Increlex 10 mg/ml (Mecasermina): sicurezza e modo d’azione
Increlex 10 mg/ml (Mecasermina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Per il trattamento a lungo termine del deficit di accrescimento nei bambini e negli adolescenti dai 2 ai 18 anni con deficit primario grave, confermato, del fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGFD primario).
L’IGFD primario severo è definito da:
SDS per l’altezza ? –3,0 e
livelli di IGF-1 basali inferiori al 2,5° percentile per età e sesso, e
non insufficienza di ormone della crescita (GH).
Vanno escluse: forme secondarie di deficit di IGF-1, secondarie ad esempio a malnutrizione, ipopituitarismo, ipotiroidismo o trattamento cronico con dosi farmacologiche di antinfiammatori steroidei.
L’IGFD primario severo include pazienti con mutazioni nel recettore del GH (GHR), con alterazioni della via di trasmissione post-GHR e difetti del gene dell’IGF-1; questi soggetti non presentano deficit di GH e quindi si può prevedere che non rispondano adeguatamente al trattamento con GH esogeno. In alcuni casi, quando ritenuto necessario, il medico può decidere di confermare la diagnosi eseguendo un test di generazione di IGF-1.
Increlex 10 mg/ml: come funziona?
Ma come funziona Increlex 10 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Increlex 10 mg/ml
Categoria farmacoterapeutica: Ormoni ipofisari e ipotalamici ed analoghi, somatropina e agonisti della somatropina. Codice ATC: H01AC03.
La mecasermina è un fattore di crescita insulino-simile di tipo I umano (rhIGF-1) prodotto con tecnologia del DNA ricombinante. L’IGF-1 è composto da 70 aminoacidi in una catena singola con tre ponti disolfuro intramolecolari e peso molecolare di 7649 dalton. La sequenza aminoacidica del prodotto è identica a quella dell’IGF-1 umano endogeno. La proteina rhIGF-1 è sintetizzata in batteri (E. coli), che sono stati modificati tramite l’aggiunta del gene per l’IGF-1 umano.
Meccanismo d’azione
Il fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGF-1) è il principale mediatore ormonale della crescita staturale. In circostanze normali, l’ormone somatotropo (GH) si lega al suo recettore nel fegato e in altri tessuti, stimolando la sintesi/secrezione di IGF-1. Nei tessuti bersaglio il recettore di Tipo 1 dell’IGF-1, che è omologo del recettore dell’insulina, viene attivato dall’IGF-1, portando alla trasduzione intracellulare del segnale che stimola molteplici processi che portano alla crescita staturale. Le azioni metaboliche dell’IGF-1 sono in parte volte a stimolare l’assorbimento di glucosio, acidi grassi e aminoacidi in modo che il metabolismo possa supportare i tessuti in crescita.
Effetti farmacodinamici
Per l’IGF-1 umano endogeno sono state dimostrate le seguenti azioni:
Crescita dei tessuti
La crescita dello scheletro avviene nelle cartilagini di accrescimento epifisarie in corrispondenza delle estremità di un osso in crescita. La crescita e il metabolismo delle cellule a livello delle cartilagini epifisarie di accrescimento sono direttamente stimolate dal GH e dall’IGF-1.
Crescita degli organi: il trattamento con rhIGF-1 di ratti che presentavano un deficit di IGF-1 ha determinato la crescita del corpo nel suo complesso e degli organi.
Crescita delle cellule: i recettori dell’IGF-1 sono presenti nella maggior parte delle cellule e dei tessuti. L’IGF-1 possiede attività mitogenica che porta ad un aumento del numero di cellule nel corpo.
Metabolismo dei carboidrati
L’IGF-1 sopprime la produzione epatica di glucosio, stimola l’utilizzo periferico del glucosio e può abbassare la glicemia e causare ipoglicemia.
L’IGF-1 ha effetti inibitori sulla secrezione di insulina.
Metabolismo osseo/minerale
L’IGF-1 in circolo svolge un ruolo importante nell’acquisizione e mantenimento della massa ossea. L’IGF-1 incrementa la densità ossea.
Efficacia e sicurezza clinica
Con INCRELEX sono stati condotti cinque studi clinici (4 in aperto e 1 in doppio cieco, controllato verso placebo). 92 pazienti pediatrici con IGFD primario severo hanno ricevuto dosi sottocutanee di mecasermina, in genere da 60 a 120 ?g/kg somministrate due volte al giorno (BID). I pazienti sono stati arruolati negli studi sulla base di statura particolarmente bassa, crescita lenta, basse concentrazioni sieriche di IGF-1 e normale secrezione di GH. Ottantatre (83) di 92 pazienti erano naïve a INCRELEX alla valutazione basale e 81 hanno completato almeno un anno di trattamento con INCRELEX. Le caratteristiche alla valutazione basale degli 81 pazienti valutati nelle analisi primaria e secondaria relative all’efficacia degli studi combinati erano (media ± DS): età cronologica (in anni): 6,8 ? 3,8; fascia d’età (anni): da 1,7 a 17,5; altezza (cm): 84,1 ? 15,8; SDS per l’altezza: -6,9 ? 1,8; velocità di crescita staturale (cm/anno): 2,6 ? 1,7; SDS per la velocità di crescita staturale: -3,4 ? 1,6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 ? 27,9; IGF-1 SDS: – 4,2 ? 2,0; e età ossea (in anni): 3,8 ? 2,8. Tra questi, 72(89%) presentavano un fenotipo sindrome di Laron-simile; 7 (9%) presentavano delezione genica di GH, 1 (1%) aveva anticorpi neutralizzanti il GH e 1 (1%) presentava un deficit genetico isolato di GH. Quarantasei (57%) dei soggetti erano maschi; 66 (81%) erano caucasici. Settantaquattro (91%) soggetti erano in età prepuberale al basale.
Nella Tabella 2 sono presentati i risultati per anno di trattamento relativi a velocità di crescita staturale, SDS per la velocità di crescita staturale e SDS per l’altezza fino all’anno di trattamento 8. I dati relativi alla velocità di crescita staturale pre-trattamento erano disponibili per 75 soggetti. Le velocità di crescita staturale ad un determinato anno di trattamento sono state confrontate con test-t per dati appaiati alle velocità di crescita staturale pre-trattamento degli stessi soggetti che hanno completato un anno di trattamento.Le velocità di crescita staturale dall’anno di trattamento 2 all’8 sono risultate statisticamente maggiori rispetto al basale.. Per il trattamento dei 21 soggetti naïve con altezza quasi adulta, la media (± SD) della differenza tra l’aumento in altezza osservato ed il valore atteso secondo Laron era approssimativamente 13 cm (±8) dopo una media di 11 anni di trattamento.
Tabella 2: Crescita per anno per numero di anni di trattamento con INCRELEX
| Pre-tr. | 1° anno | 2° anno | 3° anno | 4° anno | 5° anno | 6° anno | 7° anno | 8° anno | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Velocità di crescita staturale (cm/anno): | |||||||||
|
N Media (DS) Media (DS) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento Valore di P per variazione rispetto al periodo pre-trattamento [1] |
75 | 75 | 63 | 62 | 60 | 53 | 39 | 25 | 19 |
| 2,6 (1,7) | 8,0 (2,3) | 5,9 (1,7) | 5,5 (1,8) | 5,2 (1,5) | 4,9 (1,5) | 4,8 (1,4) | 4,3 (1,5) | 4,4 (1,5) | |
| +5,4 | +3,2 | +2,8 | +2,5 | +2,1(2,1 | +1,9 | +1,4 | +1.3 | ||
| (2,6) | (2,6) | (2,4) | (2,5) | ) | (2,1) | (2,2) | (2,8) | ||
| <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | ?0,0001 | ?0,0001 | 0,0042 | 0,0486 | ||
| SDS velocità di crescita staturale | |||||||||
|
N Media (DS) Media (DS) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento Valore di P per variazione rispetto al periodo pre-trattamento [1] |
75 | 75 | 62 | 62 | 58 | 50 | 37 | 22 | 15 |
| -3,4 (1,6) | 1,7 (2,8) | -0,0 | -0,1 | -0,2 | -0,3 | -0,2 | -0,5 | -0,2 | |
| (1,7) | (1,9) | (1,9) | (1,7) | (1,6) | (1,7) | (1,6) | |||
| +5,2 | +3,4 | +3,3 | +3,2 | +3,2 | +3,3 | +3,0 | +3,3 | ||
| (2,9) | (2,4) | (2,3) | (2,1) | (2,1) | (2,0) | (2,1) | (2,7) | ||
| <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | 0,0001 | <0,0001 | ?0,0001 | 0,0003 | ||
| SDS altezza | |||||||||
|
N Media (DS) Media (SD) per variazione rispetto al periodo pre-trattamento Valore di P per variazione rispetto al periodo pre-trattamento [1] |
81 | 81 | 67 | 66 | 64 | 57 | 41 | 26 | 19 |
| -6,9 (1,8) | -6,1 | -5,6 | -5,3 | -5,1 | -5,0 | -4,9 | -4,9 | -5,1 | |
| (1,8) | (1,7) | (1,7) | (1,7) | (1,7) | (1,6) | (1,7) | (1,7) | ||
| +0,8 | +1,2 | +1,4 | +1,6 | +1,7 | +1,8 | +1,7 | +1,7 | ||
| (0,6) | (0,9) | (1,1) | (1,2) | (1,3) | (1,1) | (1,0) | (1,0) | ||
| <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | 0,0001 | <0,0001 |
Pre-tr. = Pre-trattamento; DS = Deviazione Standard ; SDS = Standard Deviation Score
[1] I valori di P per il confronto con i valori precedenti il trattamento sono stati calcolati usando test-t per dati appaiati.
Per i soggetti con età ossea disponibile per almeno 6 anni dopo l’inizio del trattamento, l’aumento medio dell’età ossea era paragonabile all’aumento medio dell’età cronologica; per questi soggetti, non sembra esserci alcun progresso clinicamente significativo di età ossea in relazione all’età cronologica.
L’efficacia è dose dipendente. La dose di 120 ?g/kg somministrata sotto cute e due volte al giorno è stata associata ad una maggiore risposta di crescita.
Tra tutti i soggetti inclusi nella valutazione di sicurezza (n = 92), l’83% dei soggetti ha riportato almeno un evento avverso durante il corso degli studi clinici. Non si sono verificati eventi di morte durante gli studi. Nessun soggetto ha interrotto il trattamento durante gli studi a causa di eventi avversi.
L’ipoglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente riportato ed una appropriata attenzione deve essere prestata all’alimentazione in relazione al dosaggio.
Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali".
Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile ogni anno e questo RCP verrà aggiornato quando necessario.
Increlex 10 mg/ml: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Increlex 10 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Increlex 10 mg/ml
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione sottocutanea di mecasermina nei soggetti con IGFD primario severo non è stata determinata. È stato osservato che la biodisponibilità di mecasermina dopo somministrazione sottocutanea in soggetti sani è di circa il 100%.
Distribuzione
Nel sangue, l’IGF-1 è legato a sei proteine leganti l’IGF (IGFBP), con l’80% circa legato come complesso con l’IGFBP-3 e ad una sub-unità acido labile. L’IGFBP-3 è ridotto nei soggetti con IGFD primario severo e ciò determina un aumento della clearance di IGF-1 in tali soggetti rispetto ai soggetti sani. Il volume totale di distribuzione dell’IGF-1 (media ± DS) dopo somministrazione sottocutanea di INCRELEX in 12 soggetti con IGFD primario severo è stato stimato essere di 0,257 (± 0,073) l/kg ad una dose di mecasermina di 0,045 mg/kg, e si ritiene che aumenti con l’aumento della dose di mecasermina. Sono disponibili informazioni limitate sulla concentrazione di IGF-1 non legato dopo la somministrazione di INCRELEX.
Biotrasformazione
È stato dimostrato che sia il fegato sia i reni metabolizzano l’IGF-1.
Eliminazione
Si è stimato che l’emivita (t1/2) terminale media dell’IGF-1 totale dopo singola somministrazione sottocutanea di 0,12 mg/kg in tre pazienti pediatrici con IGFD primario severo è di 5,8 ore. La clearance dell’IGF-1 totale è inversamente proporzionale ai livelli sierici di IGFBP-3 e la clearance sistemica (CL/F) dell’IGF-1 totale è stata stimata essere, in 12 soggetti, pari a 0,04 l/h/kg con 3 mg/l di IGFBP-3.
Popolazioni speciali
Anziani
La farmacocinetica di INCRELEX non è stata studiata nei soggetti di età superiore a 65 anni.
Bambini
La farmacocinetica di INCRELEX non è stata studiata nei soggetti di età inferiore a 12 anni.
Sesso
Negli adolescenti con più di 12 anni affetti da IGFD primario e negli adulti sani non è stata osservata alcuna apparente differenza tra maschi e femmine nella farmacocinetica di INCRELEX.
Non sono disponibili informazioni.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi su bambini con alterazioni della funzionalità renale.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto delle alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di mecasermina.
Increlex 10 mg/ml: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Increlex 10 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Increlex 10 mg/ml è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Increlex 10 mg/ml: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione in clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti:
Tossicità per la riproduzione
Nei ratti e nei conigli la tossicità sull’apparato riproduttivo è stata studiata dopo somministrazione per via endovenosa e non dopo somministrazione sottocutanea (la normale via di somministrazione utilizzata in clinica). Tali studi non hanno evidenziato effetti nocivi diretti o indiretti in relazione alla fertilità e alla gravidanza, ma a causa della differente via di somministrazione la pertinenza di questi risultati non è chiara. Non è stato studiato il passaggio di mecasermina attraverso la placenta.
Potenziale cancerogeno
La mecasermina è stata somministrata per via sottocutanea ai ratti Sprague Dawley a dosi di 0; 0,25; 1; 4 e 10 mg/kg/giorno per un periodo che arriva fino a 2 anni. È stato osservato un aumento dell’incidenza di iperplasia della midollare surrenale e di feocromocitoma nei ratti maschi a dosi di 1 mg/kg/giorno o superiori (? 1 volte la dose prevista per l’esposizione in clinica con la dose massima consigliata nell’uomo [MRHD] calcolata in base all’AUC) e nei ratti femmina a tutti i livelli di dose (? 0,3 volte la dose prevista per l’esposizione in clinica con la MRHD calcolata in base all’AUC).
È stato osservato un aumento dell’incidenza di cheratoacantoma cutaneo nei ratti maschi a dosi di 4 e 10 mg/kg/giorno (? 4 volte la dose prevista per l’esposizione con la MRHD calcolata in base all’AUC). Un aumento dell’incidenza di carcinoma della ghiandola mammaria nei ratti sia maschi sia femmina è stato osservato negli animali trattati con 10 mg/kg/giorno (7 volte la dose prevista per l’esposizione con la MRHD in base all’AUC). Negli studi di carcinogenesi è stato osservato un aumento della mortalità secondaria ad ipoglicemia indotta da IGF-1.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Increlex 10 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Increlex 10 mg/ml
Increlex 10 mg/ml: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Le dosi di insulina o di altri prodotti ipoglicemizzanti potrebbero necessitare una riduzione (vedere paragrafo 4.4).
Increlex 10 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Increlex 10 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
INCRELEX può avere una maggiore influenza sull’abilità di guidare o usare macchinari in caso di un episodio di ipoglicemia. L’ipoglicemia è una reazione avversa molto comune.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco