Inibace (Cilazapril Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Inibace (Cilazapril Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Inibace è indicato per il trattamento dell’ipertensione.
Inibace è indicato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.
Inibace: come funziona?
Ma come funziona Inibace? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Inibace
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitore, codice ATC: C09AA08
Meccanismo di azione
Inibace è un inibitore specifico a rilascio prolungato dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che sopprime il sistema renina-angiotensina- aldosterone e quindi la conversione dell’angiotensina I inattiva in angiotensina II, che è un potente vasocostrittore. Alle dosi raccomandate, l’effetto di Inibace sui pazienti ipertesi e in quelli affetti da insufficienza cardiaca cronica si mantiene fino a 24 ore.
Efficacia e sicurezza clinica
Ipertensione
Inibace induce una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che eretta, in genere senza componente ortostatica. È efficace in tutti i gradi di ipertensione essenziale, nonché nell’ipertensione renale. L’effetto antipertensivo di Inibace si manifesta in genere entro la prima ora dalla somministrazione orale e l’effetto massimo si osserva dopo 3-7 ore dall’assunzione. In generale, la frequenza cardiaca rimane inalterata. Non viene indotta tachicardia riflessa, sebbene possano svilupparsi lievi alterazioni, clinicamente non significative, della frequenza cardiaca. In alcuni pazienti, la riduzione della pressione arteriosa può diminuire verso la fine dell’intervallo di somministrazione.
L’effetto antipertensivo di Inibace si mantiene durante la terapia a lungo termine. Dopo la sospensione improvvisa di Inibace non si è osservato un rapido aumento della pressione arteriosa.
Nei pazienti ipertesi con compromissione da moderata a grave della funzionalità renale, la velocità di filtrazione glomerulare e il flusso ematico renale rimangono in genere inalterati con Inibace, nonostante una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa.
Come con altri ACE inibitori, l’effetto ipotensivo di Inibace può essere meno pronunciato nei pazienti di colore. Tuttavia, le differenze etniche della risposta non si osservano più quando Inibace viene somministrato in associazione a idroclorotiazide.
Doppio blocco del RAAS
Due studi randomizzati e controllati su larga scala (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’uso della terapia di associazione a base di un ACE-inibitore e di un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi positiva per malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, oppure diabete mellito di tipo 2 con evidenza di danno degli organi bersaglio. Lo studio VA NEPHROND è stato invece condotto su pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.
Tali studi non hanno dimostrato alcun effetto benefico significativo sugli outcome renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesione renale acuta e/o ipotensione rispetto a quanto riscontrato con la monoterapia. Considerate le proprietà farmacodinamiche analoghe, questi risultati sono altrettanto significativi per altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.
Nei pazienti affetti da nefropatia diabetica, ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati in associazione.
Il disegno dello studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) aveva l’obiettivo di testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard a base di un ACE- inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumento del rischio di outcome avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono risultati entrambi più frequenti, in termini numerici, nel gruppo trattato con aliskiren che nel gruppo trattato con placebo. Nel gruppo a cui è stato somministrato aliskiren sono stati inoltre segnalati con maggiore frequenza eventi avversi ed eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con placebo.
Insufficienza cardiaca cronica
Non sono stati effettuati studi clinici che dimostrino l’effetto del cilazapril sulla morbidità e sulla mortalità nell’insufficienza cardiaca.
Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica, il sistema renina- angiotensina-aldosterone e il sistema nervoso centrale sono in genere attivati, causando una maggiore vasocostrizione sistemica e promuovendo la ritenzione idrica e di sodio. Sopprimendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone, Inibace migliora le condizioni di carico nel cuore insufficiente riducendo la resistenza vascolare sistemica (postcarico) e la pressione di cuneo capillare polmonare (precarico) nei pazienti trattati con diuretici e/o digitale. Inoltre, la tolleranza allo sforzo di questi pazienti aumenta significativamente. Gli effetti emodinamici e clinici si manifestano precocemente e sono duraturi.
Inibace: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inibace, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Inibace
Assorbimento
Il cilazapril viene assorbito efficacemente e convertito rapidamente nella forma attiva, cilazaprilato. L’ingestione di alimenti immediatamente prima della somministrazione di Inibace ritarda e riduce l’assorbimento in misura minima, che, tuttavia, è irrilevante dal punto di vista terapeutico. La biodisponibilità del cilazaprilato dal cilazapril orale è di circa il 60% in base ai dati di recupero urinario. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 2 ore dalla somministrazione e sono direttamente correlate al dosaggio.
Eliminazione
Il cilazaprilato viene eliminato immodificato per via renale e possiede un’emivita efficace di 9 ore dopo una monosomministrazione giornaliera di Inibace.
Proprìetà farmacocìnetìche nelle popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, si osservano concentrazioni plasmatiche più elevate di cilazaprilato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, poiché la clearance del farmaco si riduce quando la clearance della creatinina è inferiore. Nei pazienti con insufficienza renale completa non è vi è eliminazione, tuttavia l’emodialisi riduce in una certa misura le concentrazioni sia di cilazapril che di cilazaprilato.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani la cui funzionalità renale è normale per l’età, le concentrazioni plasmatiche di cilazaprilato potrebbero essere maggiori anche del 40% e la clearance inferiore del 20% rispetto a pazienti più giovani.
Compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica si sono osservati un aumento delle concentrazioni plasmatiche e una riduzione della clearance plasmatica e renale, con un effetto maggiore sul cilazapril che sul metabolita attivo cilazaprilato.
Insufficienza cardiaca cronica
Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, la clearance del cilazaprilato è correlata alla clearance della creatinina. Quindi, non dovrebbero essere necessarie correzioni del dosaggio oltre a quelle raccomandate per i pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Inibace: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Inibace agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inibace è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Inibace: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, tossicità da dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina sono una classe di farmaci che ha dimostrato di indurre effetti avversi sulle fasi avanzate dello sviluppo del feto, determinando morte del feto e malformazioni congenite, in particolare a carico del cranio. Sono stati segnalati inoltre fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Si ritiene che queste anomalie dello sviluppo siano dovute in parte all’azione diretta degli ACE
inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale e in parte all’ischemia dovuta all’ipotensione materna, alla diminuzione del flusso sanguigno feto-placentare e al ridotto apporto di ossigeno e nutrienti al feto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Inibace: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inibace
Inibace: interazioni
Doppio blocco del RAAS
I dati emersi dagli studi clinici hanno dimostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (ivi compresa insufficienza renale acuta) rispetto all’utilizzo di un unico farmaco che agisce sul RAAS (vedere sezìonì 4.3, 4.4 e 5.1).
Nel caso in cui si ritenga che il doppio blocco realizzato attraverso terapia di associazione a base di ACE-inibitori + ARB sia assolutamente necessario, è possibile ricorrere a tale trattamento, ma soltanto sotto la supervisione di uno
specialista e fermo restando un monitoraggio attento e frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
L’associazione di ACE inibitori e aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) e non è raccomandata in altri pazienti (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio durante la somministrazione concomitante di litio e ACE- inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e incrementare il rischio già maggiore di tossicità del litio presente con gli ACE inibitori. L’uso di cilazapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione si conferma necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche del litio.
Altri agenti antipertensivi
Si può osservare un effetto aggiuntivo quando il cilazapril viene somministrato in associazione ad altri agenti antipertensivi.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
Sebbene il potassio sierico si mantenga normalmente entro livelli normali, in alcuni pazienti trattati con cilazapril si può presentare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi del potassio sierico. L’associazione di cilazapril con questi farmaci non è quindi raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è indicato a causa di ipokaliemia conclamata, questi farmaci devono essere impiegati con cautela, monitorando frequentemente il potassio sierico.
Diuretici (tiazide o diuretici dell’ansa)
Il trattamento precedente con diuretici a dose elevata può determinare deplezione di volume e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con cilazapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dalla sospensione del diuretico, dall’aumento di assunzione di liquidi o di sali o iniziando la terapia con una bassa dose di cilazapril.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici
L’impiego concomitante di alcuni farmaci anestetici, di antidepressivi triciclici e di antipsicotici con gli ACE inibitori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina ? 3 g/giorno Quando si somministrano ACE inibitori contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (come l’acido acetilsalicilico a regime posologico antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare
un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, specialmente nei pazienti già caratterizzati da una scarsa funzione renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nell’anziano. Dopo l’avvio della terapia concomitante, e successivamente a cadenza periodica, i pazienti devono essere idratati adeguatamente e occorre valutare l’opportunità di monitorare la funzione renale.
Inibitori della mTOR
L’uso concomitante di ACE inibitori e terapia con inibitori della mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus) può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e di farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un effetto più marcato di riduzione dello zucchero nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava essere più probabile durante le prime settimane di trattamento di associazione e nei pazienti con insufficienza renale.
L’uso concomitante di ACE inibitori e terapia con inibitori della DPP-IV (ad es. vildagliptin) può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Oro
Sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (con sintomi quali l’arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori.
Altri
Non si sono osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione concomitante di cilazapril e digossina, nitrati, anticoagulanti cumarinici e bloccanti dei recettori H2.
Inibace: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Inibace: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Se i pazienti si pongono alla guida di un veicolo o utilizzano un macchinario, devono tenere in considerazione che occasionalmente si può presentare affaticamento e capogiro, in particolare all’inizio della terapia (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco