Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione (Mifamurtide): sicurezza e modo d’azione
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione (Mifamurtide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
MEPACT è indicato nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti per il trattamento dell’osteosarcoma non metastatico ad alto grado resecabile in seguito a resezione chirurgica macroscopicamente completa. Il medicinale viene utilizzato in associazione alla chemioterapia postoperatoria con più agenti. La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di età compresa tra 2 e 30 anni al momento della diagnosi iniziale (vedere paragrafo 5.1).
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Immunostimolanti, altri immunostimolanti, codice ATC: L03AX15 Meccanismo d’azione
La mifamurtide (muramil tripeptide fosfatidil etanolammina, MTP-PE) è un derivato pienamente sintetico del muramil dipeptide (MDP), il più piccolo componente presente in natura della parete cellulare di Mycobacterium sp. con azione immunostimolante. I suoi effetti immunostimolanti sono analoghi a quelli del MPD naturale. MEPACT è una formulazione liposomiale realizzata specificamente per raggiungere in vivo i macrofagi mediante infusione endovenosa.
MTP-PE è un legante specifico di NOD2, un recettore riscontrato soprattutto nei monociti, nelle cellule dendritiche e nei macrofagi. MTP-PE è un potente attivatore di monociti e macrofagi.
L’attivazione dei macrofagi umani da parte di mifamurtide è associata alla produzione di citochine, compreso il fattore di necrosi tumorale (TNF-?), interleuchina-1 (IL-1?), IL-6, IL-8, ed IL-12 e molecole d’adesione, compreso l’antigene-1 associato alla funzione dei linfociti (LFA-1) e la molecola-1 d’adesione intercellulare (ICAM-1). I monociti umani trattati in vitro hanno ucciso cellule tumorali allogeniche e autologhe (compresi melanoma, carcinoma ovarico, intestinale e renale), ma non hanno avuto alcuna tossicità verso le cellule normali.
La somministrazione in vivo di mifamurtide ha causato l’inibizione della crescita dei tumori nei modelli di ratti e topi di metastasi ai polmoni, cancro alla pelle e al fegato e fibrosarcoma. Un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da malattia è stato dimostrato anche nella cura dell’osteosarcoma e dell’emangiosarcoma nei cani con mifamurtide come terapia adiuvante. Il meccanismo esatto mediante cui l’attivazione di mifamurtide dei monociti e dei macrofagi cagiona un’attività antitumorale negli animali e negli esseri umani non è ancora noto.
Efficacia e sicurezza clinica
Il profilo di sicurezza della mifamurtide liposomiale è stato studiato in più di 700 pazienti con vari tipi e stadi di cancro e in 21 soggetti adulti sani (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio randomizzato di fase III condotto su 678 pazienti (fascia di età compresa tra 1,4 e 30,6 anni) con nuova diagnosi di osteosarcoma resecabile ad alto grado, l’aggiunta di mifamurtide adiuvante alla chemioterapia (doxurubicina cisplatino e metotressato con o senza ifosfamide), ha determinato un aumento significativo della sopravvivenza complessiva a 6 anni e una riduzione
relativa del rischio di decesso del 28% (p = 0,0313, rapporto tra i rischi (HR) = 0,72 [95% intervallo di confidenza (CI): 0,53-0,97]).
Popolazione pediatrica
In base alla prevalenza della malattia, bambini e giovani adulti sono stati oggetto di studio nella sperimentazione pivotale. Tuttavia, non sono disponibili analisi specifiche di sottogruppo per i pazienti di età < 18 anni e per i pazienti di età ? 18 anni.
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione
La farmacocinetica di mifamurtide è stata caratterizzata in soggetti sani in età adulta dopo infusione di 4 mg per via endovenosa ed in pazienti sia in età pediatrica che adulta con osteosarcoma dopo infusione di 2 mg/m2 per via endovenosa.
In 21 soggetti adulti sani, mifamurtide veniva rapidamente eliminata dal siero (minuti), con un’emivita di 2,05 ± 0,40 ore e conseguenti concentrazioni sieriche molto basse di mifamurtide totale (liposomiale e libera). La media dell’area sotto la curva (AUC) era di 17,0 ± 4,86 nM/ora e la Cmax (concentrazione massima) era di 15,7 ± 3,72 nM.
In 28 pazienti con osteosarcoma aventi un’età da 6 a 39 anni le concentrazioni sieriche di mifamurtide totale (liposomiale e libera) sono diminuite rapidamente con un’ emivita media di 2,04 ± 0,456 ore. La clearance normalizzata per area di superficie corporea e l’emivita erano simili a tutte le età e coerenti con quelle rilevate nei soggetti sani in età adulta, a supporto della dose raccomandata di 2 mg/m2.
In uno studio separato in 14 pazienti, le curve concentrazione/tempo medie nel siero della mifamurtide totale e libera calcolate dopo la prima infusione di mifamurtide e dopo un’ultima infusione 11 o 12 settimane dopo, erano quasi sovrapponibili ed i valori medi dell’AUC della mifamurtide libera dopo la prima e l’ultima infusione erano simili. Questi dati indicano che, durante il periodo di trattamento, non si accumulavano né la mifamurtide totale né quella libera.
A 6 ore dall’iniezione di liposomi radiomarcati contenenti 1 mg di mifamurtide, si riscontrava radioattività nel fegato, nella milza, nel rinofaringe, nella tiroide e, in misura inferiore, nel polmone. I liposomi venivano fagocitati dalle cellule del sistema reticoloendoteliale. In 2 pazienti su 4 con metastasi dei polmoni, la radioattività veniva associata a metastasi polmonari.
Il metabolismo di MTP-PE liposomiale non è stato studiato nell’uomo.
Dopo iniezione di liposomi radiomarcati contenenti mifamurtide, l’emivita media di materiale radiomarcato era bifasica con una fase ? di circa 15 minuti ed un’emivita terminale di circa 18 ore.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
La farmacocinetica di una singola dose di 4 mg di mifamurtide dopo un’infusione per via endovenosa della durata di 1 ora è stata studiata in volontari adulti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve (n=9) o moderato (n=8) ed in adulti sani con funzionalità renale normale di pari età, sesso e peso (n=16). Non è stato rilevato alcun effetto dell’insufficienza renale di grado lieve
(50 mL/min ? clearance della creatinina [CLcr] ? 80 mL/min) o moderato
(30 mL/min ? CLcr < 50 mL/min) sulla clearance di MTP-PE totale, rispetto ai soggetti adulti sani con funzionalità renale normale (CLcr > 80 mL/min). Inoltre, l’esposizione sistemica con AUC da zero a infinito (AUCinf
) a MTP-PE libero (non associato a liposomi) nell’insufficienza renale lieve o moderata era simile a quella rilevata nei soggetti adulti sani con funzionalità renale normale.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di una singola dose di 4 mg di mifamurtide dopo un’infusione per via endovenosa della durata di 1 ora è stata studiata in volontari adulti con compromissione della funzionalità epatica
lieve (Child-Pugh classe A; n=9) o moderata (Child-Pugh classe B; n=8) ed in adulti sani con funzionalità epatica normale di pari età, sesso e peso (n=19). Non è stato rilevato alcun effetto della compromissione della funzionalità epatica di grado lieve sull’esposizione sistemica (AUCinf) a MTP-PE totale. La compromissione della funzionalità epatica di grado moderato ha determinato un modesto incremento della AUCinf di MTP-PE totale, con il rapporto fra le medie geometriche ponderato per i minimi quadrati (espressi in %) per la compromissione della funzionalità epatica di grado moderato rispetto al gruppo con funzionalità epatica normale pari al 119% (intervallo di
confidenza [IC] al 90%: 94,1%-151%). La variabilità farmacocinetica era più elevata nel gruppo con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (il coefficiente di variazione nell’esposizione sistemica [AUCinf] era pari al 50% rispetto a < 30% negli altri gruppi di funzionalità epatica).
L’emivita media di MTP-PE totale e libero nella compromissione della funzionalità epatica di grado lieve era rispettivamente pari a 2,02 ore e 1,99 ore, sovrapponibili a quella rilevata nei soggetti con funzionalità epatica normale (rispettivamente 2,15 ore e 2,26 ore). L’emivita media di MTP-PE totale e libero nella compromissione della funzionalità epatica di grado moderato era rispettivamente di 3,21 ore e 3,15 ore. Inoltre, la media geometrica dell’AUCinf plasmatica di
MTP-PE libero (non associato ai liposomi) nella compromissione della funzionalità epatica di grado lieve e moderato era del 47% più elevata dei valori corrispondenti nei gruppi appaiati con funzionalità epatica normale. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente significative, poiché la dose massima tollerata (4-6 mg/m2) di mifamurtide è pari a 2-3 volte la dose raccomandata (2 mg/m2).
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione: dati sulla sicurezza
In specie sensibili (coniglio e cane) la dose giornaliera più alta di mifamurtide liposomiale che non provocava effetti indesiderati era 0,1 mg/kg, corrispondente rispettivamente a 1,2 e 2 mg/m2. Il livello senza effetti indesiderati di mifamurtide negli animali corrisponde approssimativamente alla dose raccomandata da 2 mg/m2 nell’uomo.
I dati tratti da uno studio di sei mesi sui cani con iniezioni endovenose giornaliere di mifamurtide fino a 0,5 mg/kg (10 mg/m2) forniscono un margine di sicurezza per l’esposizione cumulativa da 8 a 19 volte per la tossicità manifesta per la dose clinica prevista per gli esseri umani. I principali effetti tossici associati a queste alte dosi giornaliere e cumulative di mifamurtide erano per lo più effetti farmacologici esagerati: febbre, segni di marcata risposta infiammatoria sotto forma di sinovite, broncopolmonite, pericardite e necrosi infiammatoria del fegato e del midollo osseo. Si osservavano, inoltre, i seguenti eventi: emorragia e prolungamento dei tempi di coagulazione, infarti, alterazioni morfologiche della parete delle piccole arterie, edema e congestione del sistema nervoso centrale, effetti cardiaci minori e leggera iponatriemia. Mifamurtide non si dimostrava mutageno né causava effetti teratogeni nei ratti e nei conigli. Effetti embriotossici venivano osservati solo a livelli tossici materni.
Non vi erano risultati di studi sulla tossicità generale che suggerissero effetti nocivi sugli organi riproduttivi maschili o femminili. Non sono stati condotti studi specifici sulla funzione riproduttiva, la tossicità perinatale e il potenziale cancerogeno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione: interazioni
Sono stati condotti solo studi limitati sull’interazione di mifamurtide con la chemioterapia. Sebbene questi studi non siano conclusivi, non vi sono segni di interferenze di mifamurtide con gli effetti antitumorali della chemioterapia e viceversa.
Si raccomanda di differenziare gli orari di somministrazione di mifamurtide e doxorubicina o altri medicinali lipofili se utilizzati nello stesso regime chemioterapico.
L’uso di mifamurtide in concomitanza con ciclosporina o altri inibitori della calcineurina è controindicato in considerazione del loro ipotetico effetto sui macrofagi splenici e sulla funzione dei fagociti mononucleati (vedere paragrafo 4.3).
Inoltre, è stato dimostrato in vitro che i FANS (inibitori della ciclossigenasi) ad alto dosaggio possono bloccare l’effetto attivante dei macrofagi della mifamurtide liposomiale. Pertanto, l’uso dei FANS ad alto dosaggio è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Poiché la mifamurtide agisce attraverso la stimolazione del sistema immunitario, l’uso cronico o abituale di corticosteroidi deve essere evitato durante il trattamento con mifamurtide.
In un grande studio randomizzato controllato, mifamurtide usato alla dose e alla posologia raccomandata con altri medicinali dalle note tossicità renali (cisplatino, ifosfamide) o epatiche (metotressato ad alto dosaggio, ifosfamide) non esacerbava tali tossicità e non c’era alcuna necessità di modificare la dose di mifamurtide.
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mepact 4 mg polvere per sospensione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
MEPACT altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capogiri, vertigini, affaticamento e visione offuscata sono risultati effetti indesiderati molto comuni o comuni del trattamento con mifamurtide.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco