Fortradol (Tramadolo Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Fortradol (Tramadolo Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità, come pur in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.
Fortradol: come funziona?
Ma come funziona Fortradol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fortradol
Categoria farmacoterapeutica: analgesici oppiodi. Codice ATC: N02AX02.
Tramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori ?,
?, e ? degli oppiacei con maggior affinità per i recettori ?. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l’aumento del rilascio di serotonina.
Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza di tramadolo è compresa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfina.
Popolazione pediatrica
Gli effetti della somministrazione di tramadolo per via parenterale ed enterale sono stati investigati in studi clinici che hanno coinvolto oltre 2000 pazienti pediatrici, di età compresa da neonati a 17 anni. In questi studi, le indicazioni terapeutiche per il trattamento del dolore includevano dolore dopo chirurgia (principalmente addominale), estrazione dentaria, fratture, ustioni e traumi, così come altre condizioni dolorose che necessitavano di un trattamento antidolorifico per almeno 7 giorni.
A dosi singole fino a 2 mg/Kg o dopo dosi multiple fino a 8 mg/Kg/die (fino ad un massimo di 400 mg al giorno), l’efficacia di tramadolo è risultata superiore al placebo e superiore o analoga a paracetamolo, nalbufina, petidina o basse dosi di morfina. Gli studi clinici condotti hanno confermato l’efficacia di tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.2).
Fortradol: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fortradol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fortradol
Dopo somministrazione intramuscolare nell’uomo, tramadolo viene assorbito rapidamente e completamente: il picco plasmatico viene raggiunto dopo 45 minuti e la biodispnibilità è di circa il 100%. Nell’uomo circa il 90% del tramadolo viene assorbito dopo somministrazione orale (FORTRADOL capsule rigide); l’emivita di assorbimento è di 0,38 ? 0,18 h.
Il confronto fra le aree sotto la curva delle concentrazioni sieriche di tramadolo (AUC) dopo somministrazione orale e endovena, dimostra una biodisponibilità di 68 ? 13% di FORTRADOL capsule rigide. In confronto ad altri analgesici oppiacei, la biodisponibilità assoluta di FORTRADOL capsule rigide è molto elevata.
Il picco plasmatico viene raggiunto entro 2 ore, dopo somministrazione di FORTRADOL capsule rigide. Dopo somministrazione di FORTRADOL compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione di picco plasmatico Cmax = 141 ? 40 ng/ml viene raggiunta dopo 4,9 h; dopo somministrazione di FORTRADOL compresse a rilascio prolungato 200 mg, la Cmax 260 ? 62 ng/ml, viene raggiunta dopo
4.8 h.
La farmacocinetica di FORTRADOL gocce orali soluzione non differisce significativamente da quella di FORTRADOL capsule rigide per quanto riguarda la biodisponibilità misurata con l’AUC. Il tempo di raggiungimento del Cmax è di 1 ora per FORTRADOL gocce orali soluzione e 2,2 ore per FORTRADOL capsule rigide, riflettendo il rapido assorbimento delle forme orali liquide.
Tramadolo possiede un’elevata affinità per i tessuti (V d,? = 203 ± 40 l.). Il legame alle proteine
plasmatiche è circa del 20%. Tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Quantità molto piccole della sostanza e del suo O–demetil–derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).
L’eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L’emivita di eliminazione t ½,
? è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4. In caso di funzionalità epatica o renale compromessa, si ha un modesto prolungamento dell’emivita.
Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h (tramadolo) e 18,5 ± 9,4 h (O–demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h.
Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O e coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l’acido glucuronico. Solo l’O–demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nell’urina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l’O–demetiltramadolo ha una potenza 2–4 volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t ½, ? (in 6 volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 a 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo.
Nell’intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare.
La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose–dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione serica di 100–300 ng/ml.
Popolazione pediatrica
I parametri farmacocinetici di tramadolo e del O-demetiltramadolo dopo somministrazioni sia singole che ripetute per via orale in soggetti con età compresa fra 1 e 16 anni, erano risultati simili a quelli negli adulti, tenendo in considerazione gli aggiustamenti di dose in base al peso corporeo, ma con una maggiore variabilità fra soggetti, nei bambini di 8 anni d’età e al di sotto di tale età.
Fortradol: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fortradol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fortradol è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fortradol: dati sulla sicurezza
Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni, imputabili al farmaco, degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell’incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione.
Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell’ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi non ha subito alcuna alterazione. Nelle femmine, dopo somministrazione di dosi elevate (a partire da 50 mg/Kg/giorno) si è constatata una minor percentuale di gravidanze. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole.
In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena.
Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell’incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose– dipendente).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fortradol: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fortradol
Fortradol: interazioni
Tramadolo non deve essere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO–inibitori e FORTRADOL.
La somministrazione concomitante di Tramadolo con altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale, compresi gli alcolici, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).
I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l’effetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo.
L’associazione di buprenorfina o agonisti/antagonisti misti (ad es. nalbufina, pentazocina) e tramadolo richiede cautela e un’attenta valutazione caso per caso, in quanto in tali circostanze esiste la possibilità teorica che l’effetto analgesico di un agonista puro sia attenuato
Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli
antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia convulsivante.
L’uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), i MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica. Segni di sindrome da serotonina possono essere:
clono spontaneo
clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi
tremore ed iperreflessia
ipertonia e temperatura corporea superiore a 38°C con clono inducibile od oculare..
La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende da tipo e gravità dei sintomi.
Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (es. warfarin) data la segnalazione di incremento dell’INR con emorragie importanti ed ecchimosi in alcuni pazienti.
In un numero limitato di studi la somministrazione pre e post-intervento dell’antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post- intervento.
Fortradol: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fortradol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Tramadolo, anche se preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco