Lovinacor (Lovastatina): sicurezza e modo d’azione
Lovinacor (Lovastatina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia primaria inclusa l’ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o l’iperlipemia mista (tipo IIa e IIb) quando la sola risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (aumento dell’attività fisica e se indicato riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.
Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti ad alto rischio di un evento cardiovascolare maggiore (soggetti con rischio superiore del 20%, colesterolo totale maggiore di 190 mg/dl e colesterolo LDL maggiore di 115 mg/dl).
Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica, per la riduzione del rischio di infarto del miocardio.
Lovinacor: come funziona?
Ma come funziona Lovinacor? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lovinacor
Categoria farmacoterapeutica: Ipocolesterolemizzanti ed ipotrigliceridemizzanti – Inibitori della HMG CoA reduttasi – lovastatina, codice ATC: C10AA02.
La formula empirica di lovastatina è C24H36O5 ed il suo peso molecolare è 404.55. È una polvere bianca, cristallina non igroscopica, insolubile in acqua e parzialmente solubile in etanolo, metanolo e acetonitrile.
Il coinvolgimento del colesterolo-LDL (Low Density Lipoproteins) nella aterogenesi è documentato in molti studi clinici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo-LDL e bassi livelli di colesterolo-HDL (High Density Lipoproteins) sono fattori di rischio per la cardiopatia coronarica. Lovastatina riduce sia i livelli normali che quelli elevati di colesterolo-LDL. Le LDL si formano dalle VLDL (Very Low Density Lipoproteins) e vengono catabolizzate prevalentemente dai recettori LDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione del colesterolo-LDL può interessare sia la riduzione del colesterolo-VLDL che la induzione dei recettori LDL, cioè interviene sulla sintesi e/o il catabolismo del colesterolo-LDL. L’apoproteina B, che è contenuta nelle LDL, si riduce significativamente durante il trattamento con lovastatina, questo suggerisce che lovastatina non solo riduce la concentrazione di colesterolo legato alle lipoproteine LDL, ma anche la quantità delle LDL circolanti stesse.
Inoltre può aumentare in modo variabile la quantità di colesterolo-HDL e ridurre moderatamente il colesterolo-VLDL e i trigliceridi plasmatici.
Lovastatina è risultata altamente efficace nel ridurre il colesterolo totale e LDL nelle forme familiari e non familiari di ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista. Una risposta significativa è osservabile dopo due settimane di terapia e l’effetto massimo si ottiene dopo 4-6 settimane.
Lo studio EXCEL condotto in doppio cieco ha dimostrato su pazienti ipercolesterolemici una riduzione statisticamente significativa verso placebo del Colesterolo-LDL (24-40%), del Colesterolo Totale (17-29%), dei trigliceridi (10-19%) ed un aumento di Colesterolo-HDL dopo 12-48 settimane di trattamento.
Lo studio AFCAPS/TexCAPS condotto in doppio cieco ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa verso placebo del 37% del rischio di primo evento coronarico acuto (infarto miocardico, angina instabile, morte improvvisa) in pazienti senza sintomi di malattie cardiovascolari con fattore di rischio maggiore di 20% (colesterolo LDL >115 mg/dL) nel corso di un follow-up di oltre 5 anni. Il trattamento ha significativamente ridotto del 32% il rischio di angina instabile, del 40% il rischio di infarto miocardio e del 33% il rischio di ricorrere ad interventi di rivascolarizzazione coronaria (bypass coronario o angioplastica percutanea transluminale).
Lo studio Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) in doppio cieco ha misurato verso placebo l’effetto di lovastatina (20-80 mg/die) sul diametro minimo del lume e sul diametro della stenosi con una angiografia coronarica computerizzata: dopo 2 anni di trattamento la percentuale di pazienti con progressione della aterosclerosi è risultata inferiore rispetto al placebo (33% vs. 50%) così come la percentuale di pazienti con nuove lesioni (16% vs. 32%).
Lo studio Monitored Atheriosclerosis Regression Study (MARS) ha dimostrato mediante valutazione a punteggio della angiografia coronaria computerizzata che lovastatina (80 mg/die) rallenta significativamente la progressione della aterosclerosi nel 23% dei pazienti trattati verso 11% dei pazienti trattati con placebo.
Lo studio Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) ha dimostrato in pazienti iperlipidemici dopo 2,5 anni mediante angiografia coronaria computerizzata l’efficacia di lovastatina, associata ad un sequestrante biliare, nel diminuire la frequenza della progressione e nell’aumentare la frequenza di regressione delle lesioni aterosclerotiche delle coronarie.
Lo studio Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) in doppio cieco ha dimostrato mediante ultrasonografia B in pazienti iperlipidemici che lovastatina riduce lo spessore massimo intimale-mediale di 12 segmenti di carotide dopo 3 anni di terapia con 20-40 mg/die.
Popolazione pediatrica
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 132 maschi di età compresa tra i 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (livello basale di colesterolo LDL 189-500 mg/dl) sono
stati randomizzati a lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) per 48 settimane. Il dosaggio di lovastatina, una volta al giorno alla sera, era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg nelle successive 8 settimane e 40 mg in seguito. Lovastatina ha ridotto significativamente il valore medio basale del C-totale del 19,3%, il valore medio del C-LDL del 24,2% ed i livelli medi di apolipoproteina B del 21%.
Allo stesso modo in un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 54 ragazze di età compresa tra i 10 e 17 anni che erano almeno un anno post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (livello basale di colesterolo LDL 160-400 mg/dl) sono state randomizzate a lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) per 24 settimane. Il dosaggio di lovastatina, una volta al giorno alla sera, era di 20 mg per le prime 4 settimane, e 40 mg in seguito. Lovastatina ha ridotto significativamente il valore medio basale del C-totale del 22,4%, il valore medio del C-LDL del 29,2%, i livelli medi di apolipoproteina B del 24,4% ed livelli medi di trigliceridi del 22,7%.
La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini. L’efficacia a lungo termine della terapia con lovastatina durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.
Lovinacor: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lovinacor, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lovinacor
Dopo ingestione orale lovastatina, che è un lattone inattivo, è idrolizzata nella corrispondente forma ?- idrossiacido (?-idrossi-lovastatina). Questa che è il principale metabolita è un inibitore della 3-idrossi-3- metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA).Questo enzima catalizza la conversione della HMG-CoA a mevalonato, primo passaggio nella biosintesi del colesterolo.
Nell’uomo la sua biodisponibilità è bassa e variabile: nei pazienti meno del 5% di lovastatina assunta in dose singola orale raggiunge la via sistemica (calcolata come attività enzimatica). Dopo somministrazione orale di lovastatina marcata 83% della radioattività si ritrova nelle feci e il 10% nelle urine. La radioattività fecale è dovuta alla somma del farmaco e dei suoi metaboliti escreti per via biliare e del farmaco non assorbito.
Lovastatina raggiunge una concentrazione molto elevata nel fegato ove subisce una forte metabolizzazione per effetto di primo passaggio e con i metaboliti viene escreta per via biliare.
I livelli plasmatici di radioattività presentano un picco dopo due ore e una scomparsa pressoché totale nelle 24 ore successive. Il Tmax plasmatico del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti attivi è di 2-4 ore; il t1/2? è di circa 3-4 ore.
I parametri farmacocinetici sono molto variabili: i dati più recenti, ottenuti con la metodica analitica più sensibile ed accurata disponibile, sono riassunti nella tabella riportata di seguito.
Dose unica 80 mg (Bramer S.L. – Clin Pharmacokinnet 37:69-77,1999)
| Analita | Cmax (ng/ml) | T max (ore) | AUCt(ng/ml*h) | T ½? (ore) |
|---|---|---|---|---|
| Lovastatina | 10,7 ? 4,1 | 1 | 55,6 ? 32,4 | 23,5 ? 16,1 |
|
?-idrossi Lovastatina |
7,4 ? 3,0 | 3 | 43,0 ? 18,0 | 15,4 ? 110,5 |
Dose unica 40 mg (Rogers D.J.- Clin Pharmacol The 66:358-366,1999)
| Analita | Cmax (ng/ml) | T max (ore) | AUCt(ng/ml*h) | T ½? (ore) |
|---|---|---|---|---|
| Lovastatina | 4,3 ? 4,3 | 3,1 | 23,0 ? 12 | 3,5 |
|
?-idrossi Lovastatina |
6,0 ? 2,6 | 5,4 | 43,0 ? 21 | — |
La linearità della farmacocinetica è stata stabilita tra le dosi 60-120 mg/die e tra 10-40 mg per singola somministrazione.
I principali metaboli attivi sono: lovastina in forma aperta (?-idrossiacido), 6’?–idrossi lovastatina, 6’- exometilen-lovastatina, 3’ idrossi-lovastatina e 3’,5’-diidrossi-3’,5’-diol-?
4-lovastatina.
Lovastatina e il ?-idrossiacido hanno un legame proteico superiore a 95%.
Lovinacor: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lovinacor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lovinacor è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lovinacor: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
La DL50 p.o. di lovastatina nel topo è superiore a 20 g/kg.
Tossicità per somministrazioni ripetute
Gli effetti tossici di lovastatina, comuni agli altri farmaci della stessa classe (statine), sono stati studiati nel topo, nel ratto, nel cane e nel coniglio. Nel cane alla dose di 180 mg/kg/die p.o. dopo 11-28 settimane sono state osservate degenerazione del nervo ottico, cataratta e lesioni vascolari, caratterizzate da emorragia perivascolare ed edema, infiltrazione di cellule mononucleate nello spazio perivascolare, depositi perivascolari di fibrina e necrosi dei piccoli vasi.
Fertilità e Teratogenesi.
Nel ratto non sono stati osservati effetti dose-correlati sulla fertilità; nel cane dosi superiori a 20 mg/kg/die hanno prodotto atrofia testicolare, diminuita spermatogenesi, alterazione degli spermatociti.
Lovastatina ad alte dosi provoca malformazioni dello scheletro durante il periodo della organogenesi.
Mutagenesi e carcinogenesi.
Lovastatina non è risultata mutagena a diversi tests sia in vitro e in vivo.
Negli studi di tossicità a lungo termine (fino 2 anni) sono stati osservati effetti cancerogeni epatocellulari nel ratto a dosi 2-7 volte la dose massima umana; nel topo sono stati osservati carcinomi epatocellulari e adenomi a dosi 3-4 volte la dose massima umana e papillomi della mucosa non ghiandolare dello stomaco a dosi 1-2 volte la dose massima umana.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lovinacor: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lovinacor
Lovinacor: interazioni
I seguenti inibitori dell’isoenzima possono aumentare il rischio di miopatia riducendo la clearance plasmatica di lovastatina: itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori delle HIV proteasi, nefazodone, ciclosporina, succo di pompelmo (0,20 litri ed oltre), camomilla (vedere anche paragrafo 4.4).
Interazioni con ipolipemizzanti
Il rischio di miopatia è aumentato dai seguenti farmaci, che già da soli possono indurre miopatia: gemfibrozil, altri fibrati, niacina (acido nicotinico) (> 1g/die).
Altre interazioni
Amiodarone o verapamil: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di questi farmaci con lovastatina e altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Anticoagulanti cumarinici: l’assunzione di inibitori della HMG-CoA reduttasi può modificare il tempo di protrombina, per cui la somministrazione di lovastatina deve essere accompagnata da periodici controlli. Dopo stabilizzazione del tempo di protrombina, i controlli possono essere eseguiti con la frequenza usuale dei pazienti in terapia anticoagulante. Nei casi di modifica della dose di lovastatina, la procedura deve essere ripetuta.
Propranololo: non sono state riscontrate interazioni farmacodinamiche. Digossina: non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche.
Ipoglicemizzanti orali: non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche.
ACE inibitori, diuretici, antinfiammatori non steroidei: non sono state riscontrate interazioni cliniche. Funzione endocrina: benché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi potrebbero teoricamente ridurre la produzione di steroidi della ghiandola surrenale e delle gonadi, lovastatina ha dimostrato di non ridurre i livelli plasmatici basali di cortisolo e di testosterone.
Funzione tiroidea: prestare attenzione in caso di ipotiroidismo e ipertiroidismo.
Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla contemporanea assunzione di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se si tratta di interazione farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che ricevevano questa associazione.
Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con lovastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
Lovinacor: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lovinacor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lovinacor non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco