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Isturisa (Osilodrostat): sicurezza e modo d’azione

Isturisa (Osilodrostat) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Isturisa è indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena negli adulti.

Isturisa: come funziona?

Ma come funziona Isturisa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Isturisa

Categoria farmacoterapeutica: anticorticosteroidi, codice ATC: H02CA02 Meccanismo d’azione

Effetti farmacodinamici

In uno studio sull’intervallo QT (n=86 volontari sani di sesso maschile e femminile) condotto con osilodrostat, la differenza massima nella durata dell’intervallo QTcF rispetto al placebo è stata di

1,73 ms (90% IC: 0,15 – 3,31) al dosaggio di 10 mg e di 25,38 ms (90% IC: 23,53 – 27,22) ad una dose sovraterapeutica di 150 mg. Sulla base dell’interpolazione di tali risultati, si stima che il prolungamento massimo medio alla dose massima raccomandata di 30 mg sia di +5,3 ms.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di osilodrostat nei pazienti con malattia di Cushing sono state valutate nel quadro di uno studio prospettico di fase III (studio C2301) condotto secondo un disegno di sospensione randomizzata. Lo studio prevedeva un periodo in aperto di 26 settimane di trattamento con osilodrostat in braccio singolo seguito da un periodo di 8 settimane di sospensione randomizzata, nel corso del quale i pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere osilodrostat o un placebo, e da un successivo periodo in aperto di trattamento con osilodrostat.

Tra i criteri di inclusione nello studio figuravano la presenza di malattia di Cushing (con conferma dell’origine ipofisaria dell’eccesso di ormone adrenocorticotropo) e di un valore medio di cortisolo libero urinario (mCLU, sulla base di tre raccolte di urina delle 24 ore) di 1,5 volte superiore al limite superiore di normalità (ULN) allo screening.

In totale i pazienti adulti inclusi nello studio sono stati 137. La loro età media era di 41,2 anni; la maggioranza dei pazienti era di sesso femminile (77%). Sette pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni. Fra i trattamenti pregressi figuravano la chirurgia ipofisaria nell’88% dei pazienti e precedente terapia medica nel 75% dei pazienti. I livelli medi e mediani di mCLU al basale sono

risultati di 1006,0 nmol/24 h e 476,4 nmol/24 h, rispettivamente (ULN: 138 nmol/24 h). Tra le comorbilità al basale figuravano ipertensione (67,9% dei pazienti), obesità (29,9%), diabete mellito (21,9%) ed osteoporosi (27,7%).

Ai pazienti è stata somministrata una dose iniziale di 2 mg di osilodrostat due volte al giorno, dose che poteva essere aumentata gradualmente a seconda della risposta individuale e della tollerabilità nel corso di un periodo iniziale di 12 settimane. I pazienti per i quali non era stato eseguito alcun incremento della dose nel corso delle successive 12 settimane e con un mCLU ? ULN alla

settimana 24 sono stati randomizzati in rapporto 1:1 alla settimana 26 a ricevere osilodrostat o placebo per 8 settimane (periodo di sospensione randomizzata in doppio cieco), seguito da un periodo di trattamento in aperto con osilodrostat per la residua durata dello studio. Alla settimana 26, 71 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a continuare a ricevere osilodrostat (n=36) o a ricevere il placebo (n=35). I pazienti non idonei alla randomizzazione alla settimana 24 (n=47) hanno proseguito il trattamento in aperto con osilodrostat.

L’obiettivo primario era di confrontare la percentuale di “responder completi” alla settimana 34 (termine del periodo di sospensione randomizzata di 8 settimane) tra i pazienti randomizzati a proseguire il trattamento attivo o il placebo. Per quanto riguarda l’endpoint primario, per risposta completa si è definito il riscontro di un valore mCLU ? ULN alla settimana 34. I pazienti la cui dose era stata aumentata nel corso del periodo di sospensione randomizzata o che avevano sospeso il trattamento randomizzato sono stati considerati “non responder”. L’endpoint secondario chiave era costituito dal tasso di risposta completa alla settimana 24. I pazienti la cui dose era stata aumentata tra le settimane 12 e 24 e quelli per i quali non risultava disponibile una valutazione valida dell’mCLU alla settimana 24 sono stati considerati “non responder” per l’endpoint secondario chiave.

Lo studio ha raggiunto il proprio endpoint primario ed il proprio endpoint secondario chiave (Tabella 2).

I livelli mediani di mCLU sono scesi a 62,5 nmol/24 h (variazione del -84,1% dal basale, n=125) alla settimana 12, a 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) alla settimana 24 e a 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108)

alla settimana 48.

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Tabella 2 Risultati chiave: studio di fase III su pazienti con malattia di Cushing (studio C2301)

Osilodrostat n=36 Placebo n=34
Endpoint primario: proporzione di “responder” al termine del periodo di sospensione randomizzata
(settimana 34) n (%) (95% IC)
31 (86,1)
(70,5 , 95,3)
10 (29,4)
(15,1 , 47,5)
Differenze nel tasso di risposta (rapporto di probabilità):
osilodrostat vs.
placebo
13,7 (3,7 , 53,4)
Valore p a due code <0,001
Endpoint secondari Tutti i pazienti N=137
Endpoint secondario chiave: proporzione di pazienti con mCLU ? ULN alla settimana 24 e nessun incremento di dose dopo la settimana 12
(95% IC)
72 (52,6%)
(43,9 , 61,1)
Tasso di risposta completa mCLU (mCLU ? ULN) alla settimana 48 91 (66,4%)
(57,9 , 74,3)
Valore mCLU mediano e variazione percentuale alla settimana 48 63,3 nmol/24 h (-87,9%)
mCLU: cortisolo libero urinario medio; ULN: limite superiore di normalità; IC: intervallo di
confidenza; risposta: mCLU ? ULN.

Sono stati osservati miglioramenti nei parametri cardiovascolari e metabolici (Tabella 3) e l’85,6% dei pazienti, per i quali erano disponibili le valutazioni, ha evidenziato un miglioramento in almeno una delle manifestazioni fisiche della malattia di Cushing alla settimana 48.

Tabella 3 Parametri cardiovascolari e metabolici

Basale Settimana 24 Settimana 48
Pressione arteriosa sistolica (mmHg) 132,2 124,9 (-4,1%) 121,7 (-6,8%)
Pressione arteriosa diastolica (mmHg) 85,3 81,0 (-3,8%) 78,9 (-6,6%)
Peso corporeo (kg) 80,8 77,3 (-3,0%) 75,5 (-4,6%)
Circonferenza vita (cm) 103,4 99,1 (-2,6%) 97,4 (-4,2%)
HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6%) 5,6 (-5,4%)

Il trattamento con osilodrostat ha determinato anche un miglioramento negli esiti riferiti dai pazienti. Sono stati osservati miglioramenti rispetto al basale al di sopra della differenza minima significativa (DMS) stabilita nei punteggi relativi alla scala di valutazione della qualità di vita (Cushing’s QoL) (punteggio totale, sotto-scala “problemi fisici” e sotto-scala “problematiche psico-sociali”), al questionario “EQ-5D Utility” ed alla scala di autovalutazione della depressione BDI-II. Il punteggio totale medio relativo alla scala “Cushing QoL” ha fatto registrare un miglioramento dai 42,2 punti rilevati al basale ai 58,3 (+14,1; variazione del +52,4% rispetto al basale) rilevati alla settimana 48.

L’efficacia di osilodrostat è stata valutata anche nello studio C1201 condotto su nove pazienti adulti giapponesi con sindrome di Cushing di origine non ipofisaria. Lo studio, nel quale sono stati inclusi pazienti con adenoma surrenalico (n=5), sindrome da secrezione ectopica di corticotropina (n=3) e iperplasia surrenalica macronodulareACTH-indipendente (n=1), prevedeva un periodo di aggiustamento della dose di 12 settimane (dose iniziale 2 mg due volte al giorno), un periodo di mantenimento di 36 settimane ed un periodo facoltativo di estensione a lungo termine. Alla

settimana 12 (endpoint primario), è stata osservata una risposta completa (mCLU ? ULN) in 6 pazienti (66,7%) mentre è stata riscontrata una risposta parziale (diminuzione dell’mCLU di almeno il 50%) in un ulteriore paziente (11,1%). La dose mediana utilizzata nello studio è stata di 2,6 mg/die (intervallo 1,3-7,5 mg/die). La durata media del trattamento in questo studio era di 24 settimane, e l’esposizione a lungo termine era limitata.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Isturisa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’iperfunzione corticosurrenalica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Isturisa: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Isturisa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Isturisa

Assorbimento

Osilodrostat è un composto altamente solubile e permeabile (classe BCS 1). È assorbito rapidamente (tmax~1 h) e l’assorbimento orale nell’uomo si ipotizza essere pressoché completo. Lo stato stazionario viene raggiunto entro il giorno 2.

La somministrazione concomitante al cibo non ha influito sull’assorbimento in misura clinicamente significativa. In uno studio condotto su volontari sani, (n=20), la somministrazione di una dose singola di osilodrostat da 30 mg insieme ad un pasto ad elevato tenore di grassi ha prodotto una modesta riduzione di AUC e Cmax dell’11% e del 21%, rispettivamente, e il tmax mediano è stato ritardato da 1 a 2,5 ore.

Negli studi clinici, non è stato osservato un accumulo clinicamente rilevante. Per l’intervallo di dosi da 2 a 30 mg è stato stimato un rapporto di accumulo di 1,3.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione mediano (Vz/F) di osilodrostat è di circa 100 litri. Il legame alle proteine di osilodrostat e del suo maggiore metabolita M34,5 è basso (meno del 40%) e indipendente

Biotrasformazione

In uno studio ADME condotto su soggetti sani dopo somministrazione di una dose singola da 50 mg di [14C]-osilodrostat, si ritiene che quella metabolica sia la via di clearance più importante per osilodrostat visto che ~80% della dose veniva escreta sotto forma di metaboliti. I tre principali metaboliti nel plasma (M34,5, M16,5 e M24,9) rappresentavano rispettivamente il 51%, il 9% e il 7% della dose. Sia M34,5 che M24,9 hanno una emivita più lunga di osilodrostat per cui si prevede un certo accumulo con un dosaggio di due volte al giorno. La diminuzione del contributo dell’osilodrostat all’AUC della radioattività nel tempo post-dose è risultata coincidere strettamente con un corrispondente aumento del contributo di M34,5.

Nelle urine sono stati caratterizzati tredici metaboliti, dei quali i principali erano tre, M16,5, M22 (un M34,5-glucuronide) e M24,9, rispettivamente con il 17, il 13 e l’11% della dose. La formazione del principale metabolita urinario M16,5 (N-glucuronide diretto) è stata catalizzata da UGT1A4, 2B7 e 2B10. Meno dell’1% della dose è stata escreta come M34,5 (osilodrostat diossigenato) nelle urine, ma il 13% della dose è stata identificata come M22 (M34,5- glucuronide). La formazione di M34,5 non era mediata dal CYP.

I dati in vitro indicano che i metaboliti non contribuiscono all’effetto farmacologico dell’osilodrostat. Eliminazione

L’emivita di eliminazione di osilodrostat è di circa 4 ore.

In uno studio ADME, è stato riscontrato che la maggior parte (91%) della dose radioattiva di osilodrostat era eliminata con l’urina mentre solo una ridotta quantità di essa lo era con le feci (1,6% della dose). La bassa percentuale di dose eliminata con l’urina sotto forma di osilodrostat non modificato (5,2%) indica che la via metabolica è la principale via di clearance nell’uomo.

Linearità/Non linearità

L’esposizione (AUCinf e Cmax) è aumentata in modo sovra-proporzionale alla dose nell’intervallo della dose terapeutica.

Interazioni farmaco-farmaco (vedere paragrafo 4.5)

in vitro per M34,5 non è nota.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

In uno studio di fase I condotto su 33 soggetti con vari gradi di funzionalità epatica utilizzando una dose singola da 30 mg di osilodrostat, la AUCinf è risultata 1,4 e 2,7 volte superiore rispettivamente nelle coorti di pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C). Il Cmax è risultato del 15 e 20% più basso nelle coorti con compromissione epatica moderata e severa. L’emivita terminale è salita a 9,3 ore e 19,5 ore nelle coorti con compromissione epatica moderata e severa. La presenza di una compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non ha influito sull’esposizione in modo significativo. La velocità di assorbimento non è influenzata dal grado di compromissione epatica.

Compromissione renale

In uno studio di fase I condotto su 15 soggetti con vari gradi di funzionalità renale utilizzando una dose singola da 30 mg di osilodrostat, l’esposizione sistemica risultava comparabile in soggetti con compromissione renale severa, insufficienza renale allo stadio terminale e normale funzionalità renale.

Razza/etnia e peso corporeo

La biodisponibilità relativa è risultata di circa il 20% maggiore nei pazienti asiatici rispetto a quelli di altra etnia. Il peso corporeo non è risultato essere un fattore importante per tale differenza.

Età e genere

L’età e il genere non hanno avuto effetti significativi sull’esposizione a osilodrostat negli adulti. Il numero di pazienti anziani negli studi clinici era limitato (vedere paragrafo 4.2).


Isturisa: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Isturisa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Isturisa è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Isturisa: dati sulla sicurezza

Tossicità a dose ripetuta

In studi di tossicità a dose ripetuta condotti su topi, ratti e cani, il sistema nervoso centrale, il fegato, gli organi riproduttivi femminili e le ghiandole surrenali sono risultati essere i principali organi bersaglio. La dose senza effetto avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) relativa agli effetti epatici, surrenalici e sugli organi riproduttivi riscontrato nel quadro degli studi a lungo termine (26 e 39 settimane) è risultata essere almeno quattro volte superiore all’esposizione clinica umana sulla base della AUC. Problemi al sistema nervoso centrale (aggressività, ipersensibilità al tatto e attività aumentata o ridotta) sono stati osservati nel ratto, nel topo e nel cane. Il NOAEL per gli effetti sul sistema nervoso centrale era circa 2 volte Cmax libero umano sulla base delle specie più sensibili.

Cancerogenicità e mutagenicità

I test di genotossicità condotti in vitro su sistemi batterici nonché in vitro e in vivo su sistemi di mammiferi con e senza attivazione metabolica non indicano un rischio rilevante nell’uomo. In una serie di studi di cancerogenicità condotti su ratti e topi, si sono osservate una maggiore incidenza di adenomi/carcinomi epatocellulari (a dosi più basse nei maschi rispetto alle femmine) e modifiche neoplastiche nell’adenoma/carcinoma follicolare tiroideo (solo nei ratti di sesso maschile). I rilievi sono probabilmente specifici per i roditori e non sono ritenuti rilevanti per l’uomo.

Fertilità e tossicità riproduttiva

Gli studi riproduttivi condotti su conigli e ratti hanno evidenziato embriotossicità, fetotossicità (aumento dei riassorbimenti fetali e riduzione della vitalità fetale, diminuzione del peso fetale, malformazioni esterne ed alterazioni viscerali e scheletriche) e teratogenicità alle dosi tossiche per le madri. Il NOAEL è risultato essere 10 volte superiore all’esposizione nell’uomo (AUC) in uno studio sullo sviluppo pre e postnatale e da 8 a 73 volte superiore all’esposizione nell’uomo (AUC) in uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto. Il NOAEL materno e fetale nello studio sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio era di 0,6 volte l’esposizione umana (AUC).

Tossicità giovanile

I rilievi di studi di tossicità giovanile condotti nel ratto sono risultati ampiamente coerenti con quelli osservati in studi nel ratto adulto. A dosi elevate è stata osservata una ritardata maturazione sessuale senza effetti sulla capacità e sui parametri riproduttivi complessivi dopo un periodo di recupero di

6 settimane. Non si sono osservati effetti sulla crescita delle ossa lunghe o sulle capacità comportamentali.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Isturisa: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Isturisa

Isturisa: interazioni

Potenziali interazioni farmacodinamiche

La somministrazione concomitante di osilodrostat con altre terapie note per influenzare l’intervallo QT può portare a un prolungamento dell’intervallo QT in pazienti con noti disturbi del ritmo cardiaco (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). È necessario considerare un periodo di washout quando si passa da altri medicinali noti per influenzare l’intervallo QT, come pasireotide o ketoconazolo.

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di osilodrostat

Il potenziale di interazioni clinicamente rilevanti farmaco-farmaco con medicinali co-somministrati che inibiscono trasportatori o un singolo enzima (CYP o UGT) è basso (vedere paragrafo 5.2).

Inibitori enzimatici potenti

Si raccomanda cautela nel caso in cui medicinali co-somministrati che inibiscono fortemente più enzimi vengano introdotti o sospesi durante il trattamento con osilodrostat (vedere paragrafo 4.4).

Induttori enzimatici potenti

Si raccomanda cautela nel caso in cui medicinali co-somministrati che inducono fortemente più enzimi (esempio rifampicina) vengano introdotti o sospesi durante il trattamento con osilodrostat (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di osilodrostat sulla farmacocinetica di altri medicinali

Poiché osilodrostat e il suo principale metabolita M34,5 possono inibire e/o indurre più enzimi e trasportatori, si consiglia cautela generale quando osilodrostat viene co-somministrato con farmaci substrati di enzimi o trasportatori sensibili a osilodrostat e M34,5, con un indice terapeutico ristretto. I dati di interazione disponibili sono riepilogati di seguito (vedere anche la sezìone 5.2).

Studi clinici

In uno studio in volontari sani (n=24), osilodrostat (30 mg due volte al giorno per 7 giorni prima della somministrazione concomitante con un contraccettivo orale combinato contenente 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel e proseguito per altri 5 giorni) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’AUC e Cmax dell’etinilestradiolo (rapporti della media geometrica: 1,03 e 0,88, rispettivamente) e l’AUC di levonorgestrel (rapporto della media geometrica: 1,02). La Cmax di levonorgestrel è scesa leggermente al di fuori dell’intervallo di accettazione della bioequivalenza (rapporto della media geometrica: 0,86; 90% intervallo di confidenza: 0,737-1,00).

Gli effetti di un periodo di induzione più lungo e di un’interazione con altri contraccettivi ormonali non sono stati studiati (vedere anche paragrafì 4.4 e 4.6).

Dati in vitro


Isturisa: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Isturisa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Isturisa può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere messi in guardia sulla possibile insorgenza di capogiro e affaticamento (vedere paragrafo 4.8) e sconsigliati dal guidare veicoli o usare macchinari se tali sintomi si manifestano.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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