; 98,8%) |
96,4% (92,5; 98,2%) |
* Stime Kaplan Meier per gruppi
Ottenimento della riduzione dell’antigene prostatico specifico (PSA)
Durante lo studio clinico non sono state misurate direttamente le dimensioni del tumore ma si è avuta una risposta positiva indiretta del tumore dimostrabile come 95% di riduzione mediana di PSA con degarelix dopo 12 mesi.
La mediana dei valori di PSA nello studio al basale era:
Figura 2: Variazioni percentuali di PSA rispetto al basale per gruppo di trattamento fino al giorno 56 (mediane con ranges interquartile).
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Percentuale di Variazione
Variazione percentuale del PSA dal giorno 0 al giorno 56
Tempo dalla prima dose (giorni)
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Le differenze sono statisticamente significative (p<0,001) all’analisi predefinita ai giorni 14 e 28.
I livelli di antigene prostatico specifico (PSA) sono risultati ridotti del 64% dopo due settimane dalla somministrazione di degarelix, dell’85% dopo un mese e del 95% dopo tre mesi, rimanendo soppressi (approssimativamente 97%) per un periodo di trattamento di un anno.
Dal giorno 56 al giorno 364 non ci sono state differenze significative nelle percentuali di variazione rispetto ai valori basali tra degarelix e il farmaco di confronto.
Effetti sul volume prostatico
Tre mesi di terapia con degarelix (regime posologico 240/80 mg) determinavano una riduzione del 37% del volume prostatico misurato tramite ecografia trans-rettale in pazienti che richiedevano terapia ormonale prima della radioterapia e in pazienti candidati alla castrazione medica. La riduzione del volume prostatico era simile a quella raggiunta con goserelina più la protezione anti-androgena.
Effetti sugli intervalli QT/QTc
Nello studio di conferma che ha messo a confronto FIRMAGON con leuprorelina sono stati effettuati periodicamente elettrocardiogrammi di controllo. Con entrambe le terapie è stato osservato un intervallo QT/QTc superiore a 450 msec in circa il 20% dei pazienti. Dai valori basali alla fine dello studio le variazioni mediane misurate con FIRMAGON sono state di 12,0 msec e con leuprorelina di 16,7 msec.
Anticorpi anti-degarelix
Lo sviluppo di anticorpi anti-degarelix è stato osservato nel 10% dei pazienti dopo un anno di trattamento con FIRMAGON e nel 29% dei pazienti dopo trattamento con FIRMAGON fino a 5,5 anni. Non ci sono indicazioni che la formazione di tali anticorpi abbia influenza sull’efficacia e la sicurezza di FIRMAGON fino a 5,5 anni di trattamento.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato FIRMAGON dall’obbligo di presentare i risultati di studi in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’ uso pedìatrìco).
Firmagon 120 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Firmagon 120 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Firmagon 120 mg
Assorbimento
A seguito della somministrazione sottocutanea di 240 mg di degarelix a concentrazione di 40 mg/ml a pazienti con tumore prostatico nello studio pilota CS21, l’AUC0-28 giorni è stata 635 (602-668) die*ng/ml, Cmax è stata 66,0 (61,0-71,0) ng/ml ed è stata raggiunta a Tmax 40 (37-42) ore. I valori medi sono stati approssimativamente 11-12 ng/ml dopo la dose iniziale e 11-16 ng/ml dopo la dose di mantenimento di
80 mg a concentrazioni di 20 mg/ml. Dopo C max la concentrazione plasmatica di degarelix diminuisce in modo bifasico con emivita finale media (t½) di circa 29 giorni con la dose di mantenimento. La lunga emivita per somministrazione sottocutanea è conseguenza di un rilascio di degarelix molto lento dal deposito che si forma al sito di iniezione. Il comportamento farmacocinetico del farmaco è influenzato dalla sua concentrazione nella soluzione iniettabile. Pertanto, la Cmax e la biodisponibilità tendono a diminuire con l’aumento della concentrazione della dose mentre l’emivita tende ad aumentare. Perciò non si deve utilizzare nessuna concentrazione di dose differente da quella raccomandata.
Distribuzione
Il volume di distribuzione in uomini sani anziani è di circa 1 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è stimato essere circa 90%.
Biotrasformazione
Eliminazione
Negli uomini sani, circa il 20-30% di una dose singola somministrata per via endovenosa è escreta nelle urine, suggerendo che il 70-80% è escreto attraverso il sistema epato-biliare. La clearance di degarelix somministrato come dose singola endovenosa (0,864-49,4 µg/kg) in uomini anziani sani è risultata
35-50 ml/h/kg.
Popolazioni speciali:
Pazienti con compromissione renale
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con disfunzioni renali. Solo circa il 20-30% della dose di degarelix somministrata viene escreta in forma immodificata attraverso i reni. Un’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione dello studio di conferma di fase III ha dimostrato che la clearance di degarelix in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è ridotta di circa il 23%; pertanto non si raccomanda alcun adattamento di dose in tali pazienti. I dati su pazienti con compromissione renale grave sono scarsi e perciò in questi pazienti si raccomanda cautela.
Pazienti con compromissione epatica
Degarelix è stato valutato in uno studio di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono stati osservati segni di sovraesposizione in pazienti con disfunzione epatica rispetto ai soggetti sani. Non sono necessari adattamenti di dosaggio in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Pazienti con disfunzioni epatiche gravi non sono stati studiati, pertanto si raccomanda cautela in questo gruppo.
Firmagon 120 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Firmagon 120 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Firmagon 120 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Firmagon 120 mg: dati sulla sicurezza
Studi di riproduzione animale hanno mostrato che degarelix provoca infertilità negli animali maschi. Ciò a causa dell’effetto farmacologico che è reversibile.
Negli studi di tossicità sulla riproduzione nelle femmine, degarelix ha dato risultati attesi per le sue caratteristiche farmacologiche. Causa un prolungamento dose dipendente del tempo di accoppiamento e di
gravidanza, un numero ridotto di corpora lutea, e un aumento delle perdite pre- e post- impianto, di aborto, di morti precoci embrio/fetali, parti prematuri e durata del parto.
Studi preclinici farmacologici di sicurezza, studi di tossicità ripetuta, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno mostrato rischi particolari per la specie umana. In particolare, sia gli studi in vitro che in vivo non hanno mostrato prolungamento del QT.
Non è stata osservata tossicità organo specifica in studi acuti, subacuti o cronici in ratti e scimmie, dopo somministrazione sottocutanea di degarelix. E’ stata notata irritazione locale legata al farmaco quando degarelix è stato somministrato in animali per via sottocutanea ad alti dosaggi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Firmagon 120 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Firmagon 120 mg
Firmagon 120 mg: interazioni
Non sono stati condotti studi formali di interazione tra farmaci.
Dato che il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QTc, deve essere attentamente valutato l’uso contemporaneo di degarelix con farmaci noti per prolungare l’intervallo QTc o farmaci capaci di indurre torsione di punta, ad esempio farmaci antiaritmici di classe IA (es. chinidina, disopiramide) o di classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, , moxifloxacina, antipsicotici, ecc. (vedere paragrafo 4.4).
Firmagon 120 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Firmagon 120 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
FIRMAGON non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.Fatica e senso di barcollamento sono effetti indesiderati comuni che possono influenzare la capacità di guidare o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco