Fotivda (Tivozanib Cloridrato Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Fotivda (Tivozanib Cloridrato Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Fotivda è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato e di pazienti adulti naive agli inibitori della via VEGFR e mTOR in seguito alla progressione della malattia dopo un precedente trattamento con terapia a base di citochine per RCC avanzato.
Fotivda: come funziona?
Ma come funziona Fotivda? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fotivda
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE34
Meccanismo d’azione
Tivozanib blocca in maniera efficace e selettiva tutti i 3 Recettori del Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare (VEGFR) ed è stato dimostrato essere efficace nel bloccare varie risposte biochimiche e biologiche indotte dal VEGF in vitro, inclusa la fosforilazione indotta da legante VEGF di tutti i tre VEGFR 1, 2 e 3, e la proliferazione delle cellule endoteliali umane. La successiva chinasi efficacemente inibita è la c-kit che è 8 volte meno sensibile all’inibizione da parte di tivozanib rispetto al VEGFR 1, 2 e 3. Il VEGF è un potente fattore mitogeno che svolge un ruolo centrale nell’angiogenesi e nella permeabilità vascolare dei tessuti tumorali. Bloccando l’attivazione del VEGFR indotta da VEGF, tivozanib inibisce l’angiogenesi e la permeabilità vascolare nei tessuti tumorali, determinando l’inibizione della crescita del tumore in vivo.
Efficacia clinica
L’efficacia di tivozanib nel trattamento del RCC avanzato è stata studiata nel seguente studio clinico randomizzato.
Studio AV-951-09-301
Il presente studio clinico controllato è uno studio internazionale di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, di comparazione di tivozanib con sorafenib in pazienti affetti da RCC avanzato. Cinquecentodiciassette (517) pazienti affetti da RCC ricorrente o metastatico con una componente a cellule chiare sono stati randomizzati (1:1) per l’assunzione o di 1340 microgrammi di tivozanib una volta al giorno in base a un programma di trattamento di 3 settimane seguito da
1 settimana di interruzione (programma 3/1), o di 400 mg di sorafenib due volte al giorno. Lo studio includeva pazienti già sottoposti a precedente nefrectomia e che non erano stati sottoposti a precedente terapia o che erano stati sottoposti a non più di una precedente terapia sistemica in un contesto metastatico (immunoterapia/chemioterapia); il precedente trattamento con terapia mirata con VEGF o con il Bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) non era consentito. Il crossover al braccio trattato con tivozanib era possibile alla progressione definita dai Criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi (RECIST) secondo il protocollo di uno studio di estensione separato.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante revisione radiologica indipendente condotta in cieco; i principali endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) mediante revisione radiologica indipendente.
La popolazione intent-to-treat (ITT) includeva 517 pazienti, 260 randomizzati a tivozanib e 257 randomizzati a sorafenib. Le caratteristiche demografiche e della malattia basali erano
generalmente ben equilibrate nei bracci a tivozanib e a sorafenib rispetto a fattori quali età (età media 58,2 vs 58,4 anni rispettivamente), sesso (71,2% vs 73,5% degli uomini rispettivamente), etnia
(95,8% vs 96,9% di bianchi rispettivamente), regione geografica (88,1% vs 88,7% dall’Europa Centrale/Orientale rispettivamente) e precedente trattamento per RCC metastatico
(69,6% vs 70,8% naive al trattamento rispettivamente). Per il 30% dei pazienti che aveva ricevuto un precedente trattamento, la terapia predominante era alfa interferone in monoterapia somministrata a 75 pazienti nel braccio trattato con tivozanib e a 62 pazienti nel braccio trattato con sorafenib.
Tivozanib ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS e ORR rispetto a sorafenib mediante una revisione radiologica indipendente (Tabella 2 e Figura 1).
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione, revisione radiologica indipendente (popolazione ITT)
Tabella 2: Analisi dell’efficacia mediante revisione (popolazione ITT)
| Tivozanib | Sorafenib | Rapporto di rischio (95% CI) | Valore di P (Log rank test) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da | N=260 | 11,9 | N=257 | 9,1 | 0,797 | 0,042b |
| progressione [mediana, | (9,3;14,7) | (7,3; 9,5) | (0,639; 0,993)a | |||
| mesi (95% CI)], | ||||||
| popolazione ITT | ||||||
| Tasso di risposta obiettiva | N=260 | 33,1% | N=257 | 23,3% | 0,014c | |
| (95% CI), popolazione | (27,4; 39,2) | (18,3; 29,0) | ||||
| ITT | ||||||
| Sopravvivenza libera da | N=181 | 12,7 | N=181 | 9.1 | 0,756 | 0,037e |
| progressione, Sottogruppo | (9,1; 15,0) | (7,3; 10,8) | (0,580; 0,985)d | |||
| nessun precedente | ||||||
| trattamento per RCC | ||||||
| [mediana, mesi (95% CI)] | ||||||
| Sopravvivenza libera da | N=78 | 11,9 | N=76 | 9.1 | 0,877 | 0,520e |
| progressione, Sottogruppo | (8,0; 16,6) | (7,2; 11,1) | (0,587; 1,309)d | |||
| con precedente | ||||||
| trattamento per malattia | ||||||
| metastatica [mediana, | ||||||
| mesi (95% CI)] | ||||||
a Rapporto di rischio per il braccio trattato con tivozanib vs. braccio trattato con sorafenib, in base al modello stratificato di Cox a rischi proporzionali. I fattori di stratificazione sono il numero di trattamenti precedenti (0 o
e il numero di siti/organi metastatici coinvolti (1 o ?2). Presumendo rischi proporzionali, un rapporto di
rischio inferiore a 1 indica una riduzione del tasso di rischio a favore di tivozanib.
b valore di p basato sul log-rank test stratificato. I fattori di stratificazione sono il numero di trattamenti precedenti (0 o 1) e il numero di siti/organi metastatici coinvolti (1 o ?2);
c valore di p basato sulla statistica stratificata di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). I fattori di stratificazione sono il numero di trattamenti precedenti (0 o 1) e il numero di siti/organi metastatici coinvolti (1 o ?2);
d il rapporto di rischio per l’analisi dei sottogruppi del braccio trattato con tivozanib vs. braccio trattato con sorafenib si basa sul modello non stratificato di Cox a rischi proporzionali. Presumendo rischi proporzionali, un rapporto di rischio inferiore a 1 indica una riduzione del tasso di rischio a favore di tivozanib;
e valore di p per le analisi dei sottogruppi basato sul log-rank test non stratificato.
La OS era un endpoint principale secondario nello studio pivotal e l’analisi includeva dati di tutti i pazienti randomizzati, inclusi quelli che hanno mostrato una progressione con l’assunzione di sorafenib e che hanno effettuato il crossover per ricevere tivozanib come parte dello studio di estensione. Nella popolazione ITT si è registrata una leggera differenza numerica tra i due bracci in termini di sopravvivenza globale. La OS mediana era di 28,2 mesi (95% CI 22,5, 33,0) nel braccio trattato con tivozanib rispetto a 30,8 mesi (95% CI 28,4, 33,3) nel braccio trattato con sorafenib (HR=1,147, p=0,276).
Popolazione anziana
In uno studio clinico controllato (AV-951-09-301), in cui il 25% dei pazienti che ha assunto tivozanib era di età ? 65 anni, non sono state osservate differenze globali nell’efficacia tra popolazione anziana e popolazione più giovane (vedere paragrafo 4.2).
Negli studi principali sul RCC si sono verificate reazioni avverse più comuni nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Effetti farmacodinamici
In uno studio sulla sicurezza cardiaca eseguito su 50 pazienti affetti da tumori solidi avanzati trattati con 1340 microgrammi di tivozanib al giorno per 21 giorni, la variazione media rispetto al basale nell’intervallo QTcF era di 6,8 ms nel giorno 21 della somministrazione. La variazione massima del QTcF dal basale era di 9,3 ms (90% CI: 5, 13,6), che si è verificata 2,5 ore dopo la somministrazione nel Giorno 21. La variazione della tendenza centrale per tutti i giorni considerati e attraverso tutti i punti temporali era 2,2 ms. Nessun soggetto ha presentato una nuova variazione > 500 ms nel QTcF; 2 pazienti (4%) hanno riportato valori QTcF > 480 ms. Un soggetto (2%) ha presentato una variazione
> 60 ms dal basale nel QTcF e 6 soggetti (12%) hanno presentato una variazione da 30 ms a 60 ms dal basale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica
L’agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tivozanib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma a cellule renali avanzato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Fotivda: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fotivda, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fotivda
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di tivozanib, i livelli di picco nel siero sono stati raggiunti approssimativamente dopo un periodo di tempo compreso tra 2 e 24 ore. Dopo un’unica dose da
1340 microgrammi, la Cmax media era da 10,2 a 25,2 ng/mL nei soggetti sani e negli studi sui pazienti. La AUC0-inf della singola dose per i volontari sani a cui sono stati somministrati 1340 microgrammi di tivozanib era compresa tra 1,950 e 2,491 ng.hr/mL. Dopo una dose di 1340 microgrammi di tivozanib al giorno per 21 o 28 giorni somministrata a pazienti affetti da RCC, la Cmax era da 67,5 a 94,3 ng/mL e l’AUC0-24 da 1,180 a 1,641 ng.hr/mL. L’esposizione è proporzionale al dosaggio tra 890 e
1340 microgrammi e correlata alla dose per il più ampio range di 450 mg e 1790 microgrammi. L’accumulo allo stato stazionario è circa 6-7 volte l’esposizione osservata ai livelli monodose. La clearance tra dose acuta e cronica è simile, a indicare l’assenza di variazioni dipendenti dal tempo della PK.
Quando tivozanib è stato valutato in uno studio sugli effetti del cibo in soggetti sani, un pasto ricco di grassi ha diminuito le concentrazioni di picco nel siero (Cmax) del 23,4% rispetto al digiuno. Non è stato osservato alcun effetto del cibo sull’esposizione globale (AUC). Sulla base di questi dati, tivozanib può essere somministrato a stomaco pieno o vuoto (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Gli studi in vitro sui legami proteici hanno dimostrato che tivozanib è > 99% legato alle proteine plasmatiche. Nessuna dipendenza dalla concentrazione del legame proteinico del plasma è stata osservata nel range da 0,1 a 5 µmol/L di tivozanib. L’albumina è il maggior legante di tivozanib nel plasma umano. Studi in vitro hanno dimostrato che tivozanib non è né un substrato né un inibitore
della pompa di efflusso multifarmaco, la P-glicoproteina. Gli studi in vitro suggeriscono che tivozanib è un inibitore della BCRP intestinale.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno dimostrato che i metaboliti di tivozanib possono subire una biotrasformazione mediata da UGT tramite le vie della UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 e UGT1A10. La N-glucoronidazione diretta di tivozanib è una via minore del metabolismo in vitro.
Eliminazione
Dopo la somministrazione cronica di tivozanib in pazienti affetti da RCC per 21 giorni seguita da 7 giorni senza somministrazione di tivozanib, la Cmin
di tivozanib va da 16,0 a 30,9 ng/mL.
Negli studi di valutazione della fase di eliminazione terminale, tivozanib aveva un t½ medio di 4,5 – 5,1 giorni. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di [14C] tivozanib, circa il
79% della radioattività è stata riscontrata nelle feci e circa il 12% nelle urine sotto forma di metaboliti. Nelle urine non è stato riscontrato tivozanib non modificato ad indicare che tivozanib non viene escreto dai reni. Tivozanib [14C] era il materiale correlato a farmaco predominante nelle feci. Nelle feci non sono stati rilevati metaboliti contenenti [14C] in percentuale superiore al 10% della dose.
Popolazioni speciali
Età, sesso e etnia
Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, non vi sono effetti clinicamente rilevanti di età, sesso o etnia sulla farmacocinetica di tivozanib.
Compromissione epatica
I risultati di uno studio a dose singola effettuato per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di tivozanib in soggetti affetti da compromissione epatica mostrano che nel corso dell’intero periodo di valutazione, tivozanib è stato eliminato più lentamente dai soggetti affetti da compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (Child-Pugh Classe C).
L’esposizione a tivozanib era aumentata in pazienti affetti da compromissione epatica severa (AUC0-? media di 4,0 volte) e in pazienti affetti da compromissione epatica moderata (AUC0-? media di 2,6 volte). Nessun aumento significativo dell’esposizione è stato osservato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A) (AUC0-? media di 1,2 volte). Tivozanib deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da compromissione epatica moderata e la dose ridotta a una capsula da 1340 microgrammi da assumere a giorni alterni. Tivozanib non deve essere usato nei pazienti affetti da compromissione epatica severa (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione renale
Studi clinici sono stati condotti con tivozanib in pazienti affetti da RCC con una concentrazione di creatinina nel siero ? 2 volte il limite superiore della norma, inclusi coloro che potrebbero essere stati sottoposti a precedente nefrectomia. Sebbene l’impatto di un’ulteriore insufficienza della funzionalità renale sulla disponibilità complessiva di tivozanib non sia noto, uno studio clinico ha dimostrato che non vi sono tracce di tivozanib immodificato nelle urine ad indicare che tivozanib non è eliminato dai reni. In base all’analisi farmacocinetica della popolazione rispetto all’esposizione a tivozanib, nessun aggiustamento posologico è richiesto nei pazienti affetti da compromissione renale lieve o moderata. L’esperienza sull’uso di tivozanib in pazienti affetti da compromissione renale severa è limitata e si consiglia pertanto cautela.
Studi in vitro su CYP e UGT
in vitro e alla Cmax
del prodotto non legato
in vivo, è improbabile che tivozanib abbia interagito in maniera clinicamente rilevante con le sostanze attive metabolizzate da queste vie enzimatiche.
Gli studi condotti in vitro hanno dimostrato che tivozanib non è un potente inibitore delle attività metaboliche dell’UGT (UDP-glucuronosiltransferasi) e che interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti con medicinali metabolizzati da queste vie sono improbabili.
Studi in vitro sui trasportatori
Fotivda: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fotivda agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fotivda è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fotivda: dati sulla sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico sono le seguenti:
In studi di tossicità a dosi ripetute effettuati sui ratti, sono state osservate delle anomalie negli incisivi in crescita (denti sottili e fragili, perdita dei denti, malocclusione) a dosi di circa 2 volte superiori alla dose equivalente calcolata per uso umano mentre un’ipertrofia delle piastre di crescita è stata osservata a dosi di circa 0,7- 7 volte superiori alla dose equivalente calcolata per uso umano. Tivozanib ha dimostrato di essere responsabile di ipertrofia delle piastre di crescita, assenza di corpo luteo attivo e della mancata maturazione dei follicoli nelle scimmie cynomolgus a dosaggi che hanno prodotto esposizioni equivalenti a quelle osservate alla dose clinica raccomandata.
Riproduzione, mutagenesi, alterazione della fertilità
Tivozanib può compromettere la fertilità umana. In studi non clinici di valutazione dei parametri di accoppiamento e fertilità nei ratti maschi, dosi > 2 volte superiori alla dose clinica raccomandata hanno prodotto un aumento del peso dell’epididimio e dei testicoli associato a infertilità. Un aumento del peso dei testicoli è stato osservato a una dose 7 volte superiore alla dose clinica raccomandata. Nei ratti femmina è stato osservato un aumento di feti non vitali a una dose 0,7 volte superiore alla dose clinica raccomandata, mentre livelli di dosaggio ? 2 volte alla dose clinica raccomandata hanno prodotto infertilità.
Tivozanib è risultato teratogeno, embriotossico e fetotossico nelle femmine di ratto gravide a livelli di dosaggio 5 volte inferiori alla dose clinica raccomandata (in base a una persona di 60 kg di peso).
Studi effettuati su femmine di coniglio gravide non hanno riscontrato alcun effetto sulla salute della madre o sullo sviluppo embrio-fetale a dosi di circa 0,6 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata.
Carcinogenesi
Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità su tivozanib.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fotivda: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fotivda
Fotivda: interazioni
Controindicazioni sull’uso concomitante di altri farmaci
È controindicato l’uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Se il paziente sta già assumendo l’erba di San Giovanni, la sua assunzione deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con tivozanib. L’effetto induttivo dell’erba di San Giovanni può persistere fino a 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3).
Medicinali il cui assorbimento intestinale è limitato dalla BCRP
Tivozanib inibisce la proteina di trasporto BCRP in vitro, ma la rilevanza clinica di questa scoperta non è nota (vedere paragrafo 5.2). Osservare cautela nel co-somministrare tivozanib con rosuvastatina. In alternativa, deve essere presa in considerazione una statina non soggetta ad una riduzione dell’assorbimento intestinale da parte della BCRP. I pazienti che assumono un substrato orale della BCRP con un’interazione dell’efflusso clinicamente rilevante nell’intestino devono assicurarsi che trascorra un lasso di tempo adeguato (ad es. 2 ore) tra l’assunzione di tivozanib e il substrato della BCRP.
Contraccettivi
Non è attualmente noto se tivozanib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono pertanto fare uso di un metodo di barriera supplementare (vedere paragrafo 4.6).
Fotivda: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fotivda: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Tivozanib può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati della necessità di prestare attenzione nella guida o nell’uso di macchinari qualora manifestino sintomi quali astenia, stanchezza e/o capogiro durante il trattamento con tivozanib (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco