Lendormin 0,25 mg compresse (Brotizolam): sicurezza e modo d’azione
Lendormin 0,25 mg compresse (Brotizolam) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento a breve termine dell’insonnia.
Le benzodiazepine sono indicate solamente quando l’insonnia è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.
Lendormin 0,25 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Lendormin 0,25 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lendormin 0,25 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: ipnotici e sedativi, derivati benzodiazepinici codice ATC N05CD09.
Brotizolam è una etrazepina che si fissa specificamente e con alta affinità ai recettori benzodiazepinici del sistema nervoso centrale.
Riduce il tempo necessario per addormentarsi e il numero dei risvegli diminuiscono, aumenta la durata del sonno.
Lendormin 0,25 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lendormin 0,25 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lendormin 0,25 mg compresse
Assorbimento
Brotizolam somministrato per via orale è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. Dopo una singola dose orale da 0,25 mg, si è osservata una concentrazione massima plasmatica media di 5,5 ± 0,7 ng / ml raggiunta in 45 ± 12 min.
L’assorbimento avviene con un evidente processo di primo passaggio con una emivita di assorbimento mediamente di 14,9 ± 8,5 min.
La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale è approssimativamente del 70%.
Distribuzione
Brotizolam si lega per l’89-95% alle proteine plasmatiche, e ha una emivita apparente di distribuzione da 7 a 26 min.
Le aree sottese dalle curve di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) mostrano valori compresi tra 31,0
± 5,7 ng h / ml e 56,6 ± 21,3 ng h / ml. Brotizolam è ben distribuito nel corpo umano, con un volume medio apparente di distribuzione di circa 0,66 l / kg.
Negli animali, brotizolam attraversa la barriera placentare e viene anche escreto nel latte materno.
Metabolismo
Brotizolam è metabolizzato tramite reazioni ossidative nel fegato dal CYP 3A4; il percorso metabolico preferito è l’idrossilazione ai differenti siti di reazione della molecola brotizolam, e cioè il gruppo metile e l’anello diazepinico.
Tutti i metaboliti idrossilati sono quasi completamente coniugati all’acido glucuronico e/o all’acido solforico.
I metaboliti idrossilati sono meno attivi rispetto al composto di origine, e si ritiene non contribuiscano agli effetti clinici.
Eliminazione
Circa due terzi di brotizolam somministrato per via orale sono eliminati per via renale, il rimanente con le feci. Meno dell’1% della dose somministrata si ritrova immodificato nelle urine. I principali metaboliti di brotizolam l’?-idrossibrotizolam e il 6-idrossibrotizolam possono essere rilevati nelle urine a concentrazioni pari al 27% e 7%, rispettivamente.
Nelle urine possono essere rilevati anche altri metaboliti altamente polari, probabilmente con più di un gruppo idrossi, nonché una sostanza meno polare di brotizolam.
L’emivita media di eliminazione di brotizolam dal plasma è breve e varia tra le 3 e le 8 ore nei soggetti sani. Brotizolam è stato classificato come una benzodiazepina a breve durata d’azione. I valori di clearance orale media apparente di brotizolam ottenuti dopo una dose orale di 0,25 mg erano compresi tra 128,36 e 188,37 ml/ min. Le differenze osservate possono essere attribuite ai metodi di determinazione utilizzati, vale a dire RIA (Radio Immuno Assay), GLC (Gas-Liquid Chromatography).
L’assunzione giornaliera di 0,25 mg di brotizolam non ha portato ad accumulo o a modifiche della farmacocinetica di brotizolam in confronto alla somministrazione singola.
Proprietà farmacocinetiche in gruppi speciali di popolazione:
Anziani
In seguito a somministrazione orale di 0,25 mg, il tempo medio alla concentrazione plasmatica di picco nei pazienti anziani (età media 82 anni) è leggermente superiore a quello osservato in soggetti più giovani (età media 23 anni), ovvero 1,7 ore contro 1,1 ore. La concentrazione media al picco nei pazienti anziani dopo la stessa dose per via orale è di circa 5,6 ng / ml, e non mostra alcuna differenza con quella calcolata in studi condotti su soggetti giovani sani. L’emivita di eliminazione orale è nettamente superiore a quella osservata nei volontari giovani (9,1 ore contro 5,0 ore, p <0,02). La biodisponibilità assoluta di brotizolam nei pazienti anziani è di circa il 66%. Dopo la somministrazione continua di una dose di 0,25 mg di brotizolam per tre settimane, non si è osservato né accumulo né una più rapida eliminazione di medicinale. Brotizolam dimostra una farmacocinetica lineare fino alla dose di 1,5 mg.
Le proprietà farmacocinetiche di brotizolam rimangono sostanzialmente invariate in pazienti con vari gradi di insufficienza renale (clearance della creatinina <15 ml / min, 15 – 45 ml / min e 45 – 80 ml / min). L’emivita media di eliminazione dal sangue è stata stimata rispettivamente in 8,15 ore, 6,90 ore e 7,61 ore in pazienti con lieve, moderata e grave insufficienza renale.
Insufficienza epatica
Il tempo al picco di assorbimento e al picco di concentrazione di brotizolam in pazienti con cirrosi epatica sono simili a quelli osservati in soggetti sani mentre l’emivita risulta allungata. Il legame con le proteine e la clearance di brotizolam libero sono più bassi di quelli osservati nei soggetti sani, mentre il valore medio di emivita di eliminazione è di 12,8 ore (9,4 – 25 ore).
Alcol
Il concomitante consumo di alcol determina una diminuzione significativa della clearance di brotizolam (1,85 ml/min/kg contro 2,19 ml/ min/kg), un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (5,3 ng/ml contro 4,3 ng/ml) e una emivita di eliminazione finale prolungata (5,2 ore contro 4,4 ore).
Lendormin 0,25 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lendormin 0,25 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lendormin 0,25 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lendormin 0,25 mg compresse: dati sulla sicurezza
Brotizolam ha una tossicità acuta molto bassa: i valori di DL50 orale sono > 10 g/kg nel topo e nel ratto e > 2 g/kg nel coniglio e nel cane. Manifestazioni cliniche includono atassia e sedazione in tutte le specie studiate.
In studi di tossicità a dose orale ripetuta nei ratti (con sonda gastrica o additivo alimentare) per un massimo di 13 settimane, il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato di 0,3 mg/kg/die e superiore. Non si è verificato nessun decesso. Oltre all’effetto sedativo i ratti trattati con 100 mg/kg/die e con dosi maggiori hanno mostrato aggressività. Si è sviluppata una tolleranza al medicinale. Al termine del periodo di trattamento, i ratti trattati con 400 mg/kg/die e con dosi più alte mostravano epatomegalia e aumento del colesterolo sierico. All’interruzione del trattamento si sono verificati segni di astinenza. Tutti gli effetti conseguenti al trattamento erano reversibili.
I ratti trattati con 400 mg/kg/die, equivalenti a circa 12.000 volte la MRHD (Maximum Recommended Human Dose) su base mg/m², hanno evidenziato un aumento della mortalità a causa delle cattive condizioni generali, nonché risultati istopatologici di fosfolipidosi nel polmone, pielonefrite e atrofia dei testicoli.
Le scimmie (tipo Rhesus) hanno tollerato 1 mg/kg/die per 12 mesi (NOAEL). Alle dosi medie (di 10 o 7 mg/kg/die per 3 o 12 mesi), sono state osservate atassia, ridotta attività e sonnolenza. L’aumento di appetito ha determinato l’aumento di peso corporeo e i conseguenti effetti secondari.
A dosi elevate (di 100 o 50 mg/kg/die), sono stati osservati spasmi muscolari con iperreflessia. Dopo l’interruzione del trattamento sono stati osservati segni di astinenza. Nello studio a 3 mesi tutti i sintomi riscontrati sono risultati reversibili. Brotizolam non è risultato embriotossico, né teratogeno a dosi orali fino a 30 mg/kg/die (ratto) e 9 mg/kg/die (coniglio).
Nel ratto sono stati osservati effetti embriotossici a dosi tossiche nella madre, pari a 250 mg/kg/die e superiori (equivalenti a circa 8.000 volte la MRDH su base mg/m2).
La fertilità non viene compromessa a dosi fino a 10 mg/kg/die.
In uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale condotto nel ratto la NOAEL era di 0,05 mg/kg/die.
A dosi di 2,5 mg/kg/die (equivalente a 80 volte la MRDH su base mg/m2) e a dosi maggiori che hanno causato sedazione e un più ridotto aumento di peso corporeo nelle femmine, la vitalità dei cuccioli durante l’allattamento è risultata ridotta. A 10 mg/kg/die e a dosi superiori è stato osservato un aumento della mortalità della prole.
I risultati degli studi di mutagenicità effettuati (test di Ames, test del micronucleo di midollo osseo nei topi, test citogenetici nel midollo osseo di criceto cinese e “dominant lethal test” nei topi) hanno avuto esito negativo.
Brotizolam non ha mostrato alcun potenziale tumorigeno negli studi di carcinogenesi nel topo trattato con dosi fino a 200 mg/kg. Nello studio nel ratto, la NOAEL è risultata di 10 mg/kg/die. A 200 mg/kg/die sono stati riscontrati cambiamenti iperplastici e neoplastici a livello tiroideo, nel timo e nell’utero, ma sono considerati specie-specifici, legati allo stress o incidentali e quindi non rilevanti per l’uso del medicinale nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lendormin 0,25 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lendormin 0,25 mg compresse
Lendormin 0,25 mg compresse: interazioni
Quando brotizolam è prescritto insieme con altri deprimenti del SNC, può verificarsi un potenziamento degli effetti a livello nervoso centrale.
Tali potenziali interazioni devono essere considerate con una varietà di agenti inclusi gli antipsicotici (neurolettici), gli ipnotici, gli ansiolitici, i sedativi, gli antidepressivi, gli analgesici narcotici, gli anti-epilettici, gli anestetici e gli antistaminici sedativi.
Nel caso di analgesici narcotici, il potenziamento dell’euforia può portare ad un aumento della dipendenza psichica.
Quando brotizolam è usato in associazione con alcol, possono aumentare la sedazione, l’affaticamento e la diminuzione della concentrazione.
Studi di interazione in vitro suggeriscono un significativo contributo da parte del CYP 3A4 sul metabolismo epatico di brotizolam.
Le potenziali interazioni farmacocinetiche con altri medicinali e la conseguente alterazione dell’attività di brotizolam devono pertanto essere tenute in considerazione quando brotizolam è somministrato insieme con
induttori (potenziale mancanza di efficacia di brotizolam) o inibitori (es. rifampicina o ketoconazolo, rispettivamente) (potenziale aumento della tossicità di brotizolam) del CYP 3A4.
L’assunzione contemporanea di alcol non è raccomandata.
L’effetto sedativo può aumentare quando il medicinale è assunto in concomitanza con l’alcol. Ciò influenza la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Lendormin 0,25 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lendormin 0,25 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati che durante il trattamento si possono verificare effetti indesiderati quali sedazione, amnesia, riduzione delle capacità psico-motorie.
La compromissione psico-motoria può aumentare il rischio di cadute e di incidenti stradali. L’assunzione concomitante di alcol e/o di medicinali deprimenti il SNC può potenziare questa compromissione. Nel caso di insufficiente durata del sonno, la probabilità di riduzione della vigilanza è aumentata.
Si deve pertanto raccomandare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari. Se il paziente manifesta uno di questi effetti, devono essere evitate attività potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco