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Imbruvica: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Imbruvica: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Imatinib Mylan 100 mgINDICE DELLA SCHEDA

Imbruvica: la confezione

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01.0 Denominazione del medicinale

Indice

IMBRUVICA 140 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni capsula rigida contiene 140 mg di ibrutinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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03.0 Forma farmaceutica

Indice

Capsula rigida (capsula).

Capsula bianca rigida, opaca, di 22 mm in lunghezza, con stampato “ibr 140 mg” in inchiostro nero.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario.

IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata (vedere paragrafo 5.1).

IMBRUVICA in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia.

IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Posologia

MCL

La dose raccomandata per il trattamento del MCL è di 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno.

CLL e WM

La dose raccomandata per il trattamento di CLL, sia in monoterapia che in associazione, è di 420 mg (tre capsule) una volta al giorno (per i dettagli sul regime di associazione vedere paragrafo 5.1).

La dose raccomandata per il trattamento della WM è di 420 mg (tre capsule) una volta al giorno.

Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.

Aggiustamento della dose

Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (due capsule) quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4.

La dose diibrutinib deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno (una capsula) o sospesa fino a 7 giorni quando usato in associazione a forti inibitori di CYP3A4.

La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), la terapia con IMBRUVICA può essere ripresa alla dose iniziale. Se la tossicità si ripresenta, la dose giornaliera deve essere ridotta di una capsula (140 mg). Una seconda riduzione della dose, di 140 mg, può essere considerata se necessario. Se le tossicità persistono o si ripresentano dopo due riduzioni di dose, interrompere la somministrazione del medicinale.

Le modifiche della dose raccomandate sono descritte sotto:

Comparsa della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione
Prima riprendere con 560 mg al giorno riprendere con 420 mg al giorno
Seconda riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno
Terza riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno
Quarta interrompere IMBRUVICA interrompere IMBRUVICA

Dosi dimenticate

Se una dose non viene assunta all’orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere capsule supplementari per compensare la dose dimenticata.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min). Deve essere mantenuta l’idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno (due capsule). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è

di140 mg al giorno (una capsula). Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose secondo necessità. La somministrazione di

IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata.

Severa cardiopatia

I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti di età da 0 ai 18 anni non sono state stabilite.

I dati non sono disponibili.

Modo di somministrazione

IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all’incirca alla stessa ora. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere aperte, spezzate o masticate. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L’uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Eventi di sanguinamento

Sono stati riportati eventi emorragici in pazienti trattati con IMBRUVICA, con o senza trombocitopenia. Questi includono eventi emorragici minori come contusione, epistassi, petecchie; ed eventi emorragici maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria.

I pazienti che necessitano dell’assunzione di warfarin o di altri antagonisti della vitamina K sono stati esclusi dagli studi di fase 2 e 3 con IMBRUVICA. Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in associazione a IMBRUVICA. Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati. L’uso di IMBRUVICA in pazienti che necessitano di altri anticoagulanti o di medicinali che inibiscono la funzione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento e bisogna prestare particolare attenzione se è in corso una terapia con anticoagulanti.

IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.

Il meccanismo alla base degli eventi emorragici non è stato pienamente compreso. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati.

Leucostasi

Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA. Un elevato numero di linfociti circolanti (> 400.000/mcl) può conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato.

Infezioni

Sono state osservate infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti

devono essere monitorati in caso si presenti febbre, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un’appropriata terapia antinfettiva. Considerare una profilassi in base allo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi mortali, in seguito all’uso di ibrutinib nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la PML, come diagnosi differenziale, nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, o con un peggioramento degli stessi. Se si sospetta la PML devono essere effettuate le appropriate valutazioni diagnostiche e deve essere sospeso il trattamento fino a quando la diagnosi di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si deve fare riferimento ad un neurologo ed è necessario prendere in considerazione le misure diagnostiche appropriate per la PML, che includono la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con contrasto, il test del fluido cerebrospinale (CSF) per la presenza di DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute.

Citopenie

Sono state riportate citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Controllare l’ emocromo completo mensilmente.

Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease – ILD)

Sono stati riportati casi di ILD nei pazienti trattati con IMBRUVICA. Bisogna monitorare i pazienti nel caso di sintomi polmonari indicativi di ILD. Se si manifestano i sintomi, interrompere IMBRUVICA e gestire in maniera appropriata la ILD. Se i sintomi persistono, considerare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose.

Aritmia cardiaca

Sono stati riportati fibrillazione atriale, flutter atriale e casi di tachiaritmia ventricolare in pazienti trattati con IMBRUVICA. Sono stati segnalati casi di fibrillazione atriale e flutter atriale soprattutto in pazienti con fattori di rischio cardiaci, ipertensione, infezioni acute, e storia di pregressa fibrillazione atriale. Eseguire periodicamente un monitoraggio clinico di tutti i pazienti per rilevare la presenza di aritmia cardiaca. I pazienti che sviluppano sintomi di aritmia o nuova comparsa di dispnea, capogiro o svenimento devono essere valutati clinicamente e se indicato eseguire un elettrocardiogramma (ECG).

Nei pazienti che sviluppano segni e/o sintomi di tachiaritmia ventricolare, IMBRUVICA deve essere temporanemente interrotto e deve essere effettuata un’accurata valutazione clinica del rischio / beneficio prima di riprendere la terapia.

Nei pazienti con pre-esistente fibrillazione atriale che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti.

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale durante la terapia con IMBRUVICA. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.

Tumore della pelle non melanoma

I tumori della pelle non-melanoma sono stati riportati più di frequente nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA rispetto ai pazienti trattati con i medicinali di confronto in analisi aggregate di studi comparativi e randomizzati di fase 3. Monitorare i pazienti per la comparsa di tumore della pelle non- melanoma.

Riattivazione virale

Sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con IMBRUVICA. Lo status del virus dell’epatite B (HBV) deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA. Per pazienti risultati positivi al test per l’infezione da HBV, si raccomanda un consulto con un medico specialista nel trattamento dell’epatite B. Se i pazienti risultano positivi ai test sierologici per l’epatite B, deve essere consultato un esperto di malattia epatica prima dell’inizio del trattamento e il paziente deve essere monitorato e gestito in accordo agli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La co-somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell’esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità. Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di IMBRUVICA di inibitori potenti di CYP3A4 e induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA.

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4). Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib

L’uso di IMBRUVICA in concomitanza a medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo forte o

moderato può aumentare l’esposizione di ibrutinib e gli inibitori potenti di CYP3A4 devono essere evitati.

Inibitori forti di CYP3A4

La co-somministrazione di ketoconazolo, un inibitore molto potente di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente.

Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l’AUC di ibrutinib di 14 volte. Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di voriconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 ha aumentato la Cmax di 6,7 volte e l’AUC di 5,7 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo e posaconazolo) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) per la durata di utilizzo dell’inibitore o IMBRUVICA sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Inibitori moderati di CYP3A4

Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co- somministrazione di eritromicina, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato la Cmax di 3,4 volte e l’AUC di 3,0 volte. Se è indicato un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), ridurre la dose di IMBRUVICA a 280 mg (due capsule) per la durata di utilizzo dell’inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Inibitori deboli di CYP3A4

Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l’AUC di ibrutinib non più di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario.

L’assunzione di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di circa 4- e 2-volte, rispettivamente. Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib

La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib.

La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l’uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l’efficacia può essere ridotta. Considerare medicinali alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia.

La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. Una Cmax inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2). Non vi è alcuna evidenza che la Cmax inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal.

Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib

Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l’esposizione di prodotti medicinali che subiscono l’efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina.

Sulla base dei dati in vitro, ibrutinib è un debole inibitore reversibile del CYP3A4 a livello intestinale e pertanto può aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4 sensibili al metabolismo del CYP3A4 intestinale. Non sono disponibili dati clinici su questa interazione. Deve essere usata cautela se ibrutinib viene co-somministrato con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che hanno un indice terapeutico ristretto (come diidroergotamina, ergotamina, fentanil, ciclosporina, sirolimus e tacrolimus).

Sulla base dei dati in vitro, ibrutinib è un debole induttore di CYP2B6 e potenzialmente può influenzare l’espressione di altri enzimi e trasportatori regolati attraverso il recettore CAR (constitutive androstane receptor), per esempio CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 e MRP2. Non è nota la rilevanza clinica ma l’esposizione ai substrati di CYP2B6 (come efavirenz e bupropione) e di enzimi co-regolati può essere ridotta con la co-somministrazione con ibrutinib.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili/Contraccezione femminile

Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare gravidanze mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento. Al momento non è noto se ibrutinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera.

Gravidanza

IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull’uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata, 100 mg/kg/giorno (Human Equivalent Dose [HED],

dose equivalente nell’uomo 16 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati degli effetti di ibrutinib sulla fertilità dell’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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IMBRUVICA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano IMBRUVICA: affaticamento, capogiri e astenia e questi devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 981 pazienti trattati con IMBRUVICA in tre studi clinici di fase 2, quattro studi randomizzati di fase 3 e dalla esperienza post-marketing. I pazienti trattati negli studi clinici per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno ed i pazienti trattati negli studi clinici per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o fino a quando non era più tollerato.

Le reazioni avverse più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano diarrea, neutropenia, emorragia (ad es. ecchimosi), dolore muscoloscheletrico, nausea, rash, e piressia. Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano neutropenia, polmonite, trombocitopenia e neutropenia febbrile.

Tabella delle reazione avverse

Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con ibrutinib con patologie linfoproliferative delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post- marketing nei pazienti con tumori delle cellule-B†

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (Tutti i gradi) Reazioni avverse Tutti i gradi (%) Grado
≥ 3 (%)
Infezioni e infestazioni Molto comune Polmonite*#
Infezione del tratto respiratorio superiore Sinusite*
Infezione della pelle*
16
19
11

10

10
1
1

3

Comune Sepsi*#
Infezione del tratto urinario
4

9

4

2

Non comune Riattivazione Epatite B < 1 < 1
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Tumore della pelle non-melanoma* Carcinoma basocellulare Carcinoma a cellule squamose 6
3

2

1
< 1
< 1
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Trombocitopenia 30

20

26

10

Comune Neutropenia febbrile Leucocitosi Linfocitosi 5
2

2

5
1

1

Non comune Sindrome da leucostasi < 1 < 1
Disturbi del sistema immunitario Comune Malattia polmonare interstiziale*,#,a 2 < 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Sindrome da lisi tumoralea
Iperuricemia
1

7

1

2

Patologie del sistema nervoso Molto comune Mal di testa 13 1
Comune Neuropatia periferica*, a
Capogiri
5

9

< 1

0

Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata 7 0
Patologie cardiache Comune Fibrillazione atriale Tachiaritmia ventricolare*b 6

1

3

0

Patologie vascolari Molto comune Emorragia*#
Ecchimosi*
30

22

1
< 1
Comune Ematoma subdurale#
Epistassi Petecchie
Ipertensione*
1
8
7

10

1
< 1
0

4

Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Vomito Stomatite* Nausea Stipsi 41
14
13
27

16

3
< 1
1
1
< 1
Patologie epatobiliari Non nota Insufficienza epatica*,a Non nota Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash* 22 2
Comune Orticariaa Eritemaa Onicoclasiaa 1
2

2

< 1
0

0

Non comune Angioedemaa
Panniculite*,a
< 1 < 1
<1 0
Non nota Sindrome di Stevens-Johnsona Non nota Non nota
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune Artralgia
Spasmi muscolari
Dolore muscoloscheletrico*
12
14

28

1
< 1

3

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia
Edema periferico
20

14

2

1

† Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino.

* Include più di un termine di reazione avversa.

# Includono eventi con esito fatale.

@ Termine di livello più basso (LLT – Lower level term) usato per la selezione.

Report spontaneo proveniente dall’esperienza post-marketing

Frequenza calcolata da studi clinici in monoterapia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse

Dei 981 pazienti trattati con IMBRUVICA per patologie linfoproliferative delle cellule B il 5% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi. Questi comprendevano polmonite, fibrillazione atriale ed emorragia. Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa il 6% dei pazienti.

Anziani

Dei 981 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 62% aveva età uguale o superiore ai 65 anni.

La polmonite di grado 3 o maggiore si è verificata con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA (13% dei pazienti con età ≥ 65 contro il 7% dei pazienti con età < 65 anni).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Ci sono dati limitati sugli effetti di un sovradosaggio di IMBRUVICA. La dose massima tollerata non è stata raggiunta nello studio di fase 1 in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/die

(1.400 mg/giorno). In uno studio separato, un soggetto sano che aveva ricevuto la dose di 1.680 mg ha manifestato un aumento di enzimi epatici di grado 4 reversibile [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)]. Non c’è un antidoto specifico per IMBRUVICA. I pazienti che avessero ingerito più della dose raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un appropriato trattamento di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE27.

Meccanismo d’azione

Ibrutinib è una “piccola molecola”, potente inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Ibrutinib forma un legame covalente con un residuo cisteinico (Cys-481) nel sito attivo della BTK, causando una prolungata inibizione della sua attività enzimatica. La BTK, membro della famiglia delle chinasi Tec, è un’importante molecola delle vie del segnale del recettore per l’antigene dei linfociti B (BCR) e del recettore per le citochine. La via del BCR è implicata nella patogenesi di numerose neoplasie delle cellule B, che comprendono MCL, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare e CLL. Il ruolo centrale della BTK nella trasmissione del segnale dai recettori di superficie delle cellule B provoca l’attivazione delle vie necessarie per il trafficking, la chemiotassi e l’adesione delle cellule

B. Gli studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce in modo efficace la proliferazione maligna dei linfociti B e la loro sopravvivenza in vivo, come pure la migrazione cellulare e l’adesione al substrato in vitro.

Linfocitosi

Con l’inizio del trattamento, un aumento reversibile della conta linfocitaria (≥ 50% dal basale e un valore assoluto > 5.000/mcl), spesso associato a riduzione della linfoadenopatia, è stato osservato in circa tre quarti dei pazienti con CLL trattati con IMBRUVICA. Questo effetto è stato osservato anche in circa un terzo dei pazienti con MCL recidivato o refrattario trattati con IMBRUVICA. Questa linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata una progressione della malattia in assenza di altri dati clinici. In entrambi i tipi di malattia la linfocitosi compare solitamente durante il primo mese di terapia con IMBRUVICA e solitamente si risolve in una mediana di 8,0 settimane nei pazienti con MCL e di 14 settimane nei pazienti con CLL. In alcuni pazienti è stato osservato un grande aumento del numero di linfociti circolanti (ad es. > 400.000/mcl).

Non è stata osservata linfocitosi nei pazienti con WM trattati con IMBRUVICA. Aggregazione piastrinica

in vitro

In uno studio in vitro, ibrutinib ha dimostrato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Ibrutinib non ha mostrato un’inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica utilizzando altri agonisti dell’aggregazione piastrinica.

Effetti sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di ibrutinib sull’intervallo QTc è stato valutato in 20 soggetti maschi e femmine in uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto con placebo e controllo positivo. Ad una dose

sovraterapeutica di 1.680 mg, ibrutinib non ha prolungato l’intervallo QTc in modo clinicamente rilevante.Il più ampio limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% a due code per le differenze medie aggiustate per i valori al basale tra ibrutinib e placebo era al di sotto di 10 ms. Nello stesso studio, è stato osservato una riduzione dell’intervallo QTc concentrazione dipendente (-5.3 ms [IC 90%: -9,4, -1,1] ad una Cmax di 719 ng/mL raggiunta dopo dose sovraterapeutica di 1680 mg).

Efficacia e sicurezza clinica

MCLLa sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL recidivato o refrattario sono state valutate in un singolo studio in aperto, multicentrico di fase 2 (PCYC-1104-CA), di 111 pazienti. L’età mediana era 68 anni (range: 40-84 anni); 77% uomini e 92% caucasici. I pazienti con il punteggio del performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 3 o superiore sono stati esclusi dallo studio. Il tempo mediano dalla diagnosi era 42 mesi, e 3 era il numero mediano di trattamenti precedenti (range: 1-5 trattamenti), che comprendevano: 35% chemioterapia ad alte dosi, 43% bortezomib, 24% lenalidomide, e 11% trapianto di cellule staminali autologo o allogenico. Al basale il 39% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 49% un punteggio di alto rischio al Simplified MCL

International Prognostic Index (MIPI), e il 72% malattia avanzata (coinvolgimento extranodale e/o midollare) allo screening.

IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 560 mg una volta al giorno per via orale fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta del tumore è stata valutata secondo i criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (NHL).

L’endpoint primario in questo studio era il tasso di risposta globale (ORR) valutata dallo sperimentatore. Le risposte a IMBRUVICA sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: ORR DOR in pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio PCYC-1104-CA)

Totale N = 111
ORR (%) 67,6
IC 95% (%) (58,0; 76,1)
CR (%) 20,7
PR (%) 46,8
DOR mediana (CR+PR) (mesi) 17,5 (15,8; NR)
Tempo mediano alla risposta iniziale, mesi (range) 1,9 (1,4-13,7)
Tempo mediano alla CR, mesi (range) 5,5 (1,7-11,5)

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; DOR= durata della risposta; ORR=tasso di risposta globale PR = risposta parziale; NR = non raggiunta

I dati di efficacia sono stati ulteriormente valutati da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC), dimostrando una ORR del 69%, con il 21% di CR e il 48% di PR. Il IRC ha stimato una DOR mediana di 19,6 mesi.

La risposta globale a IMBRUVICA è stata indipendente dal precedente trattamento, compresi bortezomib e lenalidomide, o da fattori di rischi/prognostici sottostanti, malattia bulky, sesso ed età.

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA sono state dimostrate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 che includeva 280 pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia (Studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al fine di ricevere IMBRUVICA per via orale alla dose di 560 mg una volta al giorno per 21 giorni o temsirolimus per via endovenosa alla dose di 175 mg nei giorni 1, 8, 15 del primo ciclo di trattamento, seguito da una dose di 75 mg nei giorni 1, 8, 15 di ogni ciclo successivo di 21-giorni. Il trattamento in entrambi i bracci è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non accettabile.

L’età mediana era di 68 anni (range: 34 88 anni), il 74% dei pazienti era di sesso maschile e l’87% era Causasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 43 mesi e il numero mediano dei precedenti trattamenti era 2 (range: da 1 a 9 trattamenti), che includeva il 51% con precedente chemioterapia ad alte dosi, il 18% con precedente trattamento con bortezomib, il 5% con precedente trattamento con lenalidomide e il 24% con precedente trapianto di cellule staminali. Al basale, il 53% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 21% aveva un punteggio di alto rischio secondo MIPI semplificato, il 60% aveva malattia extranodale e il 54% allo screening presentava un’infiltrazione midollare.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata da un IRC in accordo ai criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non-Hodgkin (NHL). I dati di efficacia dello studio MCL3001 sono mostrati in Tabella 3 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS nella Figura 1.

Tabella 3: Risultati di efficacia nei pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio MCL3001)

Endpoint IMBRUVICA N = 139 Temsirolimus N = 141
PFSa
PFS mediana (IC 95%), (mesi) 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9)
HR = 0,43 [IC 95%: 0,32; 0,58]
ORR (%) 71,9 40,4

p-value

p < 0,0001

NE = non stimabile; HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione

a Valutato da IRC;

Una limitata percentuale di pazienti trattati con ibrutinib ha avuto un peggioramento clinicamente significativo dei sintomi del linfoma rispetto a temsirolimus (27% versus 52%) e il tempo di peggioramento dei sintomi si è verificato più lentamente con ibrutinib rispetto a temsirolimus (HR 0,27; p < 0,0001).

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio MCL3001

CLLPazienti precedentemente non trattati per la CLL

Uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico e in aperto (PCYC-1115-CA) di IMBRUVICA versus clorambucile è stato condotto nei pazienti naïve al trattamento per CLL con una età uguale o superiore ai 65 anni. Era richiesto che i pazienti tra i 65 e 70 anni di età avessero almeno una comorbidità che precludesse l’uso in prima linea della chemo-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o una tossicità non accettabile, o clorambucile alla dose iniziale di 0,5 mg/kg ai giorni 1 e 15 di ogni cliclo di 28-giorni fino ad un massimo di 12 cicli, con la possibilità di aumentare la dose intrapaziente fino a 0,8 mg/kg sulla base della tollerabilità. Dopo la conferma della progressione della malattia, i pazienti nel braccio clorambucile sono stati fatti passare ad ibrutinib.

L’età mediana era di 73 anni (range, 65-90 anni), il 63% erano maschi e il 91% Caucasici. Il novantuno per cento dei pazienti aveva al basale un ECOG performance status di 0 o 1 e il 9% aveva

un ECOG performance status di 2. Lo studio ha arruolato 269 pazienti con CLL. Al basale, 45% era ad uno stadio clinico avanzato (Rai Stage III o IV), 35% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, 39% con anemia al basale, 23% con trombocitopenia al basale, 65% aveva β2 microglobulina elevata

> 3500 mcg/L, 47% aveva una CrCL < 60 ml/min e il 20% dei pazienti presentava delezione 11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri dell’International Workshop sulla CLL (IWCLL) ha indicato una riduzione dell’84% statisticamente significativa del rischio di morte o progressione nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1115-CA sono mostrati in Tabella 4 e le curve di

Kaplan-Meier relative alla PFS e alla OS sono mostrate, rispettivamente, nelle Figure 2 e 3.

C’è stato un miglioramento statisticamente significativo della conta piastrinica o dell’emoglobina nella popolazione ITT in favore di ibrutinib versus clorambucile. Nei pazienti con citopenie al basale, il miglioramento del quadro ematologico è stato: piastrine 77,1% versus 42,9%; emoglobina 84,3% versus 45,5% per ibrutinib e clorambucile, rispettivamente.

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio PCYC-1115-CA

Endpoint IMBRUVICA N = 136 Clorambucile N = 133
PFSa
Numero di eventi (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
Mediana (IC 95%), mesi Non raggiunta 18,9 (14,1; 22,0)
HR (IC 95%) 0,161 (0,091; 0,283)
ORRa (CR +PR) 82,4% 35,3%
P-value < 0,0001
OSb
Numero di morti (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
HR (IC 95%) 0,163 (0,048; 0,558)

IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; CR = risposta completa; ORR= tasso di risposta globale; OS = sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale

IRC valutata, follow-up mediano 18,4 mesi;

OS mediana non raggiunta per entrambi i bracci. p < 0,005 per l’OS

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier della OS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA

Pazienti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL sono state dimostrate in uno studio non controllato e in uno studio randomizzato e controllato. Lo studio in aperto, multicentrico

(PCYC-1102-CA) ha incluso 51 pazienti con CLL recidivato o refrattario, che hanno ricevuto 420 mg una volta al giorno. IMBRUVICA è stato somministrato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’età mediana era di 68 anni (range: 37-82), il tempo mediano dalla diagnosi di 80 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 4 (range: 1-12 trattamenti), di cui il 92,2% con un analogo nucleosidico, il 98,0% con rituximab, l’86,3% con un alchilante, il 39,2% con bendamustina e il 19,6% con ofatumumab. Al basale il 39,2% dei pazienti aveva malattia in Stadio IV di Rai, il 45,1% aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 35,3% era positivo per la del17p e il 31,4% per la del11q.

La ORR è stata valutata dagli sperimentatori e da un comitato di revisione indipendente in accordo ai criteri del 2008 dell’IWCLL. Ad un follow-up della durata mediana di 16,4 mesi, la ORR secondo l’IRC a IMBRUVICA per i 51 pazienti recidivati o refrattari erano 64,7% (95% IC: 50,1%, 77,6%) di cui tutte PR. L’ORR comprendente PR con linfocitosi era del 70,6%. Il tempo mediano alla risposta era di 1,9 mesi. La DOR andava da 3,9 a più di 24,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta.

Uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico di IMBRUVICA versus ofatumumab (PCYC-1112-CA) è stato condotto in pazienti con CLL recidivato o refrattario. I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure ofatumumab fino a un massimo di 12 dosi (300/2000 mg). In seguito a progressione 57 pazienti randomizzati a ofatumumab sono passati a ricevere IMBRUVICA. L’età mediana era 67 anni (range: 30-88 ), 68% maschi, 90% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era

91 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (range: 1-13). Al basale il 58% di pazienti aveva almeno un tumore ≥5 cm. Il 32% dei pazienti aveva delezione 17p, e il 31% delezione 11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri IWCLL, ha indicato una riduzione statisticamente significativa del 78% del rischio di morte o progressione per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’analisi dell’OS ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 57% del rischio di morte per i pazienti nel

braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1112-CA sono mostrati nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio PCYC-1112-CA)

Endpoint IMBRUVICA N = 195 Ofatumumab N = 196
Mediana di PFS Non raggiunta 8,1 mesi
HR = 0,215 [IC 95%: 0,146; 0,317]
OSa HR = 0,434 [IC 95%: 0,238; 0,789]b
HR = 0,387 [IC 95%: 0,216; 0,695]c
ORRd, e (%) 42,6 4,1
ORRinclusa PR con linfocitosid
(%)
62,6 4,1

HR = hazard ratio; IC = intervallo di confidenza; ORR= tasso di risposta globale; OS= sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale

Mediana di OS non raggiunta in entrambi i bracci p < 0,005 per OS

I pazienti randomizzati a ofatumumab in progressione sono stati esclusi dall’analisi nel caso avessero iniziato IMBRUVICA.

Analisi di sensibilità in cui i pazienti passati dal braccio ofatumumab sono stati esclusi dall’analisi alla data della prima dose di IMBRUVICA.

Per l’IRC. Ripetizione della TAC necessaria per confermare la risposta.

Tutte PR; p < 0,0001 per la ORR.

L’efficacia è stata simile in tutti i sottogruppi esaminati, compresi i pazienti con e senza delezione 17p, uno dei fattori di stratificazione previsti (Tabella 6).

Tabella 6: Analisi dei sottogruppi della PFS (Studio PCYC-1112-CA)

N Hazard Ratio IC 95%
Tutti i soggetti 391 0,210 (0,143; 0,308)
Del17P
Si 127 0,247 (0,136; 0,450)
No 264 0,194 (0,117; 0,323)
Malattia refrattaria
agli analoghi delle
purine
Si 175 0,178 (0,100; 0,320)
No 216 0,242 (0,145; 0,404)
Età
< 65 152 0,166 (0,088; 0,315)
≥ 65 239 0,243 (0,149; 0,395)
Numero di linee
precedenti
< 3 198 0,189 (0,100; 0,358)
≥ 3 193 0,212 (0,130; 0,344)
Massa tumorale
< 5 cm 163 0,237 (0,127; 0,442)
≥ 5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311)

Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata

La curva di Kaplan-Meier per PFS è mostrata nella Figura 4.

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1112- CA

Terapia di associazione

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei pazienti precedentemente trattati per la CLL sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco di IMBRUVICA in associazione a BR versus placebo + BR (Studio CLL3001). I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno o placebo in associazione a BR fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28-giorni. Bendamustina è stata dosata a 70 mg/m2 e somministrata i in endovena per 30 minuti nel ciclo 1 – giorni 2 e 3, e nei cicli 2-6 nei giorni 1 e 2 fino a 6 cicli.

Rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m2 al primo ciclo nel Giorno 1 e alla dose di 500 mg/m2 nei cicli 2 fino al 6, nel giorno 1. Novanta pazienti randomizzati a placebo + BR sono passati ad IMBRUVICA dopo che IRC ha confermato la progressione. L’età mediana era di 64 anni

(range da 31 a 86 anni), il 66% era di sesso maschile e il 91% Caucasico. Tutti i pazienti avevano al basale un ECOG performance status di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (range da 1 a 11 trattamenti). Al basale, il 56% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, il 26% aveva del11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dall’IRC in accordo ai criteri IWCLL. I risultati di efficacia dello Studio CLL3001 sono mostrati in Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio CLL3001)

Endpoint IMBRUVICA + BR N = 289 Placebo + BR N = 289
PFSa
Mediana (IC 95%), mesi Non raggiunta 13,3 (11,3; 13,9)
HR = 0,203 [IC 95%: 0,150; 0,276]
ORRb % 82,7 67,8
OSc HR = 0,628 [IC 95%: 0,385; 1,024]

IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ORR= tasso di risposta globale; OS=sopravvivenz aglobale;

PFS=sopravvivenz alibera da malattia

Valutato da IRC

Valutato da IRC, ORR (risposta completa, risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo, risposta parziale nodale, risposta parziale)

OS mediana non raggiunta in emtrambi i bracci.

WMLa sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM (linfoma linfoplasmacitico secernente IgM) sono state valutate in uno studio clinico in aperto, multicentrico a singolo braccio di 63 pazienti precedentemente trattati. L’età mediana era di 63 anni (range: 44 – 86 anni), 76% erano maschi e il 95% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (range: 1 a 11 trattamenti). Al basale, i valori mediani di IgM sierica era 3,5 g/dL e il 60% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/dL o 6,8 mmol/L).

IMBRUVICA è stato somministrato una volta al giorno per via orale alla dose di 420 mg fino alla progressione della malattia o tossicità non accettabile. L’endpoint primario di questo studio era l’ORR per valutazione dello sperimentatore. L’ORR e DOR sono state valutate usando i criteri adottati dal Third International Workshop of WM. Le risposte ad IMBRUVICA sono mostrate nella Tabella 8.

Tabella 8: ORR e DOR nei pazienti con WM

Totale (N = 63)
ORR (%) 87,3
IC 95% (%) (76,5; 94,4)
VGPR (%) 14,3
PR (%) 55,6
MR (%) 17,5
DOR mediana in mesi (range) NR (0,03+; 18,8+)

IC = intervallo di confidenza; DOR: durata della risposta NR = non raggiunta; MR = minor risposta; PR = risposta parziale; VGPR = risposta parziale molto buona; ORR = MR+PR+VGPR

Il tempo mediano alla risposta era di 1,0 mese (range: 0,7-13,4 mesi).

I risultati di efficacia sono stati valutati anche da un IRC e l’ORR è stata dell’83%, con un 11% di tasso VGPR e un 51% di tasso PR.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare risultati di studi con IMBRUVICA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di MCL, CLL e linfoma linfoplasmacitico (LPL) (per informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Ibrutinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con un Tmax mediano di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta in condizioni di digiuno (n = 8) era 2,9% (90% IC = 2,1-3,9) e raddoppiava quando era associata ad un pasto. La farmacocinetica di ibrutinib non differisce in modo significativo in pazienti con differenti neoplasie delle cellule B. L’esposizione di ibrutinib aumenta con dosi fino a 840 mg. La AUC allo stato stazionario osservata nei pazienti con la dose di 560 mg è (media ± deviazione standard) 953 ± 705 ng∙h/mL. La somministrazione di ibrutinib in condizioni di digiuno risulta in circa il 60% dell’esposizione (AUClast) rispetto alla somministrazione 30 minuti prima o

30 minuti dopo (cioè con un pasto) o 2 ore dopo una colazione ad alto contenuto di grassi.

La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. In soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una dose singola di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, rispetto al solo ibrutinib, i rapporti medi geometrici (90% CI) sono stati 83% (68-102%), 92% (78-110%) e 38% (26-53%) per AUC0-24, AUClast, and Cmax, rispettivamente.

Distribuzione

Il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 97,3% e non dipende dalla concentrazione nel range tra 50 e 1.000 ng/mL. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vd,ss/F) è circa 10.000 L.

Metabolismo

Ibrutinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 a produrre un metabolita diidrodiolico che possiede un’attività inibitoria nei confronti di BTK circa 15 volte minore di quella di ibrutinib. Il coinvolgimento di CYP2D6 nel metabolismo di ibrutinib sembra essere minimo.

Pertanto non sono necessarie precauzioni nei pazienti con differenti genotipi di CYP2D6. Eliminazione

L’eliminazione apparente (CL/F) è circa 1.000 L/h. L’emivita di ibrutinib è di 4-13 ore.

Dopo una singola somministrazione orale di [14C]-ibrutinib radiomarcato in soggetti sani, il 90% circa della radioattività è stato escreto entro 168 ore, per la maggior parte (80%) nelle feci e < 10% nelle urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l’1% del prodotto radiomarcato escreto nelle feci ed era assente nelle urine.

Popolazioni speciali

Anziani

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che l’età non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con IMBRUVICA in pazienti al di sotto dei 18 anni di età.

Sesso

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.

Etnia

Non ci sono dati sufficienti a valutare il potenziale effetto dell’etnia sulla farmacocinetica di ibrutinib.

Peso corporeo

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il peso corporeo (range: 41-146 kg; media (DS): 83 [19 kg]) ha avuto effetto trascurabile sull’eliminazione di ibrutinib.

Compromissione renale

Ibrutinib ha un’eliminazione renale minima; l’escrezione urinaria di metaboliti è < 10% della dose. Finora non sono stati condotti studi specifici in soggetti con funzione renale compromessa. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. È stato eseguito uno studio sulla compromissione epatica in pazienti non oncologici somministrando una singola dose di 140 mg di medicinale a digiuno. L’effetto della compromissione epatica variava sostanzialmente tra gli individui, ma in media è stato osservato un aumento di 2,7, 8,2 e 9,8 volte dell’esposizione a ibrutinib (AUClast) in soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve (n = 6; Child-Pugh classe A), moderata (n = 10; Child-Pugh classe B) e severa (n = 8, Child-Pugh classe C). Anche la frazione libera di ibrutinib è aumentata con la gravità della compromissione, rispettivamente del 3%, 3,8% e 4,8% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto al 3,3% nel plasma dei controlli sani di questo studio. L’aumento corrispondente dell’esposizione di ibrutinib non legato (AUCunbound, last) è stimato essere di 4,1, 9,8 e

13 volte rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 4.2).

Co-somministrazione con substrati del CYP

Gli studi in vitro hanno indicato che ibrutinib è un debole inibitore reversibile di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e del CYP3A4 intestinale (ma non di quello epatico) e non si osserva una inibizione di rilevanza clinica tempo-dipendente di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 e CYP2D6. Il metabolita diidrodiolico di ibrutinib è un debole inibitore di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2D6. Il metabolita diidrodiolico è al massimo un debole induttore degli isoenzimi di CYP450 in vitro. Sebbene ibrutinib sia un substrato sensibile del CYP3A4, non c’è un effetto clinicamente rilevante sulla propria esposizione.

Co-somministrazione con substrati/inibitori del trasporto.

Studi in vitro hanno indicato che ibrutinib non è un substrato di P-gp né di altri trasportatori maggiori ad eccezione di OCT2. Il metabolita diidrodiolico e gli altri metaboliti sono substrati di P-gp. Ibrutinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP (vedere paragrafo 4.5).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I seguenti effetti avversi sono stati osservati in studi della durata di 13 settimane in ratti e cani. Ibrutinib ha mostrato di indurre effetti gastrointestinali (feci molli/diarrea e/o infiammazione) e deplezione linfoide in ratti e cani con un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) di

30 mg/kg/die in entrambe le specie. Sulla base dell’esposizione media (AUC) alla dose clinica di 560 mg/die, i rapporti delle AUC erano 2,6 e 21 al NOAEL in ratti maschi e femmine, e 0,4 e 1,8 al

NOAEL in cani maschi e femmine, rispettivamente. I margini del LOEL (60 mg/kg/die) nel cane sono di 3,6 volte (maschi) e 2,3 volte (femmine). Nei ratti, una moderata atrofia acinare pancreatica (considerata dannosa) è stata osservata a dosi ≥100 mg/kg in ratti maschi (margine di esposizione AUC di 2,6 volte) e non è stata osservata nelle femmine a dosi fino a 300 mg/kg/die (margine di

esposizione AUC di 21,3 volte). Una lieve diminuzione di osso trabecolare e corticale è stata osservata in ratti femmina con somministrazioni ≥ 100 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 20,3 volte).

Tutti gli effetti avversi gastrointestinali, linfoidi e ossei si sono risolti dopo periodi tra 6 e

13 settimane. Gli effetti avversi pancreatici si sono risolti parzialmente durante periodi simili. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo.

Cancerogenicità/genotossicità

Ibrutinib non è risultato carcinogenico in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico (Tg.rasH2) a dosi orali fino a 2000 mg/kg/die con un margine di esposizione di circa 23 (maschi) a 37 (femmine) volte l’AUC umana di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno.

Ibrutinib non ha mostrato proprietà genotossiche nei test in batteri, cellule di mammifero o nei topi.

Tossicità riproduttiva

In ratte gravide, ibrutinib alla dose di 80 mg/kg/die è risultato associato a un aumento di perdite post- impianto e di malformazioni viscerali (cuore e vasi maggiori) e modificazioni scheletriche con un margine di esposizione 14 volte l’AUC rilevata nei pazienti alla dose di 560 mg al giorno. A dosi

≥ 40 mg/kg/die, ibrutinib è risultato associato a diminuzione del peso dei feti (rapporto di AUC

≥ 5,6 rispetto alla dose di 560 mg al giorno nei pazienti). Di conseguenza il NOAEL fetale era di

10 mg/kg/die (circa 1,3 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno (vedere paragrafo 4.6).

Nei conigli in gravidanza, ibrutinib alla dose di 15 mg/kg/giorno o maggiore era associato a malformazioni dello scheletro (fusione dello sterno) e ibrutinib alla dose di 45 mg/kg/giorno era associato ad una aumentata perdita post impianto. Ibrutinib ha causato malformazioni nei conigli alla dose di 15 mg/kg/giorno (circa 2,0 volte l’esposizione (AUC) nei pazienti con MCL ai quali son stati somministrati 560 mg al giorno di ibrutinib e 2,8 volte l’esposizione nei pazienti con CLL o WM che hanno ricevuto ibrutinib alla dose di 420 mg al giorno). Di conseguenza il NOAEL fetale era

5 mg/kg/giorno (circa 0,7 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno) (vedere paragrafo 4.6).

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riporduttive nei ratti maschi o femmine fino alla massima dose testata di 100 mg/kg/giorno (HED, dose equivalente nell’uomo

16 mg/kg/giorno).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato (E487)

Involucro della capsula Gelatina

Titanio biossido (E171)

Inchiostro di stampa Shellac

Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene. Ogni confezione contiene un flacone con 90 o 120 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/14/945/001 (90 capsule rigide)

EU/1/14/945/002 (120 capsule rigide)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 21 ottobre 2014 Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/09/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Imbruvica – 90 Cps 140 mg fl (Ibrutinib)
Classe H: NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: IC, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), P000DM ATC: L01XE27 AIC: 043693011 Prezzo: 9035,44 Ditta: Janssen Cilag Spa


Imbruvica – 120 Cps 140 mg fl (Ibrutinib)
Classe H: NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, IC, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: L01XE27 AIC: 043693023 Prezzo: 12047,25 Ditta: Janssen Cilag Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983