Imfinzi: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Imfinzi (Durvalumab): sicurezza e modo d’azione

Imfinzi (Durvalumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

IMFINZI è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, non resecabile, negli adulti il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ? 1% sulle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita a seguito di chemioradioterapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

IMFINZI in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC).

Imfinzi: come funziona?

Ma come funziona Imfinzi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Imfinzi

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC28 Meccanismo d’azione

L’espressione della proteina ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1) è una risposta

immunitaria adattativa, attraverso la quale i tumori riescono ad eludere la sorveglianza immunitaria e ad evitare l’eliminazione ad opera del sistema immunitario. PD-L1 può essere indotta da segnali infiammatori (ad esempio IFN-gamma) e può essere espressa sia su cellule tumorali sia su cellule immunitarie associate al tumore nel microambiente tumorale. PD-L1 blocca la funzione e l’attivazione dei linfociti T attraverso l’interazione con PD-1 e CD80 (B7.1). Legandosi ai suoi recettori, PD-L1 riduce l’attività citotossica dei linfociti T, la proliferazione e la produzione di citochine.

Durvalumab è un anticorpo monoclonale, immunoglobulina G1 kappa (IgG1?), interamente umano che blocca selettivamente l’interazione di PD-L1 con PD-1 e CD80 (B7.1). Durvalumab non induce citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC). Il blocco selettivo delle interazioni di

PD-L1/PD-1 e PD-L1/CD80 potenzia le risposte immunitarie antitumorali e aumenta l’attivazione dei linfociti T.

Efficacia e sicurezza clinica

NSCLC – Studio PACIFIC

L’efficacia di IMFINZI è stata valutata nello studio PACIFIC, uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, condotto in 713 pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile. Questi pazienti avevano completato almeno 2 cicli di chemioterapia definitiva a base di platino in concomitanza con radioterapia nei 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio e avevano un performance status secondo i criteri ECOG pari a 0 o 1. Il 92% dei pazienti aveva ricevuto una dose totale di 54-66 Gy di radiazioni. Lo studio ha escluso i pazienti con progressione della malattia dopo chemioradioterapia, i pazienti esposti precedentemente a qualsiasi anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, i pazienti con una malattia autoimmune attiva o documentata precedentemente entro 2 anni dall’inizio dello studio; un’anamnesi positiva per immunodeficienza; un’anamnesi positiva per gravi reazioni avverse immuno-mediate; patologie che hanno richiesto l’immunosoppressione sistemica, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici; tubercolosi attiva, epatite B o C, infezione da HIV o i pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima o dopo l’inizio del trattamento con IMFINZI. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 al trattamento con 10 mg/kg di IMFINZI (n = 476) o 10 mg/kg di placebo (n = 237) tramite infusione endovenosa ogni 2 settimane fino a 12 mesi o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia confermata. La randomizzazione era stratificata in base al sesso, età (<65 anni vs. ?65 anni) e stato relativo al fumo di sigaretta (fumatore vs. non-fumatore). Ai pazienti con controllo della malattia a 12 mesi è stata data la possibilità di essere ri-trattati fino alla progressione della malattia. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni

8 settimane per i primi 12 mesi e successivamente ogni 12 settimane.

I dati demografici e le caratteristiche basali della malattia erano ben bilanciati tra i due bracci di trattamento. I dati demografici basali dell’intera popolazione in studio erano i seguenti: uomini (70%), età ?65 anni (45%), età ?75 anni (8%), etnia bianca (69%), asiatici (27%), altro (4%), fumatore (16%), ex-fumatore (75%), non-fumatore (9%), Performance Status secondo i criteri dell’ECOG pari a

0 (49%), Performance Status secondo i criteri dell’ECOG pari a 1 (51%). Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: Stadio IIIA (53%), Stadio IIIB (45%), sottogruppi istologici a cellule squamose (46%), non-squamose (54%). Dei 451 pazienti con espressione PD-L1 disponibile, il 67%

sono stati TC ? 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD-L1 TC ? 25% (35%)] e il 33% sono stati TC < 1%.

I due endpoints primari dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) di IMFINZI vs. placebo. Gli endpoints secondari di efficacia includevano la PFS a 12 mesi (PFS 12) e a 18 mesi (PFS 18) dalla randomizzazione ed il tempo trascorso a partire dalla randomizzazione fino alla seconda progressione (PFS2). La PFS è stata valutata da un Comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST v1.1.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di PFS nel gruppo trattato con IMFINZI, rispetto al gruppo placebo [hazard ratio (HR = 0,52 (IC al 95%: 0,42 – 0,65), p <0,0001]. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS nel gruppo trattato con IMFINZI, rispetto al gruppo placebo [HR = 0,68 (IC al 95%: 0,53 – 0,87), p = 0,00251]. Vedere la Tabella 4 e le Figure 1 e 2.

Tabella 4. Risultati di efficacia nello studio PACIFIC^a

	IMFINZI (n = 476)	Placebo (n = 237)
OS
Numero di decessi (%)	183 (38,4%)	116 (48,9%)
Mediana (mesi) (IC al 95%)	NR (34,7 – NR)	28,7 (22,9 – NR)
HR (IC al 95%)	0,68 (0,53 – 0,87)
p-value bidirezionale	0,00251
OS a 24 mesi (%) (IC al 95%)	66,3% (61,7% – 70,4%)	55,6% (48,9% – 61,3%)
p-value	0,005
PFS
Numero di eventi (%)	214 (45,0%)	157 (66,2%)
PFS mediana (mesi) (IC al 95%)	16,8 (13,0 – 18,1)	5,6 (4,6 – 7,8)
HR (IC al 95%)	0,52 (0,42 – 0,65)
p-value	P < 0,0001
PFS a 12 mesi (%) (IC al 95%)	55,9% (51,0% – 60,4%)	35,3% (29,0% – 41,7%)
PFS a 18 mesi (%) (IC al 95%)	44,2% (37,7% – 50,5%)	27,0% (19,9% – 34,5%)
PFS²^b
PFS² mediana^b (mesi) (IC al 95%)	28,3 (25,1 – 34,7)	17,1 (14,5 – 20,7)
HR (IC al 95%)	0,58 (0,46 – 0,73)
p-value	p < 0,0001

a L’analisi di OS e PFS2 è stata effettuata approssimativamente 13 mesi dopo l’analisi primaria di PFS.

b PFS2 è definita come il tempo trascorso a partire dalla data di randomizzazione fino alla data della seconda progressione (definita in base alla pratica clinica standard locale) o al decesso.

NR: non raggiunta

Probabilità di OS

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier per l’OS

OS Mediana (IC al 95%)

IMFINZI NR (34,7, NR)

Placebo 28,7 (22,9, NR)

Hazard ratio (IC al 95% ): 0,68 (0,53, 0,87)

IMFINZI

Placebo

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Numero di pazienti a rischio

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Mese 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

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IMFIN

476 464 431 415 385 364 343 319 274 210 115 57 23 2 0 0

Placebo 237 220 198 178 170 155 141 130 117 78 42 21 9 3 1 0

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier per la PFS

IMFINZI	16,8 (13,0, 18,1)
Placebo	5,6 (4,6, 7,8)
Hazard ratio (IC al 95%):	0,52 (0,42, 0,65)

Mese	⁰	³	⁶	⁹	¹²	¹⁵	¹⁸	²¹	²⁴	²⁷	³⁰
IMFIN	476	³⁷	³⁰	264	159	⁸⁶	⁴⁴	²¹	⁴	¹	⁰
ZI		⁷	¹
Placebo	237	¹⁶	¹⁰	⁸⁷	⁵²	²⁸	¹⁵	⁴	³	⁰	⁰
		³	⁶

Numero di pazienti a rischio

PFS Mediana (IC al 95%)

IMFINZI

Placebo

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Probabilità di PFS

Tempo alla randomizzazione (mesi)

I miglioramenti di PFS e di OS rilevati a favore dei pazienti trattati con IMFINZI, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo, sono stati osservati costantemente in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati, compresi etnia, età, sesso, anamnesi relativa al fumo di sigaretta, stato mutazionale di EGFR e istologia.

Analisi post-hoc del sottogruppo per l’espressione di PD-L1

Analisi addizionali di sottogruppo sono state condotte per valutare l’efficacia in base all’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (? 25%, 1-24%, ? 1%, < 1%) e per i pazienti il cui stato di espressione di PD-L1 non può essere stabilito (PD-L1 non noto). I risultati di PFS e OS sono riassunti nelle Figure 3, 4, 5 e 6.

Probabilità di OS

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier dell’OS per PD-L1 TC ? 1%

IMFINZI

Placebo

OS Mediana (IC al 95%)

NR (NR, NR) 29,1 (17,7, NR)

Hazard ratio (IC al 95%): 0,53 (0,36, 0,77)

IMFINZI

Placebo

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Numero di pazienti a rischio

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Mese 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

IMFIN

21 20

2 8

19 18 17

3 7 8

17 16

1 5

156 13

10 62 34 12 1 0 0

Placebo 91 81 75 67 64 58 52 46 41 29 17 7 5 2 0 0

Figura 4. Curva di Kaplan-Meier della PFS per PD-L1 TC ? 1%

IMFINZI

Placebo

Hazard ratio (IC al 95%):

PFS Mediana (IC al 95%) 17,8 (16,9, NR)

5,6 (3,6, 11,0)

0,46 (0,33, 0,64)

IMFINZI

Placebo

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Probabilità di PFS

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Mese	⁰	³	⁶	⁹	¹²	¹⁵	¹⁸	²¹	²⁴	²⁷
IMFINZI	212	174	143	127	⁸²	⁵²	³⁰	¹⁴	¹	⁰
Placebo	⁹¹	⁵⁹	³⁹	³⁴	²⁰	¹³	⁸	⁴	³	⁰

Numero di pazienti a rischio

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Figura 5. Forest plot dell’OS per l’espressione di PD-L1

Tutti i pazienti

PD-L1 TC ? 1%

PD-L1 TC ? 25%

PD-L1 TC 1-24%

PD-L1 TC < 1%

PD-L1 non noto

Figura 6. Forest plot della PFS per l’espressione di PD-L1

Eventi/N (%)

IMFINZI	Placebo	HR (IC al 95%)
183/476 (38,4%)	116/237 (48,9%)	0,68 (0,53, 0,87)
70/212 (33,0%)	45/91 (49,5%)	0,53 (0,36, 0,77)
37/115 (32,2%)	23/44 (52,3%)	0,46 (0,27, 0,78)
33/97 (34,0%)	22/47 (46,8%)	0,60 (0,35, 1,03)
41/90 (45,6%)	19/58 (32,8%)	1,36 (0,79, 2,34)
72/174 (41,4%)	52/88 (59,1%)	0,62 (0,43, 0,89)

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Eventi/N (%)

	IMFINZI	Placebo	HR (IC al 95%)
Tutti i pazienti	214/476 (45,0%)	157/237 (66,2%)	0,52 (0,42, 0,65)
PD-L¹ TC ? 1%	84/212 (39,6%)	59/91 (64,8%)	0,46 (0,33, 0,64)
PD-L¹ TC ? 25%	48/115 (41,7%)	31/44 (70,5%)	0,41 (0,26, 0,65)
PD-L¹ TC 1-24%	36/97 (37,1%)	28/47 (59,6%)	0,49 (0,30, 0,80)
PD-L¹ TC < 1%	49/90 (54,4%)	40/58 (69,0%)	0,73 (0,48, 1,11)
PD-L¹ Non noto	81/174 (46,6%)	58/88 (65,9%)	0,59 (0,42, 0,83)

Complessivamente, il profilo di sicurezza di durvalumab nel sottogruppo PD-L1 TC ? 1% è stato coerente con la popolazione intent to treat, come lo è stato il sottogruppo con PD-L1 TC < 1%.

Esiti riferiti dai pazienti

I sintomi riferiti dai pazienti, le informazioni relative alla funzionalità e alla qualità della vita correlata allo stato di salute (HRQoL) sono stati raccolti tramite l’EORTC QLQ-C30 e il relativo modulo riguardante il carcinoma polmonare (EORTC QLQ-LC13). L’LC13 e C30 sono stati valutati alla visita basale, ogni 4 settimane per le prime 8 settimane, successivamente ogni 8 settimane fino al completamento del periodo di trattamento o all’interruzione della terapia con IMFINZI in seguito alla comparsa di tossicità o alla progressione della malattia. L’aderenza al trattamento è stata simile tra i gruppi di trattamento con IMFINZI e placebo (83% vs. 85,1% totale di moduli valutabili compilati).

Alla visita basale non sono state riscontrate differenze in relazione ai sintomi riferiti dai pazienti, alla funzionalità e a HRQoL tra i gruppi di trattamento con IMFINZI e placebo. Per tutta la durata dello studio fino alla settimana 48, non è stata rilevata alcuna differenza clinicamente significativa tra i gruppi in trattamento con IMFINZI e placebo in relazione ai sintomi, alla funzionalità e a HRQoL (secondo quanto valutato in base a una differenza superiore o pari a 10 punti).

SCLC – Studio CASPIAN

CASPIAN è stato uno studio disegnato per valutare l’efficacia di IMFINZI con o senza tremelimumab in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino. CASPIAN è stato uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico su 805 pazienti con ES-SCLC naïve al trattamento con Performance Status secondo i criteri OMS/ECOG di 0 o 1, peso corporeo >30 kg, idonei a ricevere un regime chemioterapico a base di platino come trattamento di prima linea per l’SCLC, con un’aspettativa di vita ?12 settimane, almeno una lesione target secondo i criteri RECIST 1.1 e adeguata funzionalità d’organo e midollare. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o trattate erano idonei. Lo studio escludeva i pazienti con anamnesi di radioterapia toracica; anamnesi di immunodeficienza primaria attiva; disturbi autoimmuni, tra cui la sindrome paraneoplastica (SPN); patologie autoimmuni o infiammatorie attive o pregresse documentate; uso di immunosoppressori sistemici entro i 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici; tubercolosi o infezione da epatite B o C o HIV attiva; o pazienti che avevano ricevuto un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni prima o dopo l’inizio di IMFINZI.

La randomizzazione è stata stratificata in base alla terapia a base di platino (carboplatino o cisplatino) programmata nel ciclo 1.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere:

Braccio 1: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg + etoposide e carboplatino o cisplatino

Braccio 2: IMFINZI 1500 mg + etoposide e carboplatino o cisplatino

Braccio 3: carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75-80 mg/m²) il Giorno 1 ed etoposide (80-100 mg/m²) per via endovenosa i Giorni 1, 2 e 3 di ciascun ciclo di 21 giorni per 4-6 cicli.

Per i pazienti randomizzati nel Braccio 1 e 2, etoposide e carboplatino o cisplatino erano limitati

a 4 cicli una volta ogni 3 settimane successivamente alla randomizzazione. IMFINZI in monoterapia veniva proseguito ogni 4 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La somministrazione di IMFINZI in monoterapia era consentita oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e stava traendo un beneficio clinico, come determinato dallo sperimentatore.

I pazienti randomizzati nel Braccio 3 erano autorizzati a ricevere un totale di massimo 6 cicli di etoposide e carboplatino o cisplatino. Dopo il completamento della terapia con etoposide + platino, la PCI era consentita solo nel Braccio 3 a discrezione dello sperimentatore.

Sono state condotte valutazioni del tumore alla Settimana 6 e alla Settimana 12 dalla data di randomizzazione e successivamente ogni 8 settimane fino a progressione obiettiva confermata della malattia. Sono state condotte valutazioni della sopravvivenza ogni 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Gli endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza complessiva (OS) di IMFINZI + etoposide + platino (Braccio 2) rispetto a etoposide + platino in monoterapia (Braccio 3) e IMFINZI + tremelimumab + etoposide + platino (Braccio 1) rispetto a etoposide + platino in monoterapia (Braccio 3). L’endpoint secondario principale era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Altri endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), l’OS e la PFS e gli esiti riportati dal paziente (PRO). La PFS e l’ORR sono stati valutati utilizzando le valutazioni dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano ben bilanciati tra i due bracci dello studio (268 pazienti nel Braccio 2 e 269 pazienti nel Braccio 3). I dati demografici al basale della popolazione complessiva dello studio erano i seguenti: sesso maschile (69,6%), età ?65 anni (39,6%), età media 63 anni (range: da 28 a 82 anni), etnia bianca (83,8%), asiatica (14,5%), nera o afroamericana (0,9%), altro (0,6 %), non ispanica o latina (96,1%), fumatore o ex-fumatore (93,1%), non fumatore (6,9%), Performance Status 0 secondo i criteri OMS/ECOG (35,2%), Performance Status 1 secondo i criteri OMS/ECOG (64,8%), stadio IV (90,3%), il 24,6% dei pazienti ha ricevuto cisplatino e il 74,1% dei pazienti ha ricevuto carboplatino. Nel Braccio 3, il 56,8% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di etoposide + platino e il 7,8% dei pazienti ha ricevuto PCI.

In occasione di un’analisi (primaria) ad interim programmata, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS con IMFINZI + etoposide + platino (Braccio 2) rispetto a etoposide + platino in monoterapia (Braccio 3) [HR=0,73 (IC al 95%: 0,591, 0,909), p=0,0047]. Sebbene non sia stata testata formalmente per la significatività, IMFINZI + etoposide + platino ha dimostrato un miglioramento della PFS rispetto a etoposide + platino in monoterapia [HR=0,78 (IC al 95%: 0,645, 0,936)].

Nell’analisi di follow-up programmata (mediana: 25,1 mesi), IMFINZI + etoposide + platino

(Braccio 2) rispetto a etoposide + platino (Braccio 3) hanno continuato a dimostrare un miglioramento della OS. I risultati relativi a OS, PFS, ORR e durata della risposta (DoR) dell’analisi di follow-up programmata sono riepilogati nella Tabella 5; le curve di Kaplan-Meier per OS e PFS sono presentate nelle Figure 7 e 8.

Tabella 5. Risultati di efficacia per lo studio CASPIAN^a

	Braccio 2: IMFINZI + etoposide e carboplatino o cisplatino (n=268)	Braccio 3: etoposide + carboplatino o cisplatino (n=269)
OS
Numero di decessi (%)	210 (78,4)	231 (85,9)
OS mediana (mesi)	12,9	10,5
(IC al 95%)	(11,3, 14,7)	(9,3, 11,2)
HR (IC AL 95%)^b	0,75 (0,625, 0,910)
p-value^c	0,0032
OS a 18 mesi (%) (IC	32,0	24,8
al 95%)	(26,5, 37,7)	(19,7, 30,1)
PFS
Numero di eventi (%)	234 (87,3)	236 (87,7)
PFS mediana (mesi)	5,1	5,4
(IC al 95%)	(4,7, 6,2)	(4,8, 6,2)
HR (IC AL 95%)^b	0,80 (0,665, 0,959)
PFS a 6 mesi (%)	45,4	45,8
(IC al 95%)	(39,3, 51,3)	(39,5, 51,9)
PFS a 12 mesi (%) (IC	17,9	5,3
al 95%)	(13,5, 22,8)	(2,9, 8,8)
N. ORR (%)	182 (67,9)	156 (58,0)

(IC AL 95%)^d	(62,0, 73,5)	(51,8, 64,0)
N. risposte complete (%)	⁷ (2,6)	² (0,7)
N. risposte parziali (%)	175 (65,3)	154 (57,2)
DoR mediana (mesi) (IC AL 95%)^d,e	5,1 (4,9, 5,3)	5,1 (4,8, 5.3)

a Analisi di follow-up di OS, PFS, ORR e DoR al cut-off dei dati il 27 gennaio 2020.

Probabilità di OS

b L’analisi è stata condotta utilizzando il log-rank test stratificato, con aggiustamento per la terapia al platino programmata nel Ciclo 1 (carboplatino o cisplatino) e utilizzando l’approccio dei rank test di associazione.

c Sulla base di una funzione d’uso di alfa di Lan-DeMets con limite di tipo O’Brien Fleming con il numero effettivo di eventi osservati, i limiti per la dichiarazione della significatività statistica sono 0,0178 per un alfa totale del 4% (Lan?e?DeMets 1983

d Risposta obiettiva confermata.

e Analisi post-hoc.

Figura 7. Curva di Kaplan-Meier della OS

IMFINZI + etoposide + platino	12,9	(11,3, 14,7)
etoposide + platino Rapporto di rischio (IC al 95%)	10,5	(9,3, 11,2)

IMFINZI + etoposide + platino etoposide + platino

censorizzati

OS mediana (IC al 95%)

IMFINZI + etoposide + platino rispetto a etoposide + platino: 0,75 (0,625, 0,910)

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Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio	⁰	³	⁶	⁹	¹²	¹⁵	¹⁸	²¹	²⁴
IMFINZI + etoposide + platino	268	244	214	177	140	109	⁸⁵	⁶⁶	⁴¹
etoposide + platino	269	243	212	156	104	⁸²	⁶⁴	⁴⁸	²⁴

Figura 8. Curva di Kaplan-Meier della PFS

IMFINZI + etoposide + platino	PFS mediana 5,1	(IC al 95%) (4,7, 6,2)
etoposide + platino Rapporto di rischio (IC al 95%)	5,4	(4,8, 6,2)

IMFINZI + etoposide + platino etoposide + platino censorizzati

IMFINZI + etoposide + platino rispetto a etoposide + platino: 0,80 (0,665, 0,959)

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Probabilità di PFS

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio	⁰	³	⁶	⁹	¹²	¹⁵	¹⁸	²¹	²⁴	²⁷	³⁰	³³
IMFINZI + etoposide + platino	268	220	119	⁵⁵	⁴⁵	⁴⁰	³⁵	²⁴	¹⁸	⁸	⁵	⁰
etoposide + platino	269	195	110	³³	¹²	⁹	⁷	⁷	⁶	¹	⁰	⁰

Analisi di sottogruppo

I miglioramenti della OS a favore dei pazienti che ricevono IMFINZI + etoposide + platino rispetto a quelli trattati con etoposide + platino in monoterapia sono stati osservati in modo omogeneo tra i sottogruppi pre-specificati sulla base dei dati demografici, della regione geografica, dell’uso di carboplatino o cisplatino e delle caratteristiche della malattia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con durvalumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di neoplasie maligne (eccetto i tumori del sistema nervoso centrale, le neoplasie ematopoietiche e del tessuto linfoide) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Imfinzi: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Imfinzi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Imfinzi

La farmacocinetica (PK) di durvalumab è stata valutata sia per IMFINZI come monoterapia che in combinazione con chemioterapia.

La farmacocinetica (PK) di durvalumab è stata studiata in 2903 pazienti con tumori solidi con dosi comprese tra 0,1 e 20 mg/kg somministrate per via endovenosa una volta ogni due, tre o quattro settimane come monoterapia. L’esposizione farmacocinetica è aumentata più che proporzionalmente alla dose (PK non lineare) a dosi < 3 mg/kg e proporzionalmente alla dose (PK lineare) a dosi ?

3 mg/kg. Lo stato stazionario è stato raggiunto approssimativamente a 16 settimane. In base all’analisi PK di popolazione che includeva 1878 pazienti che hanno ricevuto durvalumab in monoterapia nel range di dosaggio ? 10 mg/kg ogni 2 settimane, la media geometrica del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stata di 5,64 L. La clearance (CL) di durvalumab è diminuita nel corso del tempo determinando una media geometrica della clearance allo stato stazionario (CLss) di 8,16 ml/ora al giorno 365; la diminuzione di CLss non è stata considerata clinicamente rilevante. L’emivita terminale (t1/2), in base a CL basale, è stata approssimativamente di 18 giorni. Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa tra la farmacocinetica (PK) di durvalumab in monoterapia e in combinazione con la chemioterapia. Le vie primarie di eliminazione di durvalumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o la disponibilità target-mediata.

Popolazioni speciali

L’età (19–96 anni), il peso corporeo (31-149 kg), il sesso, lo stato positivo ad anticorpi anti-farmaco (ADA), i livelli di albumina, i livelli di LDH, i livelli di creatinina, PD-L1 solubile, il tipo di tumore, l’etnia o lo status secondo i criteri ECOG non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sul profilo PK di durvalumab.

Pazienti con compromissione renale

La compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CrCL) 60-89 ml/min) e moderata (clearance della creatinina (CrCL) 30-59 ml/min) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sul profilo PK di durvalumab. L’effetto della compromissione renale severa (CrCL 15-29 ml/min) sul profilo farmacocinetico di durvalumab non è noto.

Pazienti con compromissione epatica

La compromissione epatica lieve (bilirubina ? ULN e AST > ULN o bilirubina > 1,0-1,5 x ULN e qualsiasi livello di AST) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sul profilo farmacocinetico di durvalumab. L’effetto della compromissione epatica moderata (bilirubina >1,5-3 x ULN e qualsiasi valore di AST) o della compromissione epatica severa (bilirubina >3,0 x ULN e qualsiasi valore di AST) sul profilo farmacocinetico di durvalumab non è stato tuttavia stabilito; poichè gli anticorpi monoclonali IgG non vengono eliminati primariamente attraverso le vie epatiche, un’alterazione della funzionalità epatica non influisce presumibilmente sull’esposizione a durvalumab.

Imfinzi: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Imfinzi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Imfinzi è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Imfinzi: dati sulla sicurezza

Cancerogenicità e mutagenicità

Il potenziale cancerogeno e genotossico di durvalumab non è stato valutato.

Tossicologia riproduttiva

Secondo quanto riportato in letteratura, la via di PD-1/PD-L1 svolge un ruolo centrale nel preservare la gravidanza mantenendo la tolleranza immunitaria materna nei confronti del feto e, in modelli murini di gravidanza allogenica, è stato riscontrato che l’interruzione della segnalazione di PD-L1 determina un aumento della perdita fetale. In studi di riproduzione condotti su animali, la somministrazione di durvalumab a scimmie cynomolgus gravide a partire dalla conferma della gravidanza fino al parto, a livelli di esposizione approssimativamente 18 volte superiori rispetto a quelli osservati alla dose clinica di 10 mg/kg di durvalumab (in base all’AUC), è stata associata a trasferimento placentare ma non a tossicità materna o effetti sullo sviluppo embrio-fetale, sull’esito della gravidanza o sullo sviluppo postnatale. Sono stati rilevati livelli trascurabili di durvalumab nel latte di scimmie cynomolgous al giorno 28 dopo la nascita.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Imfinzi: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Imfinzi

Imfinzi: interazioni

L’utilizzo di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare durvalumab, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici (? 10 mg/giorno di prednisone o equivalente), non è

raccomandato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di durvalumab. Tuttavia, corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato durvalumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate (vedere

paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi farmacocinetici (PK) ufficiali di interazioni farmacologiche con durvalumab. Dato che le vie primarie di eliminazione di durvalumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o la disponibilità target-mediata, non sono previste interazioni farmacologiche metaboliche. La farmacocinetica (PK) dell’interazione farmaco-farmaco tra durvalumab e la chemioterapia è stata valutata nello studio CASPIAN e ha dimostrato che un trattamento concomitante con durvalumab non ha avuto alcun effetto sulla PK di etoposide, carboplatino o cisplatino. Inoltre, sulla base dell’analisi della PK di popolazione, il trattamento con chemioterapia concomitante non ha avuto un effetto significativo sulla PK di durvalumab.

Imfinzi: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Imfinzi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Durvalumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco