Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml) (Filgrastim): sicurezza e modo d’azione
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml) (Filgrastim) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Granulokine è indicato per ridurre la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata.
La sicurezza e l’efficacia di Granulokine sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.
Granulokine è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).
In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una CAN (conta assoluta dei neutrofili) ? 0,5 x 109/l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una
somministrazione a lungo termine di Granulokine è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l’incidenza e la durata delle complicanze infettive.
Granulokine è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (CAN uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): come funziona?
Ma come funziona Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml)? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml)
Categoria farmacoterapeutica: Citochine, Codice ATC: L03AA02
Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Granulokine, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), provoca un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore ed un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave, filgrastim può inoltre indurre un incremento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento.
Nell’ambito posologico raccomandato, l’aumento del numero dei neutrofili è dose-dipendente. I neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da studi sulla chemiotassi e sulle proprietà fagocitarie. Al termine del trattamento con filgrastim, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% in 1-2 giorni tornando ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.
L’uso di filgrastim, in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, porta ad una significativa riduzione dell’incidenza, della gravità e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, dell’uso di antibiotici e dell’ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. L’incidenza di febbre e di infezioni documentate non era ridotta in entrambe queste situazioni. La durata della febbre non era ridotta nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.
L’impiego di filgrastim, da solo o dopo chemioterapia, è in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse, dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L’infusione di PBPC accelera il recupero
emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.
I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici del sangue periferico mobilizzate con Granulokine, hanno mostrato un recupero ematologico molto più rapido; questo ha portato ad una significativa diminuzione nel tempo di recupero delle piastrine, senza interventi aggiuntivi, in confronto al trapianto allogenico di midollo osseo.
Uno studio retrospettivo europeo, che ha valutato l’utilizzo di G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemia acuta, ha indicato un incremento del rischio di GvHD, di mortalità correlata al trattamento (TRM) e di mortalità, quando è stato somministrato G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto in pazienti con leucemia mieloide acuta e cronica, non si sono osservati effetti sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. Una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, che ha incluso i risultati di 9 studi clinici randomizzati prospettici, 8 studi retrospettivi ed 1 studio caso-controllo, non ha evidenziato effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica o mortalità precoce correlata al trattamento.
Rischio Relativo (IC al 95%) di GvHD e TRM
in seguito a trattamento con G-CSF dopo trapianto di midollo osseo
| Pubblicazione | Periodo di Studio | N |
GvHD di Grado acuto II-IV |
GvHD Cronica |
TRM |
|---|---|---|---|---|---|
| Meta-Analisi | 1,08 | 1,02 | 0,70 | ||
| (2003) | 1986-2001a | 1.198 | (0,87, 1,33) | (0,82, 1,26) | (0,38, 1,31) |
| Studio | |||||
| Retrospettivo | 1,33 | 1,29 | 1,73 | ||
| Europeo (2004) | 1992-2002b | 1.789 | (1,08, 1,64) | (1,02, 1,61) | (1,30, 2,32) |
| Studio | |||||
| Retrospettivo | 1,11 | 1,10 | 1,26 | ||
| Internazionale | 1995-2000b | 2.110 | (0,86, 1,42) | (0,86, 1,39) | (0,95, 1,67) |
| (2006) |
aL’analisi include studi comprendenti trapianto di midollo osseo durante questo periodo; alcuni studi hanno utilizzato GM-CSF.
bL’analisi include pazienti riceventi trapianto di midollo osseo durante questo periodo.
Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico
Nei donatori sani, una somministrazione sottocutanea di 10 µg/kg/die per 4-5 giorni consecutivi ha permesso, nella maggioranza dei donatori dopo due leucoaferesi, la raccolta di un numero di cellule CD34+ ? 4 x 106 per kg di peso corporeo del ricevente.
L’uso di filgrastim in pazienti adulti o pediatrici, con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione degli episodi infettivi e delle relative conseguenze.
L’utilizzo di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali così da permettere la somministrazione di farmaci antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati. Non esistono evidenze che i pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim abbiano un incremento della replicazione dell’HIV.
Come con altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml), ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml)
Sia dopo somministrazione per via sottocutanea che endovenosa, l’eliminazione di filgrastim ha mostrato di seguire una cinetica di primo ordine. L’emivita di eliminazione di filgrastim è di circa 3,5 ore, con una clearance di circa 0,6 ml/min/kg. In pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, l’infusione continua di Granulokine per un periodo fino a 28 giorni, non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha permesso di rilevare un’emivita comparabile. Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica del filgrastim somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa. A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni plasmatiche si sono mantenute al di sopra di 10 ng/ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione è di circa 150 ml/kg.
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml) agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml) è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): dati sulla sicurezza
Filgrastim è stato studiato in studi di tossicità per dosi ripetute fino ad 1 anno di durata che hanno rivelato cambiamenti attribuibili agli effetti farmacologici attesi inclusi aumento dei leucociti, iperplasia mieloide in sede midollare, granulocitopoiesi extramidollare e ingrossamento splenico. Questi cambiamenti sono tutti reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
Gli effetti del filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nei ratti e nei conigli. La somministrazione intravenosa (80 µg/kg/giorno) di filgrastim nei conigli durante il periodo di organogenesi ha mostrato tossicità materna ed un incremento di aborti spontanei, perdita
post-impianto e diminuzione della grandezza media della figliata viva e del peso fetale.
Sulla base dei dati riportati per un altro prodotto filgrastim, simile a Granulokine, sono stati osservati risultati simili oltre all’incremento delle malformazioni fetali alla dose di
100 µg/kg/giorno, una dose di tossicità materna che corrisponde ad un’esposizione sistemica di circa 50-90 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 µg/kg/giorno. Il livello al quale non è stato osservato un effetto avverso per la tossicità embriofetale in questo studio era 10 µg/kg/giorno, che corrispondeva ad un’esposizione sistemica di circa 3-5 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica.
Nei ratti gravidi, non è stata osservata tossicità materna o fetale alle dosi superiori a
575 µg/kg/giorno. La somministrazione di filgrastim alla prole dei ratti durante i periodi
peri-natale e di allattamento ha mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e ritardo nella crescita (? 20 µg/kg/giorno) ed un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto (100 µg/kg/giorno).
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine per filgrastim.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml)
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): interazioni
La sicurezza e l’efficacia di Granulokine somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l’uso di Granulokine nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Granulokine e
5-fluorouracile indicano che la neutropenia può essere aggravata.
Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono state ancora studiate.
Poiché il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso può potenziare l’effetto di Granulokine. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi è evidenza che essa sia dannosa.
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Granulokine 30 mu (0,3 mg/ml): effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Granulokine può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Si posso verificare vertigini dopo la somministrazione di Granulokine (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco