Onpattro: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Onpattro (Patisiran Sodico): sicurezza e modo d’azione

Onpattro (Patisiran Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Onpattro è indicato per il trattamento dell’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) in pazienti adulti affetti da polineuropatia allo stadio 1 o stadio 2.

Onpattro: come funziona?

Ma come funziona Onpattro? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Onpattro

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX12 Meccanismo d’azione

Onpattro contiene patisiran, un acido ribonucleico interferente breve a doppio filamento (siRNA) che agisce specificamente su una sequenza geneticamente conservata nella regione 3’ non tradotta dell’intero mRNA di TTR mutante e wild-type. Patisiran è formulato sotto forma di nanoparticelle lipidiche il cui scopo è distribuire il siRNA agli epatociti, la fonte primaria della proteina TTR presente nella circolazione. Attraverso un processo naturale, che prende il nome di interferenza dell’RNA (RNAi), patisiran provoca la degradazione catalitica dell’mRNA di TTR nel fegato, con conseguente riduzione nei livelli sierici della proteina TTR.

Effetti farmacodinamici

I livelli sierici medi di TTR si erano ridotti di circa l’80% entro 10-14 giorni dopo una dose singola di Onpattro da 300 microgrammi per Kg. Con somministrazioni ripetute ogni 3 settimane, le riduzioni medie dei livelli sierici di TTR dopo 9 e 18 mesi di trattamento erano rispettivamente dell’83% e 84%. La riduzione nei livelli sierici di TTR si è mantenuta con somministrazioni continue.

La TTR sierica è un trasportatore della proteina legante il retinolo, che facilita il trasporto della vitamina A nel sangue. Nell’arco di 18 mesi sono state osservate riduzioni medie del 45% nei livelli sierici della proteina legante il retinolo e del 62% nei livelli sierici della vitamina A (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Efficacia clinica

L’efficacia di Onpattro è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 225 pazienti affetti da amiloidosi hATTR con una mutazione di TTR e polineuropatia sintomatica. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere

300 microgrammi per kg di Onpattro o placebo mediante infusione endovenosa una volta ogni

3 settimane per 18 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto una premedicazione con un corticosteroide, paracetamolo e bloccanti H1 e H2.

Nel corso dello studio, 148 pazienti hanno ricevuto Onpattro e 77 pazienti hanno ricevuto placebo. L’età mediana dei pazienti al basale era di 62 anni (intervallo, 24-83) e il 74% dei pazienti era di sesso maschile, il 26% di sesso femminile. Erano rappresentate 39 diverse mutazioni di TTR: le più comuni (?5%) erano V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) e S50R (5%). Circa il 10% dei

pazienti presentava la mutazione V30M e un esordio precoce dei sintomi (<50 anni di età). Al basale, il 46% dei pazienti presentava malattia allo stadio 1 (deambulazione intatta; neuropatia sensitiva, motoria e autonomica a livello degli arti inferiori prevalentemente lieve) e il 53% presentava malattia allo stadio 2 (necessaria assistenza alla deambulazione; progressione della compromissione agli arti inferiori, superiori e al tronco prevalentemente moderata). Circa metà (53%) dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con tafamidis meglumine o diflunisal. Il 49% e il 50% dei pazienti presentava rispettivamente una classe I o II secondo la New York Heart Association (NYHA). Circa la metà dei pazienti (56%) soddisfaceva i criteri predefiniti di coinvolgimento cardiaco (definito come spessore della parete del VS al basale ?13 mm senza alcuna anamnesi di ipertensione o malattia della valvola aortica). I dati demografici e le caratteristiche basali dei pazienti erano bilanciati tra i gruppi di trattamento, ad eccezione del fatto che una maggiore percentuale di pazienti nel gruppo Onpattro presentava una mutazione non-V30M (62% rispetto a 48%). Il 93% dei pazienti trattati con Onpattro e il 62% dei pazienti trattati con placebo ha completato i 18 mesi del trattamento assegnato.

L’endpoint di efficacia primario era la variazione dal basale a 18 mesi nel Punteggio modificato della neuropatia +7 (mNIS+7). Questo endpoint è una misura composita di polineuropatia motoria, sensitiva e autonomica comprendente valutazioni della forza muscolare e dei riflessi, test sensitivi quantitativi, studi della conduzione nervosa e pressione sanguigna posturale, con il punteggio che oscilla tra 0 e 304 punti, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento della compromissione.

Un beneficio statisticamente significativo in mNIS+7 con Onpattro rispetto al placebo è stato osservato a 18 mesi (Tabella 2). Benefici rispetto al placebo sono stati osservati anche in tutte le componenti del mNIS+7. Sono state rilevate modifiche anche a 9 mesi, la prima valutazione post- basale nello studio, in cui il trattamento con Onpattro ha determinato una differenza di trattamento di 16,0 punti, con una variazione media dal basale di -2,0 punti rispetto a un aumento di 14,0 punti con il placebo. In un’analisi soglia di mNIS+7 (variazione dal basale di <0 punti), il 56,1% dei pazienti trattati con Onpattro rispetto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un miglioramento del mNIS+7 (p <0,001).

I pazienti trattati con Onpattro hanno manifestato benefici statisticamente significativi in tutti gli endpoint secondari rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (p <0,001 in tutti i casi) (Tabella 2).

L’endpoint secondario principale era la variazione dal basale a 18 mesi nel punteggio totale del questionario di Norfolk sulla Qualità della vita-Neuropatia diabetica (QoL-DN). Il questionario di Norfolk QoL-DN (compilato dal paziente) include domini relativi alla funzione delle piccole fibre, delle grandi fibre e dei nervi autonomici, sintomi e attività di vita quotidiana, con il punteggio totale compreso tra -4 e 136, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento nella qualità della vita. A 18 mesi, è stato osservato un beneficio con Onpattro rispetto al placebo in tutti i domini del Norfolk QoL-DN e il 51,4% dei pazienti trattati con Onpattro ha manifestato un miglioramento nella qualità della vita (variazione nel Norfolk QoL-DN rispetto al basale di <0 punti) rispetto al 10,4% dei pazienti trattati con placebo. È stato osservato un miglioramento a 9 mesi, la prima valutazione post-basale nello studio.

Tabella 2: Risultati sull’efficacia clinica dello studio controllato con placebo

Endpoint^a	Basale, media (DS)		Variazione dal basale a 18 mesi, Media degli LS (SEM)		(Onpattro – Placebo) Differenza del trattamento, media degli LS (IC al 95%)	valore p
Endpoint^a	Onpattro N=148	Placebo N=77	Onpattro	Placebo		valore p
Primario
mNIS+7^b	80,9 (41,5)	74,6 (37,0)	-6,0 (1,7)	28,0 (2,6)	-34,0 (-39,9, -28,1)	p < 0,001
Secondario
Norfolk QoL-DN^b	59,6 (28,2)	55,5 (24,3)	-6,7 (1,8)	14,4 (2,7)	-21,1 (-27,2, -15,0)	p < 0,001
NIS-W^b	32,7 (25,2)	29,0 (23,0)	0,05 (1,3)	17,9 (2,0)	-17,9 (-22,3, -13,4)	p < 0,001
R-ODS^c	29,7 (11,5)	29,8 (10,8)	0,0 (0,6)	-8,9 (0,9)	9,0 (7,0, 10,9)	p < 0,001
Test del cammino di 10 metri (m/sec)^c	0,80 (0,40)	0,79 (0,32)	0,08 (0,02)	-0,24 (0,04)	0,31 (0,23, 0,39)	p < 0,001
mBMI^d	970 (210)	990 (214)	-3,7 (9,6)	-119 (14,5)	116 (82, 149)	p < 0,001
COMPASS 31^b	30,6 (17,6)	30,3 (16,4)	-5,3 (1,3)	2,2 (1,9)	-7,5 (-11,9, -3,2)	p < 0,001

DS, deviazione standard; Media degli LS, media dei minimi quadrati; SEM, errore standard della media; IC, intervallo di confidenza; NIS-W, NIS-debolezza (forza muscolare ); R-ODS, Scala di Rasch-Built sull’invalidità complessiva (capacità riferita dal paziente di svolgere attività quotidiane); test del cammino di 10 metri (velocità dell’andatura); mBMI, indice di massa corporea modificato (stato nutrizionale); COMPASS 31, Punteggio composito dei sintomi autonomici 31 (punteggio dei sintomi riferiti dal paziente)

aTutti gli endpoint sono stati analizzati usando il metodo del modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM).

bUn numero più basso indica minore compromissione/meno sintomi

cUn numero più alto indica minore invalidità/minore compromissione

dmBMI: indice di massa corporea (BMI; kg/m2) moltiplicato per l’albumina sierica (g/l); un numero più alto indica un migliore stato nutrizionale, lo stato nutrizionale ha favorito Onpattro fin dal 3° mese.

I pazienti trattati con Onpattro hanno manifestato benefici simili rispetto al placebo nei punteggi del mNIS+7 e del Norfolk QoL-DN in tutti i sottogruppi, compresi quelli di età, sesso, razza, regione, punteggio NIS, stato mutazionale V30M, precedente uso di tafamidis meglumine o diflunisal, stadio della malattia, nonché nei pazienti con coinvolgimento cardiaco predefinito. I pazienti hanno manifestato benefici indipendentemente dal tipo di mutazione di TTR e in tutto lo spettro di severità della malattia studiato.

Nei pazienti con coinvolgimento cardiaco predefinito, gli ecocardiogrammi valutati centralmente hanno mostrato riduzioni nello spessore della parete del VS (differenza media degli LS: -0,9 mm [IC al 95%: -1,7, -0,2]) e nella tensione longitudinale (differenza media degli LS: -1,37% [IC al

95%: -2,48, -0,27]) durante il trattamento con Onpattro rispetto al placebo. Il peptide natriuretico pro-tipo B N-terminale (NT-proBNP) misurava 727 ng/L e 711 ng/L al basale (media geometrica),

rispettivamente nei pazienti trattati con Onpattro e in quelli trattati con placebo. A 18 mesi, il rapporto

della media geometrica aggiustata rispetto al basale era 0,89 con Onpattro e 1,97 con il placebo (rapporto, 0,45; p < 0,001), rappresentando una differenza del 55% in favore di Onpattro.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Onpattro in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’amiloidosi hATTR (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Onpattro: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Onpattro, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Onpattro

Le proprietà farmacocinetiche di Onpattro sono state caratterizzate misurando le concentrazioni plasmatiche di patisiran e dei componenti lipidici DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG.

Assorbimento

Oltre il 95% di patisiran nella circolazione è associato a nanoparticelle lipidiche. Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 24 settimane di trattamento. I valori medi stimati di patisiran ± DS della concentrazione massima allo stato stazionario (Cmax), della concentrazione minima (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC^?) erano rispettivamente 7,15 ± 2,14 µg/mL, 0,021 ± 0,044 µg/mL e 184 ± 159 µg h/mL. L’accumulo dell’AUC?

era 3,2 volte allo stato stazionario rispetto alla prima dose.

I valori medi stimati ± DS della Cmax allo stato stazionario, della Cmin e dell’AUC di Dlin-MC3-DMA erano rispettivamente 40,2 ± 11,5 µg/mL, 1,75 ± 0,698 µg/mL e 1403 ± 105 µg·h/mL. L’accumulo dell’AUC? era 1,76 volte allo stato stazionario rispetto alla prima dose.

I valori medi stimati ± DS della Cmax allo stato stazionario, della Cmin e dell’AUC di PEG2000-C-DMG erano rispettivamente 4,22 ± 1,22 µg/mL, 0,0236 ± 0,0093 µg/mL e 145 ± 64,7 µg·h/mL. Non vi era alcun accumulo dell’AUC? allo stato stazionario rispetto alla prima dose.

Distribuzione

Il legame di Onpattro alle proteine plasmatiche è basso, con ?2,1% del legame osservato in vitro con albumina sierica umana e ?1-glicoproteina acida. Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni

3 settimane, il valore medio ± DS del volume di distribuzione (Vss) di patisiran, DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG allo stato stazionario era rispettivamente 0,26 ± 0,20 L/kg, 0,47 ± 0,24 L/kg e 0,13 ± 0,05 L/kg.

Biotrasformazione

Patisiran viene metabolizzato dalle nucleasi in nucleotidi di varia lunghezza. DLin-MC3-DMA è metabolizzato principalmente in acido 4-dimetilamminobutirrico (DMBA) mediante idrolisi. Il metabolismo di PEG2000-C-DMG è minimo se non assente.

Eliminazione

Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane, il valore medio ± DS della clearance plasmatica allo stato stazionario (CLss) di patisiran era 3,0 ± 2,5 mL/h/kg. Il valore medio ± DS dell’emivita di eliminazione terminale (t1/2?) di patisiran era 3,2 ± 1,8 giorni. Meno dell’1% di patisiran nella dose somministrata è stato recuperato intatto nelle urine.

Il valore medio stimato ± DS della CLss di DLin-MC3-DMA allo stato stazionario era

2,1 ± 0,8 mL/h/kg. Il 5,5% circa di DLin-MC3-DMA è stato recuperato dopo 96 ore come metabolita (DBMS) nelle urine.

Il valore medio stimato ± DS della CLss di PEG2000-C-DMG allo stato stazionario era

2,1 ± 0,6 mL/h/kg. Nel ratto e nella scimmia, PEG2000-C-DMG viene eliminato immodificato nella bile. L’escrezione di PEG2000-C-DMG nell’uomo non è stata misurata.

Linearità/Non linearità

L’esposizione a patisiran e ai componenti lipidici (DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG) aumentava proporzionalmente con l’aumento della dose nell’intervallo valutato negli studi clinici (da 10 a

500 microgrammi per kg). Patisiran e i componenti lipidici mostrano una farmacocinetica lineare e tempo-indipendente con dosaggio cronico alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Dosi più elevate di patisiran hanno indotto una maggiore riduzione di TTR, con riduzioni massime che hanno raggiunto il plateau a esposizioni di patisiran ottenute con somministrazioni di

300 microgrammi per kg ogni 3 settimane. Interazioni

Popolazioni speciali

Genere e razza

Gli studi clinici non hanno identificato differenze significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario o riduzioni nei livelli di TTR in base al genere o alla razza (non caucasica rispetto a caucasica).

Peso

Non sono disponibili dati per pazienti di peso ? 110 kg.

Pazienti anziani

Nello studio controllato con placebo, 62 (41,9%) pazienti trattati con Onpattro avevano ?65 anni e

9 (6,1%) pazienti avevano ?75 anni. Non sono state riscontrate differenze significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario né riduzioni nei livelli di TTR tra pazienti di età <65 anni

e ?65 anni.

Insufficienza epatica

Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche di popolazione non hanno indicato alcun impatto dell’insufficienza epatica lieve (bilirubina ?1 x ULN e AST >1 x ULN, oppure

bilirubina >1,0-1,5 x ULN e AST di qualsiasi valore) sull’esposizione a patisiran o sulla riduzione dei livelli di TTR rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Onpattro non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Insufficienza renale

Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche di popolazione non hanno indicato alcun impatto dell’insufficienza renale lieve o moderata (eGFR ?30 fino a <90 mL/min/1,73m²) sull’esposizione a patisiran o sulla riduzione nei livelli di TTR rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Onpattro non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave o nefropatia allo stadio terminale.

Onpattro: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Onpattro agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Onpattro è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Onpattro: dati sulla sicurezza

Tossicologia generale

Il fegato e la milza sono stati i principali organi target di tossicità sia nei ratti che nelle scimmie. La somministrazione endovenosa di Onpattro ha determinato incrementi nei marcatori epatici nel siero (ALT, AST, fosfatasi alcalina [ALP] e/o bilirubina totale) e nei riscontri istopatologici nel fegato (necrosi epatocellulare/di cellule singole, infiammazione, deposizione di pigmento e/o infiltrazione monocitaria) a dosi >100 microgrammi per kg ogni 4 settimane e >1,0 mg/kg ogni 3 settimane rispettivamente nei ratti e nelle scimmie. Nella milza, sono stati osservati fenomeni di atrofia/necrosi linfoide e istiocitosi nella polpa bianca di ratti e ipocellularità della polpa rossa nelle scimmie.

In generale, tutti i riscontri osservati alla fine della somministrazione negli studi di tossicità su ratti e scimmie non sono stati osservati o sono stati osservati con minore gravità alla fine del periodo di recupero di 60-90 giorni, indicando che le tossicità erano reversibili o parzialmente reversibili.

Genotossicità/Cancerogenicità

Onpattro non ha mostrato un potenziale genotossico in vitro e in vivo e non è risultato cancerogeno in topi rasH2 transgenici.

Tossicità riproduttiva

Nei ratti, sebbene vi fossero diminuzioni genitoriali dei livelli sierici di TTR (? 90%), tiroxina

(? 66%) e vitamina A (? 75%) utilizzando un surrogato specifico per ratti del patisiran, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità maschile o femminile, sullo sviluppo fetale dell’embrione o sullo sviluppo pre-/post-natale.

Nei conigli, Onpattro ha generato aborti spontanei, riduzione della sopravvivenza embrio-fetale e riduzione del peso corporeo fetale a dosi tossiche per la madre ?1 mg/kg (HED 3,2 volte l’RHD). Poiché patisiran non è farmacologicamente attivo nei conigli, questi effetti non sono dovuti alle riduzioni di TTR, tiroxina o vitamina A.

La somministrazione endovenosa di Onpattro non ha avuto alcun effetto sulle valutazioni della capacità riproduttiva maschile in scimmie cinomolghe sessualmente mature.

Nei ratti in allattamento, patisiran non è stato rilevato nel latte, sebbene piccole quantità delle componenti lipidiche Dlin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG fossero presenti nel latte (fino al 7% delle concentrazioni concomitanti nel plasma materno). Non vi sono stati effetti avversi sui cuccioli.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Onpattro: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Onpattro

Onpattro: interazioni

Test della vitamina A

La TTR sierica è un trasportatore della proteina legante il retinolo, che facilita il trasporto della vitamina A nel sangue. Il trattamento con Onpattro riduce i livelli sierici della TTR, con conseguente riduzione nei livelli della proteina legante il retinolo e della vitamina A nel siero. Tuttavia, il trasporto e l’assorbimento tissutale della vitamina A possono avvenire attraverso meccanismi alternativi in assenza della proteina legante il retinolo. Di conseguenza, durante il trattamento con Onpattro, gli esami di laboratorio per la vitamina A nel siero non rispecchiano la quantità totale di vitamina A presente nell’organismo e non devono essere usati per indirizzare l’integrazione della vitamina A (vedere ì paragrafì 4.4 e 5.1).

Onpattro: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Onpattro: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Sulla base dei profili farmacodinamico e farmacocinetico, si ritiene che Onpattro non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco