Imbruvica fl 90 Cps 140 mg (Ibrutinib): sicurezza e modo d’azione
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg (Ibrutinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario.
IMBRUVICA in monoterapia o in combinazione con rituximab oppure obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata (vedere paragrafo 5.1).
IMBRUVICA in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia.
IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata. IMBRUVICA in combinazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con WM.
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg: come funziona?
Ma come funziona Imbruvica fl 90 Cps 140 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Imbruvica fl 90 Cps 140 mg
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE27.
Meccanismo d’azione
Ibrutinib è una “piccola molecola”, potente inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Ibrutinib forma un legame covalente con un residuo cisteinico (Cys-481) nel sito attivo della BTK, causando una prolungata inibizione della sua attività enzimatica. La BTK, membro della famiglia delle chinasi Tec, è un’importante molecola delle vie del segnale del recettore per l’antigene dei linfociti B (BCR) e del recettore per le citochine. La via del BCR è implicata nella patogenesi di numerose neoplasie delle cellule B, che comprendono MCL, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare e CLL. Il ruolo centrale della BTK nella trasmissione del segnale dai recettori di superficie delle cellule B provoca l’attivazione delle vie necessarie per il trafficking, la chemiotassi e l’adesione delle cellule
B. Gli studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce in modo efficace la proliferazione maligna dei linfociti B e la loro sopravvivenza in vivo, come pure la migrazione cellulare e l’adesione al substrato in vitro.
Linfocitosi
Con l’inizio del trattamento, un aumento reversibile della conta linfocitaria (? 50% dal basale e un valore assoluto > 5.000/mcl), spesso associato a riduzione della linfoadenopatia, è stato osservato in circa tre quarti dei pazienti con CLL trattati con IMBRUVICA. Questo effetto è stato osservato anche in circa un terzo dei pazienti con MCL recidivato o refrattario trattati con IMBRUVICA. Questa linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata una progressione della malattia in assenza di altri dati clinici. In entrambi i tipi di malattia la linfocitosi compare solitamente durante il primo mese di terapia con IMBRUVICA e solitamente si risolve in una mediana di 8,0 settimane nei pazienti con MCL e di 14 settimane nei pazienti con CLL. In alcuni pazienti è stato osservato un grande aumento del numero di linfociti circolanti (ad es. > 400.000/mcl).
Non è stata osservata linfocitosi nei pazienti con WM trattati con IMBRUVICA. Aggregazione piastrinica
in vitro
In uno studio in vitro, ibrutinib ha dimostrato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da
collagene. Ibrutinib non ha mostrato un’inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica utilizzando altri agonisti dell’aggregazione piastrinica.
Effetti sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di ibrutinib sull’intervallo QTc è stato valutato in 20 soggetti maschi e femmine in uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto con placebo e controllo positivo. Ad una dose sovraterapeutica di 1.680 mg, ibrutinib non ha prolungato l’intervallo QTc in modo clinicamente rilevante.Il più ampio limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% a due code per le differenze medie aggiustate per i valori al basale tra ibrutinib e placebo era al di sotto di 10 ms. Nello stesso studio, è stato osservato
una riduzione dell’intervallo QTc concentrazione dipendente (-5.3 ms [IC 90%: -9,4, -1,1] ad una Cmax
di 719 ng/mL raggiunta dopo dose sovraterapeutica di 1.680 mg).
Efficacia e sicurezza clinica
MCL
La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL recidivato o refrattario sono state valutate in un singolo studio in aperto, multicentrico di fase 2 (PCYC-1104-CA), di 111 pazienti. L’età mediana era 68 anni (range: 40-84 anni); 77% uomini e 92% caucasici. I pazienti con il punteggio del performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 3 o superiore sono stati esclusi dallo studio. Il tempo mediano dalla diagnosi era 42 mesi, e 3 era il numero mediano di trattamenti precedenti (range: 1-5 trattamenti), che comprendevano: 35% chemioterapia ad alte dosi, 43% bortezomib, 24% lenalidomide, e 11% trapianto di cellule staminali autologo o allogenico. Al basale
il 39% dei pazienti aveva malattia bulky (? 5 cm), il 49% un punteggio di alto rischio al Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI), e il 72% malattia avanzata (coinvolgimento extranodale e/o midollare) allo screening.
IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 560 mg una volta al giorno per via orale fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta del tumore è stata valutata secondo i criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (NHL).
L’endpoint primario in questo studio era il tasso di risposta globale (ORR) valutata dallo sperimentatore. Le risposte a IMBRUVICA sono riportate nella Tabella 2.
Tabella 2: ORR DOR in pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio PCYC-1104-CA)
| Totale N = 111 | |
|---|---|
| ORR (%) | 67,6 |
| IC 95% (%) | (58,0; 76,1) |
| CR (%) | 20,7 |
| PR (%) | 46,8 |
| DOR mediana (CR+PR) (mesi) | 17,5 (15,8; NR) |
| Tempo mediano alla risposta iniziale, mesi (range) | 1,9 (1,4-13,7) |
| Tempo mediano alla CR, mesi (range) | 5,5 (1,7-11,5) |
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; DOR= durata della risposta; ORR=tasso di risposta globale; PR = risposta parziale; NR = non raggiunta
I dati di efficacia sono stati ulteriormente valutati da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC), dimostrando una ORR del 69%, con il 21% di CR e il 48% di PR. Il IRC ha stimato una DOR mediana di 19,6 mesi.
La risposta globale a IMBRUVICA è stata indipendente dal precedente trattamento, compresi bortezomib e lenalidomide, o da fattori di rischi/prognostici sottostanti, malattia bulky, sesso ed età.
La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA sono state dimostrate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 che includeva 280 pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia (Studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al fine di ricevere IMBRUVICA per via orale alla dose di 560 mg una volta al giorno per 21 giorni o temsirolimus per via endovenosa alla dose di 175 mg nei giorni 1, 8, 15 del primo ciclo di trattamento, seguito da una dose di 75 mg nei giorni 1, 8, 15 di ogni ciclo successivo di 21-giorni. Il trattamento in entrambi i bracci è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non accettabile.
L’età mediana era di 68 anni (range: 34; 88 anni), il 74% dei pazienti era di sesso maschile e l’87% era Caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 43 mesi e il numero mediano dei precedenti trattamenti era 2 (range: da 1 a 9 trattamenti), che includeva il 51% con precedente chemioterapia ad alte dosi, il 18% con precedente trattamento con bortezomib, il 5% con precedente trattamento con lenalidomide e il 24% con precedente trapianto di cellule staminali. Al basale, il 53% dei pazienti aveva malattia bulky (? 5 cm), il 21% aveva un punteggio di alto rischio secondo MIPI semplificato,
il 60% aveva malattia extranodale e il 54% allo screening presentava un’infiltrazione midollare.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata da un IRC in accordo ai criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non-Hodgkin (NHL). I dati di efficacia dello studio MCL3001 sono mostrati in Tabella 3 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS nella Figura 1.
Tabella 3: Risultati di efficacia nei pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio MCL3001)
| Endpoint | IMBRUVICA N = 139 | Temsirolimus N = 141 | |
|---|---|---|---|
| PFSa | |||
| PFS mediana (IC 95%), (mesi) | 14,6 (10,4; NE) | 6,2 (4,2; 7,9) | |
| HR = 0,43 [IC 95%: 0,32; 0,58] | |||
| ORR (%) | 71,9 | 40,4 | |
| p-value | p < 0,0001 | ||
NE = non stimabile; HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione
a Valutato da IRC;
Una limitata percentuale di pazienti trattati con ibrutinib ha avuto un peggioramento clinicamente significativo dei sintomi del linfoma rispetto a temsirolimus (27% versus 52%) e il tempo di peggioramento dei sintomi si è verificato più lentamente con ibrutinib rispetto a temsirolimus (HR 0,27; p < 0,0001).
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio MCL3001
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CLL
Pazienti precedentemente non trattati per la CLL Monoterapia
Uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico e in aperto (PCYC-1115-CA) di IMBRUVICA versus clorambucile è stato condotto nei pazienti naïve al trattamento per CLL con una età uguale o superiore ai 65 anni. Era richiesto che i pazienti tra i 65 e 70 anni di età avessero almeno una comorbidità che precludesse l’uso in prima linea della chemo-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o una tossicità non accettabile, o clorambucile alla dose iniziale di 0,5 mg/kg ai giorni 1 e 15 di ogni cliclo di 28-giorni fino ad un massimo di 12 cicli, con la possibilità di aumentare la dose intrapaziente fino a 0,8 mg/kg sulla base della tollerabilità. Dopo la conferma della progressione della malattia, i pazienti nel braccio clorambucile sono stati fatti passare ad ibrutinib.
L’età mediana era di 73 anni (range, 65-90 anni), il 63% erano maschi e il 91% Caucasici. Il novantuno per cento dei pazienti aveva al basale un ECOG performance status di 0 o 1 e il 9% aveva un ECOG performance status di 2. Lo studio ha arruolato 269 pazienti con CLL. Al basale, 45% era ad uno stadio clinico avanzato (stadio Rai III o IV), 35% dei pazienti aveva almeno un tumore
? 5 cm, 39% con anemia al basale, 23% con trombocitopenia al basale, 65% aveva ?2 microglobulina elevata > 3500 mcg/L, 47% aveva una CrCL < 60 mL/min, il 20% dei pazienti presentava
La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri dell’International Workshop sulla CLL (IWCLL) ha indicato una riduzione dell’84% statisticamente significativa del rischio di morte o progressione nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1115-CA sono mostrati in Tabella 4 e le curve di
Kaplan-Meier relative alla PFS e alla OS sono mostrate, rispettivamente, nelle Figure 2 e 3.
C’è stato un miglioramento statisticamente significativo della conta piastrinica o dell’emoglobina nella popolazione ITT in favore di ibrutinib versus clorambucile. Nei pazienti con citopenie al basale, il miglioramento del quadro ematologico è stato: piastrine 77,1% versus 42,9%; emoglobina 84,3% versus 45,5% per ibrutinib e clorambucile, rispettivamente.
Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio PCYC-1115-CA
| Endpoint | IMBRUVICA N = 136 | Clorambucile N = 133 |
|---|---|---|
| PFSa | ||
| Numero di eventi (%) | 15 (11,0) | 64 (48,1) |
| Mediana (IC 95%), mesi | Non raggiunta | 18,9 (14,1; 22,0) |
| HR (IC 95%) | 0,161 (0,091; 0,283) | |
| ORRa (CR +PR) | 82,4% | 35,3% |
| P-value | < 0,0001 | |
| OSb | ||
| Numero di morti (%) | 3 (2,2) | 17 (12,8) |
| HR (IC 95%) | 0,163 (0,048; 0,558) | |
IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; CR = risposta completa; ORR= tasso di risposta globale; OS = sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale
IRC valutata, follow-up mediano 18,4 mesi;
OS mediana non raggiunta per entrambi i bracci. p < 0,005 per l’OS
Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA
Clorambucile
(Mesi)
N a rischio
Clorambucile:
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Figura 3: Curva di Kaplan-Meier della OS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA
Clorambucile
(Mesi)
N a rischio
Clorambucile:
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Follow-up di 48 mesi
Al follow-up mediano di 48 mesi dello studio PCYC-1115-CA e il relativo studio di estensione, è stata osservata una riduzione dell’86% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore non è stata raggiunta nel braccio IMBRUVICA ed era di 15 mesi (IC al 95% [10,22; 19,35]) nel braccio clorambucile; (HR = 0,14 [IC al 95% (0,09; 0,21)]). La PFS stimata a 4 anni era del 73,9% nel
braccio IMBRUVICA e del 15,5% nel braccio clorambucile, rispettivamente. La curva di Kaplan- Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 4. L’ORR valutato dallo sperimentatore era del 91,2% nel braccio IMBRUVICA rispetto al 36,8% nel braccio clorambucile. Al momento del follow- up a lungo termine, un totale di 73 soggetti (54,9%) inizialmente randomizzati al braccio clorambucile hanno successivamente ricevuto ibrutinib come trattamento successivo. La stima Kaplan-Meier di riferimento per l’OS a 48 mesi era 85,5% nel braccio IMBRUVICA.
Figura 4: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1115-CA con follow-up di 48 mesi
N a rischio
(Mese)
Clorambucile:
Ibrutinib Clorambucile
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Terapia di associazione
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC secondo i criteri IWCLL indicava una riduzione statisticamente significativa del 77% nel rischio di morte o progressione nel braccio con IMBRUVICA. Con una durata mediana del follow-up durante lo studio pari a 31 mesi, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab ed era pari a 19 mesi nel braccio clorambucile + obinutuzumab. I risultati di efficacia dello studio PCYC-1130-CA sono riportati nella Tabella 5 e la curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS è illustrata nella Figura 5.
Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio PCYC-1130-CA
| Endpoint | IMBRUVICA + Obinutuzumab N = 113 | Clorambucile + Obinutuzumab N = 116 |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressionea | ||
| Numero di eventi (%) | 24 (21,2) | 74 (63,8) |
| Mediana (IC al 95%), mesi | Non raggiunta | 19,0 (15,1; 22,1) |
| HR (IC al 95%) | 0,23 (0,15; 0,37) | |
| Tasso di risposta globalea (%) | 88.5 | 73.3 |
| CRb | 19,5 | 7,8 |
| PRc | 69,0 | 65,5 |
IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; CR = risposta completa; PR = risposta parziale.
Valutata dall’IRC.
Include 1 paziente nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab con una risposta completa caratterizzata da recupero incompleto del midollo osseo (CRi).
PR = PR + nPR.
Figura 5: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1130-CA
(Mese)
N a rischio
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Tabella 6: Analisi della PFS per sottogruppi (studio PCYC-1130-CA)
| N | Hazard Ratio | IC al 95% | |
|---|---|---|---|
| Tutti i soggetti | 229 | 0,231 | 0,145; 0,367 |
| Alto rischio (delezione 17p/TP53/delezione 11q/IGHVnon mutato) | |||
| Sì | 148 | 0,154 | 0,087; 0,270 |
| No | 81 | 0,521 | 0,221; 1,231 |
| Delezione 17p/TP53 | |||
| Sì | 41 | 0,109 | 0,031; 0,380 |
| No | 188 | 0,275 | 0,166; 0,455 |
| FISH | |||
| Delezione 17p | 32 | 0,141 | 0,039; 0,506 |
| Delezione 11q | 35 | 0,131 | 0,030; 0,573 |
| Altre | 162 | 0,302 | 0,176; 0,520 |
| IGHV non mutato | |||
| Sì | 123 | 0,150 | 0,084; 0,269 |
| No | 91 | 0,300 | 0,120; 0,749 |
| Età | |||
| < 65 | 46 | 0,293 | 0,122; 0,705 |
| ? 65 | 183 | 0,215 | 0,125; 0,372 |
| Malattia bulky | |||
| < 5 cm | 154 | 0,289 | 0,161; 0,521 |
| ? 5 cm | 74 | 0,184 | 0,085; 0,398 |
| Stadio Rai | |||
| 0/I/II | 110 | 0,221 | 0,115; 0,424 |
| III/IV | 119 | 0,246 | 0,127; 0,477 |
| ECOG secondo la cartella clinica (CRF) | |||
| 0 | 110 | 0,226 | 0,110; 0,464 |
| 1-2 | 119 | 0,239 | 0,130; 0,438 |
Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata
Reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado sono state osservate nel 25% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 58% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab.
Reazioni correlate all’infusione di grado ? 3 o gravi sono state osservate nel 3% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 9% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab.
La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattata sono state ulteriormente valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 3 (E1912) su IMBRUVICA in combinazione con rituximab (IR) rispetto alla chemio-immunoterapia standard a base di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). Lo studio ha arruolato pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattati, di età uguale o inferiore a 70 anni. I pazienti con del17p sono stati esclusi dallo studio. I pazienti (n=529) sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere IR o FCR. IMBRUVICA e’ stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Fludarabina e’ stata somministrata a una dose di 25 mg/m2 e ciclofosfamide e’ stata somministrata a una dose di 250 mg/m2, entrambi ai Giorni 1, 2 e 3 dei Cicli 1-
Rituximab e’ stato iniziato al Ciclo 2 per il braccio IR e al Ciclo 1 per il braccio FCR, ed e’ stato somministrato a una dose di 50 mg/m2 al Giorno 1 del primo ciclo, 325 mg/m2 al Giorno 2 del primo ciclo e 500 mg/ m2 al Giorno 1 dei 5 cicli successivi, per un totale di 6 cicli. Ogni ciclo era di 28 giorni.
Con un tempo mediano di follow-up in studio di 37 mesi, i risultati di efficacia per E1912 sono mostrati in Tabella 7. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS, valutata secondo i criteri IWCLL, e la OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 6 e 7.
Tabella 7: Risultati di efficacia nello Studio E1912
| Endpoint |
Ibrutinib+rituximab (IR) N=354 |
Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab (FCR) N=175 |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Numero di eventi (%) | 41 (12) | 44 (25) |
| Progressione della malattia | 39 | 38 |
| Eventi di decesso | 2 | 6 |
| Mediana (IC al 95%), mesi | NE (49,4, NE) | NE (47,1, NE) |
| HR (IC al 95%) | 0,34 (0,22, 0,52) | |
| P-valuea | <0,0001 | |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di decessi (%) | 4 (1) | 10 (6) |
| HR (IC al 95%) | 0,17 (0,05, 0,54) | |
| P-valuea | 0,0007 | |
| Tasso di risposta globaleb (%) | 96,9 | 85,7 |
P-value da log-rank test non stratificato.
Valutato dallo sperimentatore.
HR = hazard ratio; NE = non valutabile
IMBRUVICA
+ rituximab
fludarabina, ciclofosfamide + rituximab
N a rischio
IMBRUVICA +
rituximab
fludarabina, ciclofosfamide
+ rituximab
(Mese)
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PFS (%)
Figura 6: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio E1912
Tabella 8: Analisi della PFS per sottogruppi (Studio E1912)
| N | Hazard Ratio | IC al 95% | |
|---|---|---|---|
| Tutti i soggetti | 529 | 0,340 | 0,222, 0,522 |
| Alto rischio (TP53/del11q/ IGHV non mutato) | |||
| Sì | 313 | 0,231 | 0,132, 0,404 |
| No | 216 | 0,568 | 0,292, 1,105 |
| del11q | |||
| Sì No |
117 410 |
0,199 0,433 |
0,088, 0,453 0,260, 0,722 |
| IGHV non mutato | |||
| Sì No |
281 112 |
0,233 0,741 |
0,129, 0,421 0,276, 1,993 |
| Malattia bulky | |||
|
<5 cm ?5 cm |
316 194 |
0,393 0,257 |
0,217, 0,711 0,134, 0,494 |
| Stadio Rai | |||
| 0/I/II III/IV |
301 228 |
0,398 0,281 |
0,224, 0,708 0,148, 0,534 |
| ECOG | |||
|
0 1-2 |
335 194 |
0,242 0,551 |
0,138, 0,422 0,271, 1,118 |
Hazard ratio sulla base di analisi non stratificata
Figura 7: Curva di Kaplan-Meier dell’OS (Popolazione ITT) nello studio E1912
(Mese)
N a rischio
IMBRUVICA + rituximab
fludarabina, ciclofosfamide
+ rituximab
fludarabina,
ciclofosfamide + rituximab
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Pazienti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia Monoterapia
La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL sono state dimostrate in uno studio non controllato e in uno studio randomizzato e controllato. Lo studio in aperto, multicentrico
(PCYC-1102-CA) ha incluso 51 pazienti con CLL recidivato o refrattario, che hanno ricevuto 420 mg
una volta al giorno. IMBRUVICA è stato somministrato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’età mediana era di 68 anni (range: 37-82), il tempo mediano dalla diagnosi di 80 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 4 (range: 1-12 trattamenti), di cui il 92,2% con un analogo nucleosidico, il 98,0% con rituximab, l’86,3% con un alchilante, il 39,2% con bendamustina e il 19,6% con ofatumumab. Al basale il 39,2% dei pazienti aveva malattia in Stadio Rai IV , il 45,1% aveva malattia bulky (? 5 cm), il 35,3% era positivo per la del17p e il 31,4% per la del11q.
La ORR è stata valutata dagli sperimentatori e da un comitato di revisione indipendente in accordo ai criteri del 2008 dell’IWCLL. Ad un follow-up della durata mediana di 16,4 mesi, la ORR secondo l’IRC a IMBRUVICA per i 51 pazienti recidivati o refrattari erano 64,7% (95% IC: 50,1%, 77,6%) di cui tutte PR. L’ORR comprendente PR con linfocitosi era del 70,6%. Il tempo mediano alla risposta era di 1,9 mesi. La DOR andava da 3,9 a più di 24,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta.
Uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico di IMBRUVICA versus ofatumumab (PCYC-1112-CA) è stato condotto in pazienti con CLL recidivato o refrattario. I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure ofatumumab fino a un massimo di 12 dosi (300/2000 mg). In seguito a progressione 57 pazienti randomizzati a ofatumumab sono passati a ricevere IMBRUVICA. L’età mediana era 67 anni (range: 30-88), 68% maschi, 90% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi
La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri IWCLL, ha indicato una riduzione statisticamente significativa del 78% del rischio di morte o progressione per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’analisi dell’OS ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 57% del rischio di morte per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1112-CA sono mostrati nella Tabella 9.
Tabella 9: Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio PCYC-1112-CA)
| Endpoint | IMBRUVICA N = 195 | Ofatumumab N = 196 |
|---|---|---|
| Mediana di PFS | Non raggiunta | 8,1 mesi |
| HR = 0,215 [IC 95%: 0,146; 0,317] | ||
| OSa |
HR = 0,434 [IC 95%: 0,238; 0,789]b HR = 0,387 [IC 95%: 0,216; 0,695]c |
|
| ORRd, e (%) | 42,6 | 4,1 |
| ORRinclusa PR con linfocitosid (%) | 62,6 | 4,1 |
HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza; ORR= tasso di risposta globale; OS= sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale
Mediana di OS non raggiunta in entrambi i bracci p < 0,005 per OS
I pazienti randomizzati a ofatumumab in progressione sono stati esclusi dall’analisi nel caso avessero iniziato IMBRUVICA.
Analisi di sensibilità in cui i pazienti passati dal braccio ofatumumab sono stati esclusi dall’analisi alla data della prima dose di IMBRUVICA.
Per l’IRC. Ripetizione della TAC necessaria per confermare la risposta.
Tutte PR; p < 0,0001 per la ORR.
Durata mediana del follow-up durante lo studio = 9 mesi
L’efficacia è stata simile in tutti i sottogruppi esaminati, compresi i pazienti con e senza delezione 17p, uno dei fattori di stratificazione previsti (Tabella 10).
Tabella 10: Analisi dei sottogruppi della PFS (Studio PCYC-1112-CA)
| N | Hazard Ratio | IC 95% | |
|---|---|---|---|
| Tutti i soggetti | 391 | 0,210 | (0,143; 0,308) |
|
Del17P Si No |
127 264 |
0,247 0,194 |
(0,136; 0,450) (0,117; 0,323) |
|
Malattia refrattaria agli analoghi delle purine Si No |
175 216 |
0,178 0,242 |
(0,100; 0,320) (0,145; 0,404) |
|
Età < 65 ? 65 |
152 239 |
0,166 0,243 |
(0,088; 0,315) (0,149; 0,395) |
|
Numero di linee precedenti < 3 ? 3 |
198 193 |
0,189 0,212 |
(0,100; 0,358) (0,130; 0,344) |
|
Massa tumorale < 5 cm ? 5 cm |
163 225 |
0,237 0,191 |
(0,127; 0,442) (0,117; 0,311) |
Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata
La curva di Kaplan-Meier per PFS è mostrata nella Figura 8.
Figura 8: Curva di Kaplan-Meier per PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1112- CA
(Mese)
N. a rischio
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Analisi finale al follow-up di 65 mesi
Con una durata mediana del follow-up di 65 mesi durante lo studio PCYC-1112-CA, per i pazienti nel braccio IMBRUVICA è stata osservata una riduzione dell’85% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore secondo i criteri IWCLL era di 44,1 mesi (IC al 95% [38,47; 56,18]) nel braccio IMBRUVICA e 8,1 mesi (IC al 95% [7,79; 8,25]) nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,15 (IC al 95% [0,11; 0,20]). La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 9. L’ORR valutato dallo sperimentatore era 87,7% nel braccio IMBRUVICA rispetto al 22,4% nel braccio ofatumumab. Al
momento dell’analisi finale, 133 (67,9%) dei 196 soggetti inizialmente randomizzati al braccio di trattamento ofatumumab erano passati al trattamento ibrutinib.
La PFS2 mediana valutata dallo sperimentatore (tempo dalla randomizzazione fino all’evento di progressione o morte dopo la prima terapia antineoplastica assunta successivamente) secondo i criteri IWCLL è stata di 65,4 mesi [IC 95% (51,61; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA e 38,5 mesi [IC 95% (19,98; 47,24)] nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,54 [IC al 95% (0,41; 0,71)]. L’OS mediana è stata di 67,7 mesi [IC 95% (61,0; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA.
Figura 9: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1112-CA all’Analisi Finale al follow-up di 65 mesi
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Terapia di associazione
La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei pazienti precedentemente trattati per la CLL sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco di IMBRUVICA in associazione a BR versus placebo + BR (Studio CLL3001). I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno o placebo in associazione a BR fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28-giorni. Bendamustina è stata dosata a 70 mg/m2 e somministrata i in endovena per 30 minuti nel ciclo 1 – giorni 2 e 3, e nei cicli 2-6 nei giorni 1 e 2 fino a 6 cicli.
Rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m2 al primo ciclo nel Giorno 1 e alla dose
di 500 mg/m2 nei cicli 2 fino al 6, nel giorno 1. Novanta pazienti randomizzati a placebo + BR sono passati ad IMBRUVICA dopo che IRC ha confermato la progressione. L’età mediana era di 64 anni (range da 31 a 86 anni), il 66% era di sesso maschile e il 91% Caucasico. Tutti i pazienti avevano al basale un ECOG performance status di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (range da 1 a 11 trattamenti). Al basale, il 56% dei pazienti aveva almeno un tumore ? 5 cm, il 26% aveva del11q.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dall’IRC in accordo ai criteri IWCLL. I risultati di efficacia dello Studio CLL3001 sono mostrati in Tabella 11.
Tabella 11: Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio CLL3001)
| Endpoint | IMBRUVICA + BR N = 289 | Placebo + BR N = 289 |
|---|---|---|
| PFSa | ||
| Mediana (IC 95%), mesi | Non raggiunta | 13,3 (11,3; 13,9) |
| HR = 0,203 [IC 95%: 0,150; 0,276] | ||
| ORRb % | 82,7 | 67,8 |
| OSc | HR = 0,628 [IC 95%: 0,385; 1,024] | |
IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ORR= tasso di risposta globale; OS=sopravvivenz aglobale;
PFS=sopravvivenz alibera da malattia
Valutato da IRC
Valutato da IRC, ORR (risposta completa, risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo, risposta parziale nodale, risposta parziale)
OS mediana non raggiunta in emtrambi i bracci.
WM
Monoterapia
La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM (linfoma linfoplasmacitico secernente IgM) sono state valutate in uno studio clinico in aperto, multicentrico a singolo braccio di 63 pazienti precedentemente trattati. L’età mediana era di 63 anni (range: 44 – 86 anni), 76% erano maschi e
il 95% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG 0 o 1.
Il tempo mediano dalla diagnosi era 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era
di 2 (range: 1 a 11 trattamenti). Al basale, i valori mediani di IgM sierica erano 3,5 g/dL e il 60% dei pazienti era anemico (emoglobina ? 11 g/dL o 6,8 mmol/L).
IMBRUVICA è stato somministrato una volta al giorno per via orale alla dose di 420 mg fino alla progressione della malattia o tossicità non accettabile. L’endpoint primario di questo studio era l’ORR per valutazione dello sperimentatore. L’ORR e DOR sono state valutate usando i criteri adottati dal Third International Workshop of WM. Le risposte ad IMBRUVICA sono mostrate nella Tabella 12.
Tabella 12: ORR e DOR nei pazienti con WM
| Totale (N = 63) | |
|---|---|
| ORR (%) | 87,3 |
| IC 95% (%) | (76,5; 94,4) |
| VGPR (%) | 14,3 |
| PR (%) | 55,6 |
| MR (%) | 17,5 |
| DOR mediana in mesi (range) | NR (0,03+; 18,8+) |
IC = intervallo di confidenza; DOR: durata della risposta NR = non raggiunta; MR = minor risposta; PR = risposta parziale; VGPR = risposta parziale molto buona; ORR = MR+PR+VGPR
Durata mediana del follow-up durante lo studio = 14,8 mesi
Il tempo mediano alla risposta era di 1,0 mese (range: 0,7-13,4 mesi).
I risultati di efficacia sono stati valutati anche da un IRC e l’ORR è stata dell’83%, con un 11% di tasso VGPR e un 51% di tasso PR.
Terapia di associazione
La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM sono state ulteriormente valutate in pazienti con WM naïve al trattamento o precedentemente trattati in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, su IMBRUVICA in combinazione con rituximab rispetto a placebo in combinazione con rituximab (PCYC – 1127 – CA). I pazienti (n = 150) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno o placebo in combinazione con rituximab fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rituximab è stato somministrato una volta a settimana a una dose di 375 mg/m2 per 4 settimane consecutive (settimane 1-4), seguite da un secondo ciclo di rituximab somministrato una volta a settimana per 4 settimane consecutive (settimane 17-20).
L’età mediana era 69 anni (range: 36-89 anni), il 66% era di sesso maschile e il 79% era caucasico. Il 93% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1 e il 7% dei pazienti
presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il 45% dei pazienti era naïve al trattamento, e il 55% dei pazienti era stato precedentemente trattato. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 52,6 mesi (pazienti naïve al trattamento = 6,5 mesi e pazienti precedentemente trattati = 94,3 mesi). Tra i pazienti precedentemente trattati, il numero mediano di trattamenti pregressi era 2 (range: 1-6 trattamenti). Al basale, il valore mediano di IgM nel siero era 3,2 g/dL (range: 0,6-8,3 g/dL), il 63% dei pazienti era anemico (emoglobina ? 11 g/Dl o 6,8 mmol/L) e le mutazioni MYD88 L265P erano presenti nel 77% dei pazienti, assenti nel 13% dei pazienti, e il 9% dei pazienti non era risultato valutabile per lo stato mutazionale.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC indicava una riduzione statisticamente significativa dell’80% nel rischio di morte o progressione nel braccio con IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello studio PCYC-1127-CA sono riportati nella Tabella 13 e la curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS è illustrata nella Figura 10. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento, i pazienti precedentemente trattati e i pazienti con o senza mutazioni MYD88 L265P erano coerenti con l’hazard ratio della PFS per la popolazione ITT.
Tabella 13: Risultati di efficacia nello studio PCYC-1127-CA
| Endpoint | IMBRUVICA + R N = 75 | Placebo + R N = 75 |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressionea | ||
| Numero di eventi (%) | 14 (18,7) | 42 (56,0) |
| Mediana (IC al 95%), mesi | Non raggiunta | 20,3 (13,7; 27,6) |
| HR (IC al 95%) | 0,20 (0,11; 0,38) | |
| TTnT | ||
| Mediana (IC al 95%), mesi | Non raggiunto | 18,1 (11,1; NE) |
| HR (95% CI) | 0,1 (0,04; 0,23) | |
| Migliore risposta globale (%) | ||
| CR | 2,7 | 1,3 |
| VGPR | 22,7 | 4,0 |
| PR | 46,7 | 26,7 |
| MR | 20,0 | 14,7 |
| Tasso di risposta globale (CR, VGPR, PR, MR)b (%) | 92,0 | 46,7 |
|
Durata mediana della risposta complessiva in mesi (range) |
Non raggiunta (1,9+; 36,4+) | 24,8 (1,9; 30,3+) |
| Tasso di risposta (CR, VGPR, PR)b (%) | 72,0 | 32,0 |
|
Durata mediana della risposta in mesi (range) |
Non raggiunta (1,9+; 36,4+) | 21,2 (4,6; 25,8) |
| Tasso di miglioramento sostenuto dell’emoglobinab, c (%) | 73,3 | 41,3 |
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = hazard ratio; MR = risposta minore; NE = non stimabile; PR = risposta parziale; R=Rituximab; TTnT = tempo al trattamento successivo; VGPR = risposta parziale molto buona a Valutata dall’IRC.
Il valore p associato al tasso di risposta era <0,0001.
Definito come aumento ? 2 g/dL rispetto al basale indipendentemente dal valore basale, o aumento fino a > 11 g/dL con un miglioramento ? 0,5 g/dL se il basale era ? 11 g/dL.
Durata mediana del follow-up durante lo studio = 26,5 mesi.
Figura 10: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1127-CA
p-value <,0001, log-rank test
N a rischio
(Mese)
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Reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4 sono state osservate nell’1% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + rituximab e nel 16% dei pazienti trattati con placebo + rituximab.
La riacutizzazione del tumore sotto forma di aumento delle IgM si è verificata nell’8,0% dei soggetti nel braccio con IMBRUVICA + rituximab e nel 46,7% dei soggetti nel braccio con placebo + rituximab.
Lo studio PCYC-1127-CA prevedeva un braccio di monoterapia separato costituito da 31 pazienti con WM precedentemente trattata che non avevano risposto a una precedente terapia contenente rituximab e che hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 67 anni (range: 47-90 anni). L’81% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1, mentre il 19% presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il numero mediano di precedenti trattamenti era 4 (range: 1-7 trattamenti). Il tasso di risposta secondo l’IRC osservato nel braccio in monoterapia era del 71% (0% di CR, 29% di VGPR, 42% di PR). Il tasso di risposta globale secondo l’IRC osservato nel braccio in monoterapia era dell’87% (0% di CR, 29% di VGPR, 42% di PR e 16% di MR). Con una durata mediana del follow-up durante lo studio pari a 34 mesi (range: da 8,6 + a 37,7 mesi), la durata mediana della risposta non è stata raggiunta.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare risultati di studi con IMBRUVICA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di MCL, CLL e linfoma linfoplasmacitico (LPL) (per informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2).
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Imbruvica fl 90 Cps 140 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Imbruvica fl 90 Cps 140 mg
Assorbimento
Ibrutinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con un Tmax mediano di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta in condizioni di digiuno (n = 8) era 2,9% (90% IC = 2,1-3,9) e raddoppiava quando era associata ad un pasto. La farmacocinetica di ibrutinib non differisce in modo significativo in pazienti con differenti neoplasie delle cellule B. L’esposizione di ibrutinib aumenta con dosi fino
a 840 mg. La AUC allo stato stazionario osservata nei pazienti con la dose di 560 mg è (media ±
deviazione standard) 953 ± 705 ng?h/mL. La somministrazione di ibrutinib in condizioni di digiuno risulta in circa il 60% dell’esposizione (AUClast) rispetto alla somministrazione 30 minuti prima
o 30 minuti dopo (cioè con un pasto) o 2 ore dopo una colazione ad alto contenuto di grassi.
La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. In soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una dose singola di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, rispetto al solo ibrutinib, i rapporti medi geometrici (90% CI) sono stati 83% (68-102%), 92% (78-110%) e 38% (26-53%) per AUC0-24, AUClast, and Cmax, rispettivamente.
Distribuzione
Il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 97,3% e non dipende dalla concentrazione nel range tra 50 e 1.000 ng/mL. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vd,ss
/F) è circa 10.000 L.
Metabolismo
L’eliminazione apparente (CL/F) è circa 1.000 L/h. L’emivita di ibrutinib è di 4-13 ore.
Dopo una singola somministrazione orale di [14C]-ibrutinib radiomarcato in soggetti sani, il 90% circa della radioattività è stato escreto entro 168 ore, per la maggior parte (80%) nelle feci e < 10% nelle urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l’1% del prodotto radiomarcato escreto nelle feci ed era assente nelle urine.
Popolazioni speciali
Anziani
La farmacocinetica di popolazione ha indicato che l’età non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con IMBRUVICA in pazienti al di sotto dei 18 anni di età.
Sesso
La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.
Etnia
Non ci sono dati sufficienti a valutare il potenziale effetto dell’etnia sulla farmacocinetica di ibrutinib.
Peso corporeo
La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il peso corporeo (range: 41-146 kg; media (DS): 83 [19 kg]) ha avuto effetto trascurabile sull’eliminazione di ibrutinib.
Compromissione renale
Ibrutinib ha un’eliminazione renale minima; l’escrezione urinaria di metaboliti è < 10% della dose. Finora non sono stati condotti studi specifici in soggetti con funzione renale compromessa. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. È stato eseguito uno studio sulla compromissione epatica in pazienti non oncologici somministrando una singola dose di 140 mg di medicinale a digiuno. L’effetto della compromissione epatica variava sostanzialmente tra gli individui, ma in media è stato osservato un aumento di 2,7, 8,2 e 9,8 volte dell’esposizione a ibrutinib (AUClast) in soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve (n = 6; Child-Pugh classe A), moderata (n = 10; Child-Pugh classe B) e severa (n = 8, Child-Pugh classe C). Anche la frazione libera di ibrutinib è aumentata con la gravità della compromissione, rispettivamente del 3%, 3,8% e 4,8% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto al 3,3% nel plasma dei controlli sani di questo studio. L’aumento corrispondente dell’esposizione di ibrutinib non legato (AUCunbound, last) è stimato essere
di 4,1, 9,8 e 13 volte rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 4.2).
Co-somministrazione con substrati/inibitori del trasporto.
Studi in vitro hanno indicato che ibrutinib non è un substrato di P-gp né di altri trasportatori maggiori ad eccezione di OCT2. Il metabolita diidrodiolico e gli altri metaboliti sono substrati di P-gp. Ibrutinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP (vedere paragrafo 4.5).
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Imbruvica fl 90 Cps 140 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Imbruvica fl 90 Cps 140 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg: dati sulla sicurezza
I seguenti effetti avversi sono stati osservati in studi della durata di 13 settimane in ratti e cani. Ibrutinib ha mostrato di indurre effetti gastrointestinali (feci molli/diarrea e/o infiammazione) e deplezione linfoide in ratti e cani con un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
di 30 mg/kg/die in entrambe le specie. Sulla base dell’esposizione media (AUC) alla dose clinica
di 560 mg/die, i rapporti delle AUC erano 2,6 e 21 al NOAEL in ratti maschi e femmine, e 0,4 e 1,8 al NOAEL in cani maschi e femmine, rispettivamente. I margini del LOEL (60 mg/kg/die) nel cane sono di 3,6 volte (maschi) e 2,3 volte (femmine). Nei ratti, una moderata atrofia acinare pancreatica (considerata dannosa) è stata osservata a dosi ?100 mg/kg in ratti maschi (margine di esposizione AUC di 2,6 volte) e non è stata osservata nelle femmine a dosi fino a 300 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 21,3 volte). Una lieve diminuzione di osso trabecolare e corticale è stata osservata in ratti femmina con somministrazioni ? 100 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 20,3 volte).
Tutti gli effetti avversi gastrointestinali, linfoidi e ossei si sono risolti dopo periodi
tra 6 e 13 settimane. Gli effetti avversi pancreatici si sono risolti parzialmente durante periodi simili. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo.
Cancerogenicità/genotossicità
Ibrutinib non è risultato carcinogenico in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico (Tg.rasH2) a dosi orali fino a 2000 mg/kg/die con un margine di esposizione di circa 23 (maschi) a 37 (femmine) volte l’AUC umana di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno.
Ibrutinib non ha mostrato proprietà genotossiche nei test in batteri, cellule di mammifero o nei topi.
Tossicità riproduttiva
In ratte gravide, ibrutinib alla dose di 80 mg/kg/die è risultato associato a un aumento di perdite post- impianto e di malformazioni viscerali (cuore e vasi maggiori) e modificazioni scheletriche con un margine di esposizione 14 volte l’AUC rilevata nei pazienti alla dose di 560 mg al giorno. A dosi
? 40 mg/kg/die, ibrutinib è risultato associato a diminuzione del peso dei feti (rapporto di AUC
? 5,6 rispetto alla dose di 560 mg al giorno nei pazienti). Di conseguenza il NOAEL fetale era di 10 mg/kg/die (circa 1,3 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno (vedere paragrafo 4.6).
Nei conigli in gravidanza, ibrutinib alla dose di 15 mg/kg/giorno o maggiore era associato a malformazioni dello scheletro (fusione dello sterno) e ibrutinib alla dose di 45 mg/kg/giorno era associato ad una aumentata perdita post impianto. Ibrutinib ha causato malformazioni nei conigli alla dose di 15 mg/kg/giorno (circa 2,0 volte l’esposizione (AUC) nei pazienti con MCL ai quali son stati somministrati 560 mg al giorno di ibrutinib e 2,8 volte l’esposizione nei pazienti con CLL o WM che hanno ricevuto ibrutinib alla dose di 420 mg al giorno). Di conseguenza il NOAEL fetale
era 5 mg/kg/giorno (circa 0,7 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno) (vedere paragrafo 4.6).
Fertilità
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla massima dose testata di 100 mg/kg/giorno (HED,
dose equivalente nell’uomo 16 mg/kg/giorno).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Imbruvica fl 90 Cps 140 mg
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg: interazioni
Donne potenzialmente fertili
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib
La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. Una Cmax
inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2). Non vi è alcuna evidenza che la Cmax inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal.
Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib
Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l’esposizione di prodotti medicinali che subiscono l’efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina.
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Imbruvica fl 90 Cps 140 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
IMBRUVICA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano IMBRUVICA: affaticamento, capogiri e astenia e questi devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco