Opdivo (Nivolumab): sicurezza e modo d’azione
Opdivo (Nivolumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Melanoma
OPDIVO in monoterapia o in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.
Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l’associazione nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Trattamento adiuvante del melanoma
OPDIVO in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di adulti con melanoma con coinvolgimento dei linfonodi o malattia metastatica che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia negli adulti.
Carcinoma a cellule renali (RCC)
OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia negli adulti.
OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1)
Linfoma di Hodgkin classico (cHL)
OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e trattamento con brentuximab vedotin.
Carcinoma squamoso della testa e del collo (SCCHN)
OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma squamoso della testa e del collo ricorrente o metastatico negli adulti in progressione durante o dopo terapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma uroteliale
OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti dopo fallimento di precedente terapia a base di platino.
Opdivo: come funziona?
Ma come funziona Opdivo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Opdivo
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC17. Meccanismo d’azione
Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) umano (HuMAb), che si lega al
recettore programmed death–1[morte programmata 1] (PD-1) e blocca la sua interazione con il PD-L1 ed il PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie T cellulari. L’interazione del PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e che possono essere espressi dalla cellula tumorale o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l’inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione delle citochine. Nivolumab potenzia le risposte delle cellule T, incluse le risposte anti-tumorali, attraverso il blocco del legame del PD1 ai ligandi PD-L1 e PD-L2. In modelli singenici murini, il blocco dell’attività del PD-1 ha portato ad una diminuzione della crescita del tumore.
L’inibizione mediata dall’associazione di nivolumab (anti-PD-1) ad ipilimumab (anti-CTLA-4) migliora le risposte anti-tumorali nel melanoma metastatico. In modelli singenici murini di tumore, il duplice blocco di PD-1 e CTLA-4 ha indotto un’attività anti-tumorale sinergica.
Efficacia e sicurezza clinica
Sulla base del modello dose/esposizione che valuta l’efficacia e la sicurezza, non vi sono differenze clinicamente significative nell’efficacia e nella sicurezza tra una dose di nivolumab di 240 mg ogni 2 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane. Inoltre, sulla base di queste valutazioni, non ci sono state
differenze clinicamente significative tra una dose di nivolumab di 480 mg ogni 4 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane nel trattamento adiuvante del melanoma, nel melanoma avanzato e nel RCC avanzato.
Melanoma
Trattamento del melanoma avanzato
Studio randomizzato di Fase 3 vs. dacarbazina (CA209066)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209066). Lo studio includeva pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni), non precedentemente trattati, con melanoma BRAF ‘wild-type’ confermato allo stadio III o IV ed un performance status ECOG pari a 0 o 1. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare, metastasi cerebrali o leptomeningee attive.
Un totale di 418 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o nivolumab (n=210) somministrato per via endovenosa, in un periodo di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o dacarbazina (n=208) alla dose di 1000 mg/m2 ogni 3 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore ed allo stadio M (M0/M1a/M1b versus M1c). Il trattamento è continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato.
Il trattamento dopo progressione della malattia è stato consentito per i pazienti che in base alle valutazioni dello sperimentatore mostravano un beneficio clinico e non avevano eventi avversi sostanziali con il farmaco in studio. Le valutazioni del tumore, in accordo ai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST), versione 1.1, sono state condotte 9 settimane dopo la randomizzazione, e continuate ogni 6 settimane durante il primo anno e poi successivamente ogni 12 settimane. La misura di esito di efficacia primaria era la OS. Le misure principali di esito di
efficacia secondaria erano la PFS ed il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutate dallo sperimentatore.
Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 65 anni (range: 18-87), il 59% dei pazienti erano maschi ed il 99,5% erano bianchi.
La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 0 (64%) o a 1 (34%). All’ingresso nello studio, il 61% dei pazienti aveva malattia allo stadio M1c. Il 74% dei pazienti aveva melanoma cutaneo e l’11% aveva melanoma mucosale; il 35% dei pazienti aveva melanoma positivo per il PD-L1 (espressione sulla membrana della cellula tumorale ? 5%). Il 16% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante; il più comune trattamento adiuvante era interferone (9%). Il 4% dei pazienti aveva storia di metastasi cerebrali ed il 37% dei pazienti aveva, all’ingresso nello studio, livelli di LDH al basale superiori al LSN.
Le curve di Kaplan-Meier per l’OS sono mostrate nella Figura 1.
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per l’OS (CA209066)
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Probabilità di sopravvivenza
Sopravvivenza globale (mesi)
Numero di soggetti a rischio Nivolumab
210 185 150 105 45 8 0
Dacarbazina
208 177 123 82 22 3 0
?????? Nivolumab (eventi: 50/210), mediana e 95% IC: N.A.
– – -?- – – Dacarbazina (eventi: 96/208), mediana e 95% IC: 10,84 (9,33; 12,09)
Il beneficio osservato in termini di OS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti inclusi performance status ECOG al basale, stadio M, storia di metastasi cerebrali, e livello di LDH al basale. Il beneficio in sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dal fatto che il paziente avesse un tumore classificato come PD-L1 positivo o PD-L1 negativo (cut-off del 5% o
del 10% dell’espressione a livello della membrana delle cellule tumorali).
I dati disponibili indicano che l’insorgenza dell’effetto di nivolumab è ritardato e pertanto il beneficio di nivolumab rispetto alla chemioterapia può richiedere 2-3 mesi.
I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 8.
Tabella 8: Risultati di efficacia (CA209066)
| nivolumab (n = 210) | dacarbazina (n = 208) | |||
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza globale | ||||
| Eventi | 50 (23,8%) | 96 (46,2%) | ||
| Hazard ratio | 0,42 | |||
| 99,79% IC | (0,25; 0,73) | |||
| 95% IC | (0,30; 0,60) | |||
| p-value | < 0,0001 | |||
| Mediana (95% IC) | Non raggiunta | 10,8 (9,33; 12,09) | ||
| Tasso (95% IC) | ||||
| A 6 mesi | 84,1 (78,3; 88,5) | 71,8 (64,9; 77,6) | ||
| A 12 mesi | 72,9 (65,5; 78,9) | 42,1 (33,0; 50,9) | ||
| Sopravvivenza libera da | ||||
| progressione | ||||
| Eventi | 108 (51,4%) | 163 (78,4%) | ||
| Hazard ratio | 0,43 | |||
| 95% IC | (0,34; 0,56) | |||
| p-value | < 0,0001 | |||
| Mediana (95% IC) | 5,1 (3,48; 10,81) | 2,2 (2,10; 2,40) | ||
| Tasso (95% IC) | ||||
| A 6 mesi | 48,0 (40,8; 54,9) | 18,5 (13,1; 24,6) | ||
| A12 mesi | 41,8 (34,0; 49,3) | NA | ||
| Risposta obiettiva | 84 (40,0%) | 29 (13,9%) | ||
| (95% IC) | (33,3; 47,0) | (9,5; 19,4) | ||
| Odds ratio (95% IC) | 4,06 (2,52; 6,54) | |||
| p-value | < 0,0001 | |||
| Risposta Completa (CR) | 16 | (7,6%) | 2 | (1,0%) |
| Risposta parziale (PR) | 68 | (32,4%) | 27 | (13,0%) |
| Malattia stabile (SD) | 35 | (16,7%) | 46 | (22,1%) |
Durata mediana della risposta
| Mesi (intervallo) | Non raggiunta | (0+-12,5+) | 6,0 | (1,1-10,0+) |
|---|---|---|---|---|
| Tempo mediano alla risposta | ||||
| Mesi (intervallo) | 2,1 | (1,2-7,6) | 2,1 | (1,8-3,6) |
“+” denota un’osservazione censurata.
Studio randomizzato di Fase 3 vs. chemioterapia (CA209037)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in aperto (CA209037). Lo studio includeva pazienti adulti in progressione durante o dopo terapia con ipilimumab e, se positivi per la mutazione BRAF V600, in progressione anche durante o dopo la terapia con l’inibitore della chinasi BRAF. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare, metastasi cerebrali o leptomeningee attive o con storia nota di pregresse reazioni avverse di grado elevato (grado 4 secondo CTCAE v4.0) correlate a ipilimumab, fatta eccezione per nausea, affaticamento, reazioni all’infusione ed endocrinopatie che si erano risolte.
Un totale di 405 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab (n = 272) somministrato per via endovenosa in 60 minuti alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o chemioterapia (n = 133) che consisteva, a scelta dello sperimentatore, in dacarbazina (1000 mg/m2 ogni 3 settimane) o carboplatino
(AUC 6 ogni 3 settimane) e paclitaxel (175 mg/m2 ogni 3 settimane). La randomizzazione era stratificata per stato BRAF e PD-L1 del tumore e migliore risposta al precedente trattamento con ipilimumab.
Le misure di esito di efficacia co-primarie erano ORR confermato nei primi 120 pazienti trattati con nivolumab, misurato dal Comitato Indipendente di Revisione Radiologica (IRRC) utilizzando i RECIST, versione 1.1, ed un confronto per quanto riguarda l’OS tra nivolumab e chemioterapia. Le misure di esito aggiuntive comprendevano la durata ed il tempo alla risposta.
L’età mediana era di 60 anni (range: 23-88). Il 64% dei pazienti erano maschi ed il 98% erano bianchi. Il performance status ECOG era 0 per il 61% dei pazienti e 1 per il 39% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti (75%) aveva malattia in stadio M1c all’ingresso nello studio. Il 73% dei pazienti presentava melanoma cutaneo ed il 10% melanoma delle mucose. Il numero dei precedenti regimi sistemici ricevuti era di 1 per il 27% dei pazienti, 2 per il 51% dei pazienti e > 2 per il 21% dei pazienti. Il 22% dei pazienti aveva un tumore testato come positivo per la mutazione BRAF ed il
50% dei pazienti aveva un tumore considerato PD-L1 positivo. Il 64% dei pazienti non aveva avuto alcun precedente beneficio clinico [risposta completa/risposta parziale (CR/PR) o malattia stabile (SD)] dalla terapia con ipilimumab. Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i gruppi, fatta eccezione per le percentuali di pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali (rispettivamente
19% e 13% nel gruppo nivolumab e nel gruppo chemioterapia) e di pazienti con LDH maggiore del LSN al basale (rispettivamente 51% e 35%).
Al momento di questa analisi finale dell’ORR, sono stati analizzati i risultati relativi a 120 pazienti trattati con nivolumab ed a 47 pazienti trattati con chemioterapia che avevano avuto un minimo di 6 mesi di follow-up. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 9.
Tabella 9: Migliore risposta globale, tempo e durata della risposta (CA209037)
| nivolumab | chemioterapia | ||
|---|---|---|---|
| (n = 120) | (n = 47) | ||
| Risposta obiettiva confermata (IRRC) | 38 (31,7%) | 5 (10,6%) | |
| (95% IC) | (23,5; 40,8) | (3,5; 23,1) | |
| Risposta completa (CR) | 4 (3,3%) | 0 | |
| Risposta parziale (PR) | 34 (28,3%) | 5 | (10,6%) |
| Malattia stabile (SD) | 28 (23,3%) | 16 | (34,0%) |
|
Durata mediana della risposta Mesi (intervallo) |
Non raggiunta | 3,6 | (Non |
| disponibile) | |||
| Tempo mediano alla risposta | |||
| Mesi (intervallo) | 2,1 (1,6-7,4) | 3,5 | (2,1-6,1) |
I dati disponibili indicano che l’insorgenza dell’effetto di nivolumab è ritardato e pertanto il beneficio di nivolumab rispetto alla chemioterapia può richiedere 2-3 mesi.
Analisi aggiornata (follow-up di 24 mesi)
Tra tutti i pazienti randomizzati, l’ORR era del 27,2% (95% IC: 22,0; 32,9) nel gruppo nivolumab e del 9,8% (95% IC: 5,3; 16,1) nel gruppo chemioterapia. La durata mediana della risposta era di 31,9 mesi (range: 1,4+-31,9) e 12,8 mesi (range: 1,3+-13,6+), rispettivamente.
L’HR per la PFS per nivolumab vs. la chemioterapia era 1,03 (95% IC: 0,78; 1,36). L’ORR e la PFS erano valutati dall’IRRC in accordo ai RECIST versione 1.1.
Nell’analisi finale dell’ OS non c’era una differenza statisticamente significativa tra nivolumab e la chemioterapia. L’analisi primaria dell’OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive, con 54 (40,6%) pazienti nel braccio chemioterapia che avevano ricevuto un successivo
trattamento con un anti-PD1. Fattori confondenti per l’OS possono essere la cessazione della terapia, il non bilanciamento delle successive terapie e le differenze nei fattori al basale. Più pazienti nel braccio nivolumab rispetto a quelli nel braccio chemioterapia avevano fattori prognostici sfavorevoli (LDH elevate e metastasi cerebrali).
Efficacia secondo lo stato BRAF:
le risposte obiettive a nivolumab (in accordo alla definizione dell’obiettivo co-primario) sono state osservate nei pazienti con melanoma con o senza mutazione BRAF. Gli ORR erano del 17% (95% IC: 8,4; 29,0) per nivolumab e dell’11% (95% IC: 2,4; 29,2) per la chemioterapia nel sottogruppo con mutazione BRAF positiva e del 30% (95% IC: 24,0; 36,7) e del 9% (95% IC: 4,6; 16,7), rispettivamente, nel sottogruppo BRAF ‘wild-type’.
Gli HR per la PFS per nivolumab vs. la chemioterapia erano 1,58 (95% IC: 0,87; 2,87) per i pazienti con mutazione BRAF positiva e 0,82 (95% IC: 0,60; 1,12) per i pazienti BRAF wild-type. Gli HR per l’OS per nivolumab vs. la chemioterapia erano 1,32 (95% IC: 0,75; 2,32) per i pazienti con mutazione BRAF positiva e 0,83 (95% IC: 0,62; 1,11) per i pazienti BRAF wild-type.
Efficacia secondo l’espressione tumorale del PD-L1:
le risposte obiettive a nivolumab sono state osservate indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. Tuttavia, il ruolo di questo biomarcatore (espressione tumorale del PD -L1) non è stato completamente chiarito.
Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ?1%, l’ORR era del 33,5% per nivolumab
(n = 179; 95% IC: 26,7; 40,9) e del 13,5% per la chemioterapia (n = 74; 95% IC: 6,7; 23,5). Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 <1%, l’ORR secondo l’IRRC era del
13,0% (n = 69; 95% IC: 6,1; 23,3) e del 12,0% (n=25; 95% IC: 2,5; 31,2), rispettivamente.
Gli HR per la PFS per nivolumab vs. la chemioterapia erano 0,76 (95% IC: 0,54; 1,07) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ?1% e 1,92 (95% IC: 1,05; 3,5) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1<1%.
Gli HR per l’OS per nivolumab vs. la chemioterapia erano 0,69 (95% IC: 0,49; 0,96) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ?1% e 1,52 (95% IC: 0,89; 2,57) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 <1%.
Queste analisi di sottogruppo devono essere interpretate con cautela data la piccola dimensione dei sottogruppi e l’assenza di una differenza statisticamente significativa in OS in tutta la popolazione randomizzata.
Studio in aperto di dose-escalation, di Fase 1 (MDX1106-03)
La sicurezza e la tollerabilità di nivolumab sono state esaminate in uno studio di dose-escalation, di Fase 1, in aperto in diversi tipi di tumore, incluso il melanoma maligno. Dei 306 pazienti, precedentemente trattati, arruolati nello studio, 107 erano affetti da melanoma ed hanno ricevuto nivolumab ad una dose di 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg. In questa popolazione di pazienti, la risposta obiettiva è stata riportata in 33 pazienti (31%) con una durata mediana della risposta di 22,9 mesi (IC al 95%: 17,0; NR). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 3,7 mesi (IC al 95%: 1,9; 9,3). La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 17,3 mesi (IC al 95%: 12,5; 37,8) ed i tassi di OS stimati sono stati del 42% (IC al 95%: 32; 51) a 3 anni, 35%
(95% IC: 26; 44) a 4 anni, e 34% (95% IC: 25; 43) a 5 anni (follow-up minimo di 45 mesi).
Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209172)
Lo studio CA209172 era uno studio a braccio singolo, in aperto, con nivolumab in monoterapia in pazienti con melanoma metastatico di stadio III (non resecabile) o stadio IV dopo precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CTLA-4. L’endpoint primario era la sicurezza e l’endpoint secondario era l’efficacia. Dei 1008 pazienti trattati, 103 (10%) avevano melanoma oculare/uveale, 66 (7%) avevano un performance status ECOG pari a 2, 165 (16%) avevano metastasi del SNC asintomatiche trattate o non trattate, 13 (1,3%) avevavo metastasi leptomeningee trattate,
25 (2%) avevano una malattia autoimmune e 84 (8%) avevano avuto eventi avversi immunocorrelati di grado 3-4 con una precedente terapia anti-CTLA-4. In tutti i pazienti trattati non sono stati
identificati nuovi segnali di sicurezza ed il profilo di sicurezza complessivo di nivolumab è stato simile in tutti i sottogruppi. I risultati di efficacia basati sui tassi di risposta valutati dagli sperimentatori alla settimana 12 sono mostrati, di seguito, nella Tabella 10.
Tabella 10: Tasso di risposta alla settimana 12 – tutti i pazienti valutabili per la risposta e per sottogruppo (CA209172)
| Totale | Melanoma oculare/uveale | PS ECOG 2 | Metastasi del SNC | Malatia autoimmune |
irAE di grado 3-4 con anti-CTLA-4 |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
| N | 161/588 | 4/61 | 4/20 | 20/73 | 3/16 | 13/46 |
| (%)a | (27,4) | (6,6) | (20,0) | (27,4) | (18,8) | (28,3) |
a Le risposte sono state valutate, in accordo ai RECIST 1.1, in 588/1008 (58,3%) dei pazienti che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 12 e che hanno avuto una rivalutazione strumentale di follow-up alla settimana 12.
Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab o di nivolumab in monoterapia vs. ipilimumab come monoterapia (CA209067)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab
3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209067). Le differenze tra i due gruppi di trattamento contenenti nivolumab sono state valutate in maniera descrittiva. Questo studio includeva pazienti adulti con melanoma confermato non resecabile di stadio III o stadio IV. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1. Sono stati arruolati i pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica anti-tumorale per il melanoma non resecabile o metastatico. Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante era consentita se era stata completata almeno 6 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune in atto, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive sono stati esclusi dallo studio.
Un totale di 945 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di associazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg in un periodo di 60 minuti e ipilimumab 3 mg/kg in un periodo di 90 minuti somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per espressione di PD-L1 (? 5% vs. < 5% espressione sulla membrana della cellula tumorale), stato BRAF e stadio M secondo il sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le rivalutazioni del tumore sono state condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e quindi ogni 6 settimane per il primo anno ed ogni 12 settimane successivamente. Le misure di esito co-primario erano la sopravvivenza libera da progressione e l’OS. Sono stati inoltre valutati l’ORR e la durata della risposta.
Le caratteristiche al basale tra i tre gruppi di trattamento erano bilanciate. L’età mediana era pari a 61 anni (range: 18-90 anni), il 65% dei pazienti erano maschi ed il 97% erano bianchi. Il performance status ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio IV secondo AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all’ingresso nello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF positiva; il 26,5% dei pazienti aveva un’espressione del tumore sulla membrana cellulare PD-L1 ? 5%. Il 4% dei pazienti aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali ed il 36% dei pazienti aveva un livello di LDH al basale superiore al limite superiore della norma (LSN) all’ingresso nello studio.
Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i tre gruppi di trattamento. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
I risultati della PFS (con un follow-up minimo di 18 mesi) sono mostrati nella Figura 2 (tutta la popolazione randomizzata), nella Figura 3 (cut-off del PD-L1 tumorale del 5%) e nella Figura 4 (cut-off del PD-L1 tumorale dell’1%).
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Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
Figura 2: Sopravvivenza libera da progressione (CA209067)
Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (mesi) Numero di soggetti a rischio
Nivolumab + ipilimumab
314 219 174 156 133 126 103 48 8 0
Nivolumab
316 177 148 127 114 104 94 46 8 0
Ipilimumab
315 137 78 58 46 40 25 15 3 0
– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 161/314), mediana e 95% IC: 11,50 (8,90; 22,18).
Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 49% (44; 55)
?????? Nivolumab (eventi: 183/316), mediana e 95% IC: 6,87 (4,34; 9,46).
Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 42% (36; 47)
– – -?- – – Ipilimumab (eventi: 245/315), mediana e 95% IC: 2,89 (2,79; 3,42).
Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 18% (14; 23)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab (analisi primaria) – HR (99,5% IC): 0,42 (0,32;0,56); p-value: < 0,0001 Nivolumab vs. ipilimumab (analisi primaria) – HR (99,5% IC): 0,55 (0,42; 0,73); p-value: < 0,0001
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab (analisi descrittiva) – HR (95% IC): 0,76 (0,62; 0,95)
Figura 3: Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 5% (CA209067)
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
Espressione PD-L1 < 5%
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Sopravvivenza libera da progressione (mesi)
Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab
210 142 113 101 86 81 69 31 5 0
Nivolumab
208 108 89 75 69 62 55 29 7 0
Ipilimumab
202 82 45 34 26 22 12 7 0 0
– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 111/210), mediana e 95% IC: 11,10 (7,98; 22,18)
?????? Nivolumab (eventi: 125/208), mediana e 95% IC: 5,32 (2,83; 7,06)
– – -?- – – Ipilimumab (eventi: 159/202), mediana e 95% IC: 2,83 (2,76; 3,09)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,42 (0,33; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,57 (0,45; 0,72)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio: 0,74 (0,58; 0,96)
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
Espressione PD-L1 ? 5%
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Sopravvivenza libera da progressione (mesi)
Numeri di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab
68 53 44 39 33 31 22 13 3 0
Nivolumab
80 57 51 45 39 37 36 16 1 0
Ipilimumab
75 40 21 17 14 12 8 6 2 0
– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 29/68), mediana e 95% IC: N.A. (9,72; N.A.)
?????? Nivolumab (eventi: 38/80), mediana e 95% IC: 21,95 (8,90; N.A.)
– – -?- – – Ipilimumab (eventi: 57/75), mediana e 95% IC: 3,94 (2,79; 4,21)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,35 (0,22; 0,55)
Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,41 (0,27; 0,62)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio: 0,87 (0,54; 1,41)
Figura 4: Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067)
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
Espressione PD-L1 < 1%
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Sopravvivenza libera da progressione (mesi)
Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab
123 82 65 59 50 46 41 18 4 0
Nivolumab
117 50 43 35 33 29 27 11 3 0
Ipilimumab
113 39 20 15 12 10 4 3 0 0
– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 63/123), mediana e 95% IC: 11,24 (6,93; 23,03)
?????? Nivolumab (eventi: 77/117), mediana e 95% IC: 2,83 (2,76; 5,13)
– – -?- – – Ipilimumab (eventi: 87/113), mediana e 95% IC: 2,79 (2,66; 2,96)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,39 (0,28; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,65 (0,48; 0,88)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio: 0,60 (0,43; 0,84)
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
Espressione PD-L1 ? 1%
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Sopravvivenza libera da progressione (mesi)
Numero soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab
155 113 92 81 69 66 50 26 4 0
Nivolumab
171 115 97 85 75 70 64 34 5 0
Ipilimumab
164 83 46 36 28 24 16 10 2 0
– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 77/155), mediana e 95% IC: 12,35 (8,74; N.A.)
?????? Nivolumab (eventi: 86/171), mediana e 95% IC: 14,00 (7,03; N.A.)
– – -?- – – Ipilimumab (eventi: 129/164), mediana e 95% IC: 3,91 (2,83; 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,42 (0,31; 0,55)
Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,44 (0,34; 0,58)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio: 0,94 (0,69; 1,28)
L’analisi finale dell’OS è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano follow-up minimo di 28 mesi. Un’analisi aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 36 mesi mostra risultati dell’OS consistenti con quelli dell’analisi iniziale. I risultati dell’OS derivanti da queste analisi di follow-up sono mostrati nella Figura 5 (tutti i randomizzati), nella Figura 6 (cut-off per il PDL1 all’1% valutato a livello tumorale), e nella Tabella 11 (cut-off per il PDL1 al 5% valutato a livello tumorale).
L’analisi dell’OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive. Una terapia sistemica successiva era stata ricevuta dal 31,8%, 44,3% e dal 62,2% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio in associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab. Un’immunoterapia successiva (inclusa terapia anti-PD1, anticorpi anti-CTLA-4 o altra immunoterapia) era stata ricevuta dal 14,6%, 29,1%, e 44,1% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio in associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.
Probabilità di sopravvivenza
Figura 5: Sopravvivenza globale (CA209067) – Follow-up minimo di 36 mesi
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Sopravvivenza globale (mesi)
| 314 292 | 265 | 247 | 226 | 221 | 209 | 200 | 198 | 192 | 186 | 180 | 177 | 131 | 27 | 3 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nivolumab | |||||||||||||||
| 316 292 | 265 | 244 | 230 | 213 | 201 | 191 | 181 | 175 | 171 | 163 | 156 | 120 | 28 | 0 | 0 |
| Ipilimumab | |||||||||||||||
| 315 285 | 253 | 227 | 203 | 181 | 163 | 148 | 135 | 128 | 113 | 107 | 100 | 68 | 20 | 2 | 0 |
Numero soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab
– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 139/314), mediana e 95% IC: N.A. (38,18; N.A.)
Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 73% (68;78), 24 mesi: 64% (59; 69) e 36 mesi: 58% (52; 63)
?????? Nivolumab (eventi: 158/316), mediana e 95% IC: 37,59 mesi (29,08; N.A.)
Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 74% (69; 79), 24 mesi: 59% (53; 64) e 36 mesi: 52% (46; 57)
– – -? Ipilimumab (eventi: 206/315), mediana e 95% IC: 19,94 mesi (16,85; 24,61)
Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 67% (61; 72), 24 mesi: 45% (39; 50) e 36 mesi: 34% (29; 39)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab (analisi primaria) – HR (95% IC): 0,55 (0,45; 0,69); p-value: <0,0001
Nivolumab vs ipilimumab (analisi primaria) – HR (95% IC): 0,65 (0,53; 0,80); p-value: <0,0001
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab (analisi descrittiva) – HR (95% IC): 0,85 (0,68; 1,07)
Figura 6: Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067) – Follow-up minimo di 36 mesi
Probabilità di sopravvivenza globale
Espressione PD-L1 < 1%
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Sopravvivenza globale (mesi)
Numero soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab
| 123 113 | 102 | 91 | 82 | 82 | 79 | 74 | 74 | 72 | 70 | 67 | 65 | 50 | 11 | 2 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nivolumab | |||||||||||||||
| 117 103 | 86 | 76 | 73 | 65 | 62 | 59 | 57 | 55 | 53 | 51 | 49 | 37 | 7 | 0 | 0 |
| Ipilimumab | |||||||||||||||
| 113 96 | 87 | 79 | 71 | 61 | 57 | 50 | 44 | 43 | 36 | 34 | 33 | 24 | 8 | 1 | 0 |
– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 59/123), mediana e 95% IC: N.A. (26,45; N.A.)
?????? Nivolumab (eventi: 71/117), mediana e 95% IC: 23,46 mesi (13,01; 36,53)
– – -? Ipilimumab (eventi: 77/113), mediana e 95% IC: 18,56 mesi (13,67; 23,20)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,59 (0,42; 0,82)
Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,84 (0,61; 1,16)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio: 0,70 (0,49; 0,99)
Probabilità di sopravvivenza globale
Espressione PD-L1 ? 1%
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Sopravvivenza globale (mesi)
| 155 144 | 132 | 127 | 116 | 112 | 105 | 102 | 101 | 99 | 96 | 94 | 93 | 66 | 14 | 1 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nivolumab | |||||||||||||||
| 171 165 | 158 | 148 | 139 | 131 | 122 | 117 | 112 | 109 | 108 | 102 | 99 | 76 | 18 | 0 | 0 |
| Ipilimumab | |||||||||||||||
| 164 155 | 137 | 125 | 113 | 101 | 88 | 82 | 76 | 73 | 67 | 64 | 58 | 38 | 10 | 0 | 0 |
Numero soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab
– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 63/155), mediana e 95% IC: N.A. (39,06; N.A.)
?????? Nivolumab (eventi: 71/171), mediana e 95% IC: N.A. (40,21; N.A.)
– – -? Ipilimumab (eventi: 103/164), mediana e 95% IC: 21,49 mesi (16,85; 29,08)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,55 (0,40; 0,75)
Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio: 0,54 (0,40; 0,73)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio: 1,02 (0,73; 1,43)
Tabella 11: Riassunto della sopravvivenza globale per espressione del PD-L1: cut-off del 5% – CA209067 – Follow-up minimo di 36 mesi
| Espressione | n | nivolumab + ipilimumab | n | ipilimumab | Hazard ratio |
|---|---|---|---|---|---|
| tumorale PD-L1 | OS mediana (95% IC) | OS mediana (95% IC) | (95% IC) | ||
| <5% | 210 | NR (32,72; NR) | 202 | 18,40 (13,70; 22,51) | 0,56 (0,43; 0,72) |
| ?5% | 68 | NR (39,06; NR) | 75 | 28,88 (18,10; NR) | 0,59 (0,36; 0,97) |
|
nivolumab OS mediana (95% IC) |
ipilimumab OS mediana (95% IC) |
Hazard ratio (95% IC) | |||
| <5% | 208 | 35,94 (23,06; NR) | 202 | 18,40 (13,70; 22,51) | 0,68 (0,53; 0,87) |
| ?5% | 80 | NR (35,75; NR) | 75 | 28,88 (18,10; NR) | 0,60 (0,38; 0,95) |
| nivolumab + ipilimumab OS mediana (95% IC) |
nivolumab OS mediana (95% IC) |
Hazard ratio (95% IC) | |||
| <5% | 210 | NR (32,72; NR) | 208 | 35,94 (23,06; NR) | 0,82 (0,62; 1,08) |
| ?5% | 68 | NR (39,06; NR) | 80 | NR (35,75; NR) | 0,99 (0,59; 1,67) |
NR = non raggiunta
Il follow-up minimo per le analisi di ORR era 28 mesi. Le risposte sono riassunte nella tabella 12.
| Tabella 12: Risposta obiettiva (CA209067) | |||
|---|---|---|---|
| nivolumab + ipilimumab | nivolumab | ipilimumab | |
| (n = 314) | (n = 316) | (n = 315) | |
| Risposta Obiettiva | 185 (59%) | 141 (45%) | 60 (19%) |
| (95% IC) | (53,3; 64,4) | (39,1; 50,3) | (14,9; 23,8) |
|
Odds ratio (vs. ipilimumab) |
6,50 | 3,54 | |
| (99,5% IC) | (3,81; 11,08) | (2,10; 5,95) | |
| Risposta completa (CR) | 54 (17%) | 47 (15%) | 14 (4%) |
| Risposta Parziale (PR) | 131 (42%) | 94 (30%) | 46 (15%) |
| Malattia stabile (SD) | 36 (12%) | 31 (10%) | 67 (21%) |
|
Durata della risposta Mediana (intervallo), mesi |
Non raggiunta | 31,1 (0+ – 32,3+) | 18,2 (0+ – 31,5+) |
| (0+ – 33,3+) | |||
|---|---|---|---|
| Proporzione?12 mesi in durata | 64% | 70% | 53% |
| Proporzione?24 mesi in durata | 50% | 49% | 32% |
ORR (95% IC) per livello di espressione tumorale del PD-L1
56% (49,2; 63,0)
| < 5% | n = 208 | n = 202 |
|---|---|---|
| ? 5% 74% (61,4; 83,5) | 74% (61,4; 83,5) | 21% (12,7; 32,3) |
| n = 68 | n = 80 | n = 75 |
| < 1% 55% (45,2; 63,5) | 35% (26,5; 44,4) | 19% (11,9; 27,0) |
| n = 123 | n = 117 | n = 113 |
| ? 1% 65% (57,1; 72,6) | 55% (47,2; 62,6) | 19% (13,2; 25,7) |
| n = 155 | n = 171 | n = 164 |
n = 210
42% (35,5; 49,3)
18% (12,8; 23,8)
“+” denota un’osservazione censurata.
Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato un beneficio significativo in termine di PFS ed OS ed un maggiore ORR rispetto ad ipilimumab I risultati di PFS osservati a 18 mesi di follow-up ed i risultati di ORR e OS a 28 mesi di follow-up sono stati dimostrati in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi performance status ECOG al basale, stato BRAF, stadio M, età, anamnesi di metastasi cerebrali e livello di LDH al basale. Questa osservazione è confermata con i risultati dell’OS ad un follow-up minimo di 36 mesi.
Nei 128 pazienti che hanno interrotto nivolumab in associazione ad ipilimumab a causa delle reazioni avverse dopo 18 mesi di follow-up, la PFS mediana è stata di 16,7 mesi (95% IC: 10,2; NA). Nei 131 pazienti che hanno interrotto l’associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up l’ORR è stato del 71% (93/131), con il 20% (26/131) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e l’OS mediana non è stata raggiunta.
Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato tassi di risposta obiettiva più elevati rispetto a ipilimumab, indipendentemente dai livelli di espressione del PD-L1. Dopo follow-up di 28 mesi, l’ORR era più elevato per l’associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto a nivolumab in monoterapia per tutti i livelli di espressione tumorale del PD-L1 (vedere tabella 12), con la migliore risposta complessiva di risposta completa correlata ad un miglioramento del tasso di sopravvivenza.
Dopo un follow-up di 28 mesi, la durata mediana della risposta per pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 ? 5% non è stata raggiunta (range: 0+-31,6+) nel braccio trattato con l’associazione, non è stata raggiunta (range: 2,8-30,6) nel braccio trattato con nivolumab in monoterapia e non è stata raggiunta (range: 1,4-30,6+) nel braccio trattato con ipilimumab. Al livello di espressione tumorale PD-L1 < 5%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta
(range: 0+-33,3+) nel braccio trattato con l’associazione, non è stata raggiunta (range: 0+-32,3+) nel
braccio trattato con nivolumab in monoterapia e di 18,2 mesi (range: 0,0+-31,5+) nel braccio trattato con ipilimumab in monoterapia.
Non è possibile stabilire in modo affidabile un chiaro cut-off per l’espressione del PD-L1 quando si considerano gli esiti rilevanti della risposta tumorale, la PFS e l’OS. I risultati delle analisi multivariate esplorative hanno identificato caratteristiche del paziente e del tumore (performance status ECOG, stadio M, LDH al basale, status di mutazione BRAF, status PDL-1 e sesso) che possono contribuire all’esito della sopravvivenza.
Efficacia secondo lo stato BRAF:
dopo un follow-up di 18 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab avevano rispettivamente una PFS mediana di 15,5 mesi (95%
IC: 8,0; NA) e di 11,3 mesi (95% IC: 8,3; 22,2), mentre quelli nel braccio nivolumab in monoterapia avevano, rispettivamente, una PFS mediana di 5,6 mesi (95% IC: 2,8; 9,3) e 7,1 mesi
(95% IC: 4,9; 14,3). Dopo un follow-up di 28 mesi di, i pazienti con mutazione BRAF[V600] positiva ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab avevano un ORR di 67,6% (95% IC: 57,7; 76,6; n = 102) e 54,7% (95% IC: 47,8; 61,5;
n = 212) rispettivamente, mentre i pazienti randomizzati a nivolumab in monoterapia avevano una ORR di 36,7% (95% IC: 27,2; 47,1; n = 98) e 48,2% (95% IC: 41,4; 55,0; n = 218), rispettivamente.
Dopo un follow-up di 28 mesi l’OS mediana non era stata raggiunta in nessuno dei bracci contenenti nivolumab indipendentemente dallo status di BRAF. L’HR per l’OS per nivolumab in associazione ad ipilimumab vs. nivolumab in monoterapia era 0,71 (95% IC: 0,45; 1,13) per i pazienti con mutazione BRAF[V600] positiva e 0,97 (95% IC: 0,74; 1,28) per i pazienti con tumori BRAF wild-type.
Studio randomizzato di Fase 2 di nivolumab in associazione ad ipilimumab e ipilimumab (CA209069)
Lo studio CA209069 era uno studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, che valutava la associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto al solo ipilimumab in 142 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209067 ed analisi primaria in pazienti con melanoma BRAF wild-type (77% dei pazienti). L’ORR come valutato dallo sperimentatore è stato del 61% (95% IC: 48,9; 72,4) nel braccio trattato con l’associazione (n = 72) versus l’11% (95% IC: 3,0; 25,4) nel braccio trattato con ipilimumab (n = 37). I tassi stimati di OS a 2 e a 3 anni sono stati rispettivamente del 68% (95% IC: 56; 78) e del 61%
(95% IC: 49; 71) per l’associazione (n = 73) e del 53% (95% IC: 36; 68) e del 44% (95% IC: 28; 60) per ipilimumab (n = 37).
Trattamento adiuvante del melanoma
Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab vs ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma completamente resecato sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209238). Lo studio includeva pazienti adulti, con un performance status ECOG pari a 0 o 1, con melanoma istologicamente confermato allo stadio IIIB/C o IV secondo la 7ma edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC), completamente resecato chirurgicamente.
In accordo all’ottava edizione, questi corrispondono a pazienti con coinvolgimento dei linfonodi e metastasi. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Dallo studio sono stati sono stati esclusi i pazienti con precedente malattia autoimmune e con qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone ? a 10 mg o equivalente al giorno) o altri medicinali immunosoppressivi, così come i pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma (ad eccezione di pazienti sottoposti a chirurgia, radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica di lesioni del sistema nervoso centrale e precedente interferone adiuvante completato un numero di mesi ?6 prima della randomizzazione), precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anticorpi anti CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che specificatamente ha come target la
co-stimolazione delle cellule T o le pathway dei checkpoint).
Un totale di 906 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab somministrato per via endovenosa alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n = 453) o ipilimumab somministrato alla dose di 10 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi e poi ogni 12 settimane a partire dalla settimana 24 per un periodo fino ad 1 anno. La randomizzazione è stata stratificata per espressione di PD-L1 (? 5% vs.
< 5%/indeterminata) e stadio della malattia secondo il sistema di stadiazione dell’AJCC. Le valutazioni del tumore erano effettuate ogni 12 settimane per i primi 2 anni e continuate successivamente ogni 6 mesi. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS).
La RFS, valutata dallo sperimentatore, era definita come il tempo intercorso tra la data di arruolamento e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale, o metastasi a distanza), di nuovo melanoma primario o morte per tutte le cause, quale delle eventualità si verificava prima.
Le caratteristiche al basale tra i due gruppi di trattamento erano generalmente bilanciate. L’età mediana era pari a 55 anni (range: 18-86), il 58% dei pazienti erano maschi ed il 95% erano bianchi. Il performance status ECOG era pari a 0 (90%) o 1 (10%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio III secondo AJCC (81%) ed il 19% aveva una malattia in stadio IV. Il quarantotto percento dei pazienti aveva linfonodi macroscopici ed il 32 percento aveva un tumore ulcerato. Il quarantadue percento dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF V600 positiva mentre il 45% dei pazienti era BRAF wild type ed il 13% dei pazienti aveva uno status BRAF non noto. Per quanto riguarda l’espressione tumorale PD-L1, il 34% dei pazienti aveva un’espressione PD-L1, come determinata dal test dello studio clinico, ? 5% ed il 62% l’aveva < 5%. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i gruppi di trattamento. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Il follow-up minimo era approssimativamente di 24 mesi. L’OS non era matura al tempo delle analisi. I risultati della RFS sono mostrati nella Tabella 13 e nella Figura 7 (tutta la popolazione randomizzata).
Tabella 13: Risultati di efficacia (CA209238)
nivolumab (n = 453)
ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)
Sopravvivenza libera da recidiva
Eventi 171 (37,7%) 221 (48,8%)
Hazard ratioa 0,66
95% IC (0,54; 0,81)
p-value p<0,0001
Mediana (95% IC) mesi Non disponibileb 24,08 (16,56; NR)
Tasso (95% IC) a 12 mesi 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5)
Tasso (95% IC) a 18 mesi 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6)
Tasso (95% IC) a 24 mesi 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8)
a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.
b Non disponibile in quanto la mediana è instabile a causa del basso numero di pazienti e alla censura dei dati a un follow-up di 24 mesi
Probabilità di sopravvivenza libera da recidiva
Figura 7: Sopravvivenza libera da recidiva (CA209238)
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Sopravvivenza libera da recidiva (mesi)
| 453 | 394 | 353 | 331 | 311 | 291 | 280 | 264 | 205 | 28 | 7 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ipilimumab | |||||||||||
| 453 | 363 | 314 | 270 | 251 | 230 | 216 | 204 | 149 | 23 | 5 | 0 |
Numero di soggetti a rischio Nivolumab
– – – ?- – – Nivolumab ????? Ipilimumab
Lo studio clinico ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio nivolumab rispetto a quelli nel braccio ipilimumab 10 mg/kg. Il beneficio in RFS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti inclusi espressione PD-L1 del tumore, stato BRAF e stadio della malattia.
La qualità di vita (QoL) con nivolumab durante il trattamento si è mantenuta stabile e vicina ai valori di base, come valutato da scale valide ed affidabili quali quella della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l’ EQ-5D utility index e la scala analogica visiva (VAS).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule NSCLC squamoso
Studio randomizzato di Fase 3 vs. docetaxel (CA209017)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del NSCLC squamoso avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209017). Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni), che avevano presentato
progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di platino a due
farmaci ed un performance status ECOG pari a 0 o 1. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica o metastasi cerebrali attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se, da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno due settimane prima dell’arruolamento e che o non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone.
Un totale di 272 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab somministrato per via endovenosa, nell’arco di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n = 135) o docetaxel alla dose di 75 mg/m2 ogni 3 settimane (N = 137). Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore, in accordo ai RECIST, versione 1.1, erano effettuate 9 settimane dopo la randomizzazione, e continuate successivamente ogni 6 settimane. La misura di esito di efficacia primaria era l’OS. Le misure principali di esito di efficacia secondarie erano l’ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore. Inoltre, il miglioramento dei sintomi e lo stato generale di salute sono stati valutati utilizzando l’indice del carico sintomatico medio secondo la scala Lung cancer symptom score (LCSS) e la Scala Visuo-Analogica EQ-5D (EQ-VAS), rispettivamente.
Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a
63 anni (range: 39-85) con il 44% di pazienti di età ?65 anni e l’11% di età ?75 anni. La maggioranza dei pazienti era bianca (93%) e di sesso maschile (76%). Il 31% dei pazienti aveva progressione di malattia riportata come miglior risp2osta al più recente regime precedente ed il 45% aveva ricevuto nivolumab entro 3 mesi dal completamento del più recente regime precedente. Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (24%) o a 1 (76%).
Le curve di Kaplan-Meier per l’OS sono mostrate nella Figura 8.
Figura 8: Curva di Kaplan-Meier per l’OS (CA209017)
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Probabilità di sopravvivenza
Sopravvivenza globale (mesi)
| 135 | 113 | 86 | 69 | 52 | 31 | 15 | 7 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Docetaxel | ||||||||
| 137 | 103 | 68 | 45 | 30 | 14 | 7 | 2 | 0 |
Numero di soggetti a rischio Nivolumab 3 mg/kg
?????? Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 86/135), mediana e 95% IC: 9,23 (7,33; 13,27)
– – -?- – – Docetaxel (eventi: 113/137), mediana e 95% IC: 6,01 (5,13; 7,33)
Il beneficio osservato in termini di OS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti. Il beneficio di sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dal fatto che il paziente avesse un tumore classificato come PD-L1 negativo o PD-L1 positivo (cut-off del 1%, 5% o del 10% dell’espressione a livello della membrana delle cellule tumorali). Tuttavia il ruolo di questo biomarcatore (espressione tumorale del PD-L1) non è stato completamente chiarito. Con un follow-up minimo di 62,6 mesi, il beneficio in OS si è confermato in modo consistente nei sottogruppi.
Lo studio CA209017 includeva un numero limitato di pazienti di età ?75 anni (11 nel gruppo nivolumab e 18 nel gruppo docetaxel). Nivolumab ha mostrato un effetto numericamente inferiore sull’OS (HR 1,85; 95% IC: 0,76; 4,51); PFS (HR = 1,76; 95% IC: 0,77; 4,05) e ORR (9,1% vs 16,7%).
A causa delle piccole dimensioni del campione, da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.
I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 14.
Tabella 14: Risultati di efficacia (CA209017)
| nivolumab (n = 135) | docetaxel (n = 137) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Analisi primaria Follow-up minimo: 10,6 mesi |
|||||
| Sopravvivenza globale | |||||
| Eventi | 86 (63,7%) | 113 (82,5%) | |||
| Hazard ratio | 0,59 | ||||
| 96,85% IC | (0,43; 0,81) | ||||
| p-value | 0,0002 | ||||
| Mediana (95% IC) mesi | 9,23 (7,33; 13,27) | 6,01 (5,13; 7,33) | |||
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 42,1 (33,7; 50,3) | 23,7 (16,9; 31,1) | |||
| Risposta obiettiva confermata | 27 (20,0%) | 12 (8,8%) | |||
| (95% IC) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) | |||
| Odds ratio (95% IC) | 2,64 (1,27; 5,49) | ||||
| p-value | 0,0083 | ||||
| Risposta Completa (CR) | 1 | (0,7%) | 0 | ||
| Risposta parziale (PR) | 26 | (19,3%) | 12 | (8,8%) | |
| Malattia stabile (SD) | 39 | (28,9%) | 47 | (34,3%) | |
|
Durata mediana della risposta Mesi (intervallo) |
Non raggiunta | (2,9-20,5+) | 8,4 | (1,4+-15,2+) | |
| Tempo mediano alla risposta | |||||
| Mesi (intervallo) | 2,2 | (1,6-11,8) | 2,1 | (1,8-9,5) | |
| Sopravvivenza libera da | |||||
|
progressione Eventi |
105 | (77,8%) | 122 | (89,1%) | |
| Hazard ratio | 0,62 | ||||
| 95% IC | (0,47; 0,81) | ||||
| p-value | < 0,0004 | ||||
| Mediana (95% IC) (mesi) | 3,48 (2,14; 4,86) | 2,83 (2,10; 3,52) | |||
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 20,8 (14,0; 28,4) | 6,4 (2,9; 11,8) | |||
Analisi aggiornata
Follow-up minimo: 24,2 mesi
Sopravvivenza globalea
Eventi 110 (81,4%) 128 (93,4%)
Hazard ratio 0,62
95% IC (0,47; 0,80)
|
Tasso (95% IC) a 24 mesi Risposta obiettiva confermata |
22,9 (16,2; 30,3) 20,0% |
8 (4,3; 13,3) 8,8% |
|---|---|---|
| (95% IC) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
Durata mediana della risposta
Mesi (intervallo) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+)
Sopravvivenza libera da progressione
Tasso (95% IC) a 24 mesi 15,6 (9,7; 22,7) Sono stati censurati tutti i pazienti
che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up
Analisi aggiornata
Follow-up minimo: 62,6 mesi
Sopravvivenza globalea
|
Eventi Hazard ratio |
118 (87,4%) | 0,62 | 133 (97,1%) |
|---|---|---|---|
| 95% IC | (0,48; 0,79) | ||
| Tasso (95% IC) a 60 mesi | 12,3 (7,4; 18,5) | 3,6 (1,4; 7,8) | |
|
Risposta obiettiva confermata (95% IC) |
20,0% (13,6; 27,7) |
8,8% (4,6; 14,8) |
Durata mediana della risposta
Mesi (intervallo) 25,2 (2,9-70,6+) 7,5 (0,0+; 18,0+)
Sopravvivenza libera da progressione
Tasso (95% IC) a 60 mesi 9,4 (4,8; 15,8) Sono stati censurati tutti i pazienti
che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up
a Sei pazienti (4%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a cross over ricevendo il trattamento con nivolumab.
“+” Denota un’osservazione censurata.
Il tasso di miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, come misurato dal LCSS è stato simile tra il gruppo nivolumab (18,5%) ed il gruppo docetaxel (21,2%). La EQ-VAS media è aumentata nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento, indicando un miglior stato di salute generale nei pazienti che sono rimasti in trattamento.
Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209063)
Lo studio CA209063 era uno studio a braccio singolo, in aperto, condotto su 117 pazienti con NSCLC squamoso localmente avanzato o metastatico dopo due o più linee di terapia; a parte questo, i criteri di inclusione applicati erano simili a quelli dello studio CA209017. Nivolumab alla dose di 3 mg/kg ha mostrato un tasso di risposta globale del 14,5% (95% IC: 8,7-22,2%), una OS mediana di 8,21 mesi (95% IC: 6,05-10,9 mesi), e una PFS mediana di 1,87 mesi (95% IC: 1,77-3,15 mesi). La PFS è stata misurata secondo i RECIST, versione 1.1. Il tasso di sopravvivenza stimato ad un anno era pari a 41%.
Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209171)
Lo studio CA209171 era uno studio a braccio singolo, in aperto, di nivolumab in monoterapia in pazienti, precedentemente trattati, con NSCLC squamoso avanzato o metastatico. L’endpoint primario era la sicurezza e l’endpoint secondario era l’efficacia. Degli 811 pazienti trattati, 103 (13%) avevano un performance status ECOG pari a 2, 686 (85%) avevano un età < 75 anni e 125 (15%) avevano un età ? 75 anni. In tutti i pazienti trattati non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza ed il profilo di sicurezza complessivo di nivolumab è stato simile in tutti i sottogruppi. I risultati di efficacia basati sull’ORR valutato dagli sperimentatori sono mostrati, di seguito, nella Tabella 15.
Tabella 15: ORR basata su tutti i pazienti valutabili per la risposta– totale e per sottogruppo (CA209171)
| Risultati | Totale | PS ECOG 2 | < 75 anni | ? 75 anni |
|---|---|---|---|---|
| N responders/ N valutabilia | 66/671 | 1/64 | 55/568 | 11/103 |
| (%) | (9,8) | (6,1) | (9,7) | (10,7) |
| 95% ICb | (7,7;12,3) | (0,0; 8,4) | (7,4; 12,4) | (5,5; 18,3) |
a include risposte confermate e non confermate, le valutazioni strumentali erano obbligatorie solo alla settimana 8/9 ed alla settimana 52.
b CR+PR, intervallo di confidenza basato su metodo Clopper e Pearson
NSCLC non squamoso
Studio di fase 3 randomizzato vs. docetaxel (CA209057)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del NSCLC non squamoso avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209057). Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di platino a due farmaci che poteva avere incluso una terapia di mantenimento e che avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1. Un’ulteriore linea di trattamento con TKI era permessa per i pazienti con mutazione EGFR o translocazione ALK note. I pazienti sono stati arruolati indipendententemente dallo stato di PD-L1 del loro tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica o metastasi cerebrali attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale, almeno due settimane prima dell’arruolamento e che o non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone.
Un totale di 582 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o nivolumab somministrato per via endovenosa, in un periodo di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n = 292) o docetaxel alla dose di 75 mg/m2 ogni 3 settimane (n = 290). Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore erano effettuate in accordo ai RECIST versione 1.1. La misura di esito di efficacia primaria era l’OS. Le misure principali di esito di efficacia secondarie erano l’ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l’efficacia dell’espressione tumorale del PD-L1 ai livelli predefiniti di 1%, 5% e 10%. Nelle analisi prespecificate non era inclusa la valutazione in accordo agli intervalli discreti di espressione del PD-L1 a causa della piccola dimensione del campione all’interno degli intervalli.
I campioni di tessuto tumorale pre-studio erano sistematicamente raccolti prima della randomizzazione al fine di condurre le analisi di efficacia pre-pianificate in accordo all’espressione tumorale del PD-L1. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
L’età mediana era pari a 62 anni (range: 21-85) con il 34% di pazienti di età ?65 anni ed il 7% di
età ?75 anni. La maggioranza dei pazienti era bianca (92%) e di sesso maschile (55%). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (31%) o 1 (69%). Il 79% dei pazienti era fumatore o ex fumatore.
Le curve di Kaplan-Meier per l’OS sono mostrate nella Figura 9.
Figura 9: Curva di Kaplan-Meier per l’OS (CA209057)
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Probabilità di sopravvivenza
Sopravvivenza globale (mesi)
| 292 | 232 | 194 | 169 | 146 | 123 | 62 | 32 | 9 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Docetaxel | |||||||||
| 290 | 244 | 194 | 150 | 111 | 88 | 34 | 10 | 5 | 0 |
Numero di soggetti a rischio Nivolumab 3 mg/kg
?????? Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 190/292), mediana 95% IC: 12,19 (9,66; 14,98)
– – -?- – – Docetaxel (eventi: 223/290), mediana e 95% IC: 9,36 (8,05; 10,68)
Lo studio ha dimostrato, al momento dell’analisi ad interim prespecificata quando si erano verificati 413 eventi (93% del numero di eventi pianificati per l’analisi finale), un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto a quelli randomizzati nel gruppo docetaxel. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 16.
Tabella 16: Risultati di efficacia (CA209057)
nivolumab (n = 292)
docetaxel (n = 290)
Analisi ad interim prespecificata
Follow-up minimo: 13,2 mesi
Sopravvivenza globale
Eventi 190 (65,1%) 223 (76,9%)
Hazard ratioa 0,73
(95,92% IC) (0,59; 0,89)
p-valueb 0,0015
Mediana (95% IC) mesi 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | |||
|---|---|---|---|
|
Risposta obiettiva confermata (95% IC) Odds ratio (95% IC) |
56 (19,2%) (14,8; 24,2) |
1,68 (1,07; 2,64) |
36 (12,4%) (8.8; 16,8) |
| p-value | 0,0246 | ||
| Risposta completa (CR) Risposta parziale (PR) |
4 (1,4%)
52 (17,8%) |
1 (0,3%)
35 (12,1%) |
|
| Malattia stabile (SD) | 74 (25,3%) | 122 (42,1%) | |
50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)
Durata mediana della risposta
Mesi (intervallo) 17,15 (1,8-22,6+) 5,55 (1,2+-15,2+)
Tempo mediano alla risposta
Mesi (intervallo) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3)
Sopravvivenza libera da progressione
| Eventi | 234 (80,1%) | 245 (84,5%) | ||
|---|---|---|---|---|
| Hazard ratio | 0,92 | |||
| 95% IC | (0,77; 1,11) | |||
| p-value | 0,3932 | |||
| Mediana (95% IC) (mesi) | 2,33 (2,17; 3,32) | 4,21 (3,45; 4,86) | ||
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 18,5 (14,1; 23,4) | 8,1 (5,1; 12,0) | ||
| Fo |
Analisi aggiornata llow-up minimo: 24,2 mesi |
|||
| Sopravvivenza globalec | ||||
|
Eventi Hazard ratioa |
228 (78,1%) | 0,75 | 247 (85,1%) | |
| (95% IC) | (0,63; 0,91) | |||
| Tasso (95% IC) a 24 mesi | 28,7 (23,6; 34,0) | 15,8 (11,9; 20,3) | ||
| Risposta obiettiva confermata | 19,2% | 12,4% | ||
| (95% IC) | (14,8; 24,2) | (8,8; 16,8) | ||
Durata mediana della risposta
Mesi (intervallo) 17,2 (1,8-33,7+) 5,6 (1,2
+-16,8)
Sopravvivenza libera da progressione
Tasso (95% IC) a 24 mesi 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)
Analisi aggiornata
Follow-up minimo: 62,7 mesi
Sopravvivenza globaled
Eventi 250 (85,6%) 279 (96,2%)
Hazard ratioa 0,70
(95% IC) (0,58; 0,83)
Tasso (95% IC) a 60 mesi 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4)
| Risposta obiettiva confermata | 19,5% | 12,4% |
|---|---|---|
| (95% IC) | (15,1; 24,5) | (8,8; 16,8) |
Durata mediana della risposta
Mesi (intervallo) 17,2 (1,8-70,4+) 5,6 (0,0+; 33,4)
Sopravvivenza libera da progressione
Tasso (95% IC) a 60 mesi 7,5 (4,5; 11,4) Sono stati censurati tutti i pazienti che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up
a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.
b Il P-value è derivato da un log-rank test stratificato per terapia di mantenimento precedente e linea di terapia; il corrispondente livello di significatività del limite di efficacia O’Brien-Fleming è 0,0408.
c Sedici pazienti (6%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a "cross over" ricevendo il trattamento con nivolumab.
d Diciassette pazienti (6%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a "cross over" ricevendo il trattamento con nivolumab.
“+” Denota un osservazione censurata.
L’espressione tumorale quantificabile del PD-L1è stata misurata nel 79% dei pazienti nel gruppo nivolumab e nel 77% dei pazienti nel gruppo docetaxel. I livelli di espressione tumorale del PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento (nivolumab vs. docetaxel) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale ? 1% (53% vs. 55%), ? 5% (41% vs. 38%), o ? 10% (37% vs.
35%).
I pazienti nel gruppo nivolumab con espressione tumorale del PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti hanno dimostrato rispetto a quelli del gruppo docetaxel di avere una maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza, mentre la sopravvivenza è stata simile a quella del docetaxel nei pazienti con bassa o assente espressione tumorale del PD-L1. In termini di ORR, un aumento dell’espressione del PD-L1 è stato associato ad una più ampio ORR. In rapporto alla popolazione totale, la durata mediana della risposta è aumentata con nivolumab vs. docetaxel per i pazienti senza espressione del PD-L1 (18,3 mesi vs. 5,6 mesi) e per i pazienti con espressione del PD-L1 (16,0 mesi vs. 5,6 mesi).
La tabella 17 riassume i risultati di ORR e OS per espressione tumorale del PD-L1
Tabella 17: ORR e OS per espressione tumorale del PD-L1 (CA209057)
Espressione del PD-L1 nivolumab docetaxel
ORR per espressione tumorale del PD-L1
Follow-up minimo: 13,2 mesi
Odds ratio (95% IC)
| < 1% | 10/108 (9,3%) | 15/101 (14,9%) | 0,59 (0,22; 1,48) |
|---|---|---|---|
| 95% IC: 4,5; 16,4 | 95% IC: 8,6; 23,3 | ||
| ? 1% | 38/123 (30,9%) | 15/123 (12,2%) | 3,22 (1,60; 6,71) |
| 95% IC: 22,9; 39,9 | 95% IC: 7,0; 19,3 | ||
| da ? 1% a < 10%a | 6/37 (16,2%) | 5/ 44 (11,4%) | 1,51 (0,35; 6,85) |
| 95% IC: 6,2; 32,0 | 95% IC: 3,8; 24,6 | ||
| da? 10% a < 50%a | 5/20 (25,0%) | 7/33 (21,2%) | 1,24 (0,26; 5,48) |
| 95% IC: 8,7; 49,1 | 95% IC: 9,0; 38,9 | ||
| ? 50%a |
27/66 (40,9%) 95% IC: 29,0; 53,7 |
3/46 (6,5%) 95% IC: 1,4; 17,9 |
9,92 (2,68; 54,09) |
OS per espressione tumorale del PD-L1
Follow-up minimo: 13,2 mesi
Numero di eventi (numero di pazienti) Hazard ratio non
stratificato (95% IC)
| < 1% | 77 (108) | 75 (101) | 0,90 (0,66; 1,24) |
|---|---|---|---|
| ? 1%* | 68 (123) | 93 (123) | 0,59 (0,43; 0,82) |
| da ? 1% a < 10%a | 27 (37) | 30 (44) | 1,33 (0,79; 2,24) |
|
Da ? 10% a < 50%a |
11 (20) | 26 (33) | 0,61 (0,30; 1,23) |
| ? 50%a | 30 (66) | 37 (46) | 0,32 (0,20; 0,53) |
Analisi aggiornata
Follow-up minimo: 24,2 mesi
| <1% | 91 (108) | 86 (101) | 0,91 (0,67; 1,22) |
|---|---|---|---|
| ?1% | 87 (123) | 103 (123) | 0,62 (0,47; 0,83) |
Analisi aggiornata
Follow-up minimo: 62,7 mesi
| < 1% | 100 (109) | 96 (101) | 0,87 (0,66; 1,16) |
|---|---|---|---|
| ?1% | 96 (122) | 119 (123) | 0,55 (0,42; 0,73) |
a Analisi post-hoc; i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione del sottogruppo e poichè al momento dell’analisi, il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx non era ancora stato validato analiticamente per i livelli di espressione 10% e 50%.
Nei primi tre mesi di trattamento, è deceduta una più alta percentuale di pazienti nel braccio nivolumab (59/292, 20,2%) rispetto al braccio docetaxel (44/290, 15,2%). I risultati di un’analisi post hoc multivariata hanno indicato che i pazienti trattati con nivolumab con fattori prognostici più sfavorevoli e/o maggiore aggressività della malattia associati ad una più bassa (ad es. < 50%) o assente espressione tumorale del PD-L1 possono essere a maggior rischio di morte nei primi 3 mesi.
Nelle analisi per sottogruppo, il beneficio di sopravvivenza rispetto a docetaxel non è stato dimostrato per i pazienti che non sono mai stati fumatori e per quelli il cui tumore presentava mutazioni attivanti di EGFR; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti da questi dati non possono essere tratte delle conclusione definitive.
Carcinoma a cellule renali
Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in monoterapia vs. everolimus (CA209025)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del RCC con una componente a cellule chiare sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209025).
Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo 1 o 2 precedenti regimi anti-angiogenici e non più di 3 regimi di trattamento sistemici precedenti. I pazienti dovevano avere un Karnofsky Performance Score (KPS) ? 70%.
Questo studio includeva pazienti indipendententemente dallo stato PD-L1 del tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con storia di metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali concomitanti, precedente trattamento con un inibitore del mammalian target of rapamycin (mTOR), malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un’immunosoppressione sistemica.
Un totale di 821 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o nivolumab (n = 410) somministrato per via endovenosa, in un periodo di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o everolimus
(n = 411), somministrato per via orale, alla dose di 10 mg al giorno. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato.
Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 8 settimane dopo la randomizzazione, e continuate successivamente ogni 8 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l’interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. Il trattamento oltre la progressione di malattia definita su valutazione iniziale dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e riusciva a tollerare il farmaco in studio. La misura di esito di efficacia primaria era l’OS. Le misure di esito di efficacia secondaria includevano l’ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore.
Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 62 anni (range: 18-88) con il 40% di pazienti di età ? 65 anni ed il 9% di età ? 75 anni. La
maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (75%) e bianca (88%) tutti i gruppi di rischio secondo Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) erano rappresentati, ed il 34% ed il 66% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70% e 80% e tra 90% e 100%, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti (72%) era stata trattata precedentemente con una terapia anti-angiogenica.
La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 5,5 mesi
(range: 0-29,6+ mesi) nei pazienti trattati con nivolumab e di 3,7 mesi (range: 6 giorni-25,7+ mesi) nei pazienti trattati con everolimus.
Nivolumab è stato continuato dopo la progressione nel 44% dei pazienti. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS sono mostrate nella Figura 10.
Figura 10: Curva di Kaplan-Meier per l’OS (CA209025)
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Probabilità di sopravvivenza
Sopravvivenza globale (mesi)
Numero di soggetti a rischio Nivolumab
410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0
Everolimus
411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0
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Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 183/410), mediana e 95% IC: 25,00 (21,75; N.A.)
Everolimus 10 mg (eventi: 215/411), mediana e 95% IC: 19,55 (17,64; 23,06)
Lo studio ha dimostrato, al momento dell’analisi ad interim prespecificata quando si erano osservati 398 eventi (70% del numero di eventi pianificati per l’analisi finale), un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto a quelli randomizzati nel gruppo everolimus (tabella 18 e figura 10). Il beneficio in termini di OS si è osservato indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1.
I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 18.
Tabella 18: Risultati di efficacia (CA209025)
nivolumab (n = 410)
everolimus (n = 411)
| Sopravvivenza Globale | ||||
|---|---|---|---|---|
| Eventi | 183 (45%) | 215 (52%) | ||
| Hazard ratio | 0,73 | |||
| 98,52% IC | (0,57; 0,93) | |||
| p-value | 0,0018 | |||
| Mediana (95% IC) | 25,0 (21,7; NE) | 19,6 (17,6; 23,1) | ||
| Tasso (95% IC) | ||||
| A 6 mesi | 89,2 (85,7; 91,8) | 81,2 (77,0; 84,7) | ||
| A 12 mesi | 76,0 (71,5; 79,9) | 66,7 (61,8; 71,0) | ||
| Risposta obiettiva | 103 (25,1%) | 22 (5,4%) | ||
| (95% IC) | (21,0; 29,6) | (3,4; 8,0) | ||
| Odds ratio (95% IC) | 5,98 (3,68; 9,72) | |||
| p-value | < 0,0001 | |||
| Risposta completa (CR) | 4 | (1,0%) | 2 | (0,5%) |
| Risposta parziale (PR) | 99 | (24,1%) | 20 | (4,9%) |
| Malattia stabile (SD) | 141 | (34,4%) | 227 | (55,2%) |
| Durata mediana della | ||||
|
risposta Mesi (intervallo) |
11,99 (0,0-27,6+) | 11,99 | (0,0+-22,2+) | |
| Tempo mediano alla risposta | ||||
| Mesi (intervallo) | 3,5 (1,4-24,8) | 3,7 | (1,5-11,2) | |
Sopravvivenza libera da progressione
| Eventi | 318 (77,6%) | 322 (78,3%) | |
|---|---|---|---|
| Hazard ratio | 0,88 | ||
| 95% IC | (0,75; 1,03) | ||
| p-value | 0,1135 | ||
| Mediana (95% IC) | 4,6 (3,71; 5,39) | 4,4 (3,71; 5,52) | |
“+” denota un’osservazione censurata. NE = non stimabile
Il tempo mediano all’insorgenza della risposta obiettiva è stato 3,5 mesi (range: 1,4-24,8 mesi) dopo l’inizio del trattamento con nivolumab. Dei pazienti che hanno risposto al trattamento 49 (47,6%) avevano una risposta in corso con una durata variabile tra 0,0-27,6+ mesi.
La sopravvivenza globale può essere stata accompagnata da un miglioramento nel tempo dei sintomi correlati alla malattia e della QoL non specifica per malattia come valutata utizzando scale valide ed affidabili nel Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) e il EuroQoL EQ-5D. Il miglioramento sintomatologico apparentemente rilevante (MID = modifica di 2 punti nel punteggio FKSI-DRS; p < 0,001) ed il tempo al miglioramento (HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) erano significativamente migliori per i pazienti nel braccio nivolumab. Anche se entrambi i bracci dello studio hanno ricevuto terapia attiva, i dati QoL devono essere interpretati nel contesto di un disegno dello studio open-label e pertanto considerati con cautela.
Studio di sicurezza di Fase 3b/4 (CA209374)
Ulteriori dati di sicurezza ed efficacia descrittiva sono disponibili dallo studio CA209374, uno studio di sicurezza in aperto di Fase 3b/4 di nivolumab in monoterapia per il trattamento di pazienti (trattati
con 240 mg ogni 2 settimane) con RCC avanzato o metastatico (n = 142), che includeva 44 pazienti con istologia non a cellule chiare.
Nei soggetti con istologia non a cellule chiare, a un follow – up minimo di circa 16,7 mesi ORR e durata mediana della risposta sono state 13,6% e 10,2 mesi, rispettivamente. L’attività clinica è stata osservata indipendentemente dallo stato di espressione tumorale del PD-L1.
Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in associazione con ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg per il trattamento del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209214). Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico, non precedentemente trattato, con componente a cellule chiare. La popolazione di efficacia primaria includeva quei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole con almeno 1 o più dei 6 fattori di rischio prognostici secondo i criteri International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (meno di un anno dal momento della diagnosi iniziale del carcinoma a cellule renali alla randomizzazione, performance status Karnofsky <80%, emoglobina inferiore al limite inferiore della norma, calcio corretto superiore ai 10 mg/dL, conta piastrinica superiore al limite superiore della norma, e conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite superiore della norma).
Questo studio includeva pazienti indipendentemente dallo stato di PD-L1 del loro tumore. I pazienti con performance status Karnofsky <70% e pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedessero immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico secondo IMDC e alla regione.
Un totale di 1096 pazienti sono stati randomizzati nello studio, 847 dei quali avevano RCC a rischio intermedio/sfavorevole e hanno ricevuto o nivolumab 3 mg/kg (n = 425) somministrato per via endovenosa in un periodo di 60 minuti in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa in un periodo di 30 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane o sunitinib (n = 422) 50 mg al giorno, somministrato per via orale per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione, ad ogni ciclo. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e continuate successivamente ogni 6 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio. Le misure di esito di efficacia primaria erano l’OS, l’ORR e la PFS determinate da una Revisione Centrale Indipendente in cieco (BICR) nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole.
Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 61 anni (range: 21 – 85) con il 38% di pazienti di età ? 65 anni e l’8% di età ? 75 anni. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73%) e razza bianca (87%), e il 31% e il 69% di pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70 e 80% e tra 90 e 100%, rispettivamente. La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 0,4 anni sia nel gruppo nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg sia nel gruppo sunitinib. La durata mediana del trattamento è stata di 7,9 mesi (range: 1 giorno-21,4+ mesi) nei pazienti trattati con
nivolumab in associazione ad ipilimumab e 7,8 mesi (range: 1 giorno-20,2+ mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Nivolumab in associazione ad ipilimumab è stato continuato oltre la progressione nel 29% di pazienti.
Le curve di Kaplan-Meier per l’OS (con un follow-up minimo di 24 mesi) nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole sono mostrate nella Figura 11.
Probabilità di sopravvivenza
Figura 11: Curva di Kaplan-Meier per l’OS nei pazienti con rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)
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Sopravvivenza globale (mesi)
Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab
425 399 372 348 332 317 306 282 257 201 102 33 4 0
Sunitinib
422 387 352 316 288 253 233 216 196 147 87 36 3 0
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Nivolumab + ipilimumab (eventi: 166/425), mediana e 95.0% IC: NA (32.49, NA) Sunitinib (eventi: 209/422), mediana e 95.0% IC: 26.97 (22.08, 34.83)
Nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole, il beneficio in termini di OS si è osservato nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab vs. sunitinib indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. La OS mediana per livelli di espressione tumorale del PD-L1 ? 1% non è stata raggiunta per nivolumab in associazione ad ipilimumab ed era di 19,61 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,52; 95% IC: 0,34; 0,78). Per i livelli di espressione tumorale del PD-L1< 1%, la OS mediana era 34,7 mesi per nivolumab in associazione ad ipilimumab, ed era di 32,2 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,70; 95% IC: 0,54; 0,92).
Lo studio CA209214 ha randomizzato anche 249 pazienti a rischio favorevole secondo i criteri IMDC per nivolumab più ipilimumab (n = 125) o per sunitinib (n = 124). Questi pazienti non sono stati valutati come parte della popolazione di efficacia primaria. L’OS nei pazienti a rischio favorevole che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib aveva un hazard ratio di 1,13 (95% IC: 0,64; 1,99; p=0,6710).
Non ci sono dati sull’uso di nivolumab in associazione ad ipilimumab in pazienti con RCC a sola istologia non a cellule chiare in prima linea.
I risultati di efficacia per i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole da un’analisi primaria (follow-up minimo 17,5 mesi) sono mostrati nella Tabella 19.
Tabella 19: Risultati di efficacia in pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)
| nivolumab + ipilimumab (n = 425) | sunitinib (n = 422) | |||
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza globale | ||||
| Eventi | 140 (33%) | 188 (45%) | ||
| Hazard ratioa | 0,63 | |||
|
99,8% IC p-valueb, c |
(0,44; 0,89) < 0,0001 |
|||
| Mediana (95% IC) | NE (28,2; NE) | 25,9 (22,1; NE) | ||
| Tasso (95% IC) | ||||
| a 6 mesi | 89,5 (86,1; 92,1) | 86,2 (82,4; 89,1) | ||
| a 12 mesi | 80,1 (75,9; 83,6) | 72,1 (67,4; 76,2) | ||
| Sorpavvivenza libera da | ||||
| progressione | ||||
| Eventi | 228 (53,6%) | 228 (54,0%) | ||
| Hazard ratioa | 0,82 | |||
|
99,1% IC p-valueb,h |
(0,64; 1,05) 0,0331 |
|||
| Mediana (95% IC) | 11,6 (8,71; 15,51) | 8,4 (7,03; 10,81) | ||
| Risposta obiettiva confermata | 177 (41,6%) | 112 (26,5%) | ||
| (BICR) | ||||
|
(95% IC) Differenza in ORR (95% IC)d |
(36,9; 46,5) | 16,0 (9,8; 22,2) | (22,4; 31,0) | |
| p-valuee,f | < 0,0001 | |||
| Risposta completa (CR) | 40 (9,4%) | 5 (1,2%) | ||
| Risposta parziale (PR) | 137 (32,2%) | 107 (25,4%) | ||
| Malattia stabile (SD) | 133 (31,3%) | 188 (44,5%) | ||
Durata mediana della risposta
g
Mesi (intervallo) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)
Tempo mediano alla risposta
Mesi (intervallo) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0)
a Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato.
b Basato su un log-rank test stratificato.
c p-value è confrontato ad alpha 0,002 al fine di raggiungere significatività statistica.
d Differenza stratificata aggiustata.
e Basato sul DerSimonian-Laird test stratificato.
f p-value è confrontato ad alpha 0,001 al fine di raggiungere significatività statistica.
g Calcolato usando il metodo Kaplan-Meier.
h p-value è confrontato ad alpha 0,009 al fine di raggiungere significatività statistica. “+” Denota una osservazione censurata.
NE = non-stimabile
Una analisi aggiornata dell’OS è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 24 mesi (vedere fìgura 11). Al momento di questa analisi, l’hazard ratio era di 0,66 (99,8% IC
0,48-0,91) con 166/425 eventi nel braccio di associazione e 209/422 eventi nel braccio sunitinib. A 18 mesi, il tasso di OS era 74,3 (95% IC 69,8-78,2) per nivolumab in associazione ad ipilimumab e 59,9 (95% IC 54,9-64,5) per sunitinib. A 24 mesi, il tasso di OS è stato del 66,5 (95% IC 61,8-70,9) per nivolumab in associazione ad ipilimumab e 52,9 (95% IC 47,9- 57,7) per sunitinib.
Nello studio CA209214, i pazienti di età ?75 anni rappresentavano l’8% di tutti i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole e, in questo sottogruppo, l’associazione di nivolumab ad ipilimumab ha
mostrato un effetto numericamente inferiore sull’OS (HR 0,97 ; 95% IC : 0,48 ; 1,95) rispetto alla popolazione globale. A causa delle dimensioni ridotte di questo sottogruppo, non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.
Linfoma di Hodgkin classico
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del cHL recidivante o refrattario dopo ASCT sono state valutate in due studi multicentrici, in aperto, a braccio singolo (CA209205 e CA209039).
Lo studio CA209205 è uno studio in corso di Fase 2, in aperto, multi-coorte, a braccio singolo di nivolumab nel cHL. Esso include 243 pazienti che hanno ricevuto un ASCT; la Coorte A ha incluso 63 (26%) pazienti che non erano stati trattati con brentuximab vedotin; la Coorte B ha incluso
80 (33%) pazienti che avevano ricevuto brentuximab vedotin dopo fallimento di ASCT; e la Coorte C ha incluso 100 (41%) pazienti che avevano ricevuto brentuximab vedotin prima e/o dopo ASCT,
33 (14%) dei quali hanno ricevuto brentuximab vedotin solo prima di ASCT. Tutti i pazienti hanno ricevuto nivolumab in monoterapia per via endovenosa, in un periodo di 60 minuti, alla dose di
mg/kg ogni 2 settimane. La prima rivalutazione del tumore è stata condotta 9 settimane dopo l’inizio del trattamento e continuata successivamente fino a progressione di malattia o interruzione del trattamento. La misura di esito di efficacia primaria era l’ORR valutato da un IRRC. Misure aggiuntive di efficacia includevano la durata della risposta, PFS e OS.
Lo studio CA209039 è uno studio di Fase 1b in aperto, multicentrico, di dose-escalation, a più livelli di dose di nivolumab nei tumori maligni ematologici recidivanti/refrattari, che includeva 23 pazienti con cHL trattati con nivolumab in monoterapia alla dose di 3 mg/kg; tra questi, 15 pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento con brentuximab vedotin come terapia di salvataggio dopo ASCT, come nella Coorte B dello studio CA209205. La prima rivalutazione del tumore è stata condotta
settimane dopo l’inizio del trattamento e continuata successivamente fino a progressione di malattia o interruzione del trattamento. Le valutazioni di efficacia includevano l’ORR valutato dallo sperimentatore, valutato retrospettivamente da un IRRC, e la durata della risposta.
I dati relativi agli 80 pazienti della Coorte B dello studio CA209205 ed i dati dei 15 pazienti dello studio CA209039 che avevano ricevuto un precedente trattamento con brentuximab vedotin dopo ASCT sono stati integrati. Vengono presentati anche dati aggiuntivi provenienti da 100 pazienti della Coorte C dello studio CA209205 che hanno ricevuto brentuximab prima e/o dopo ASCT. Le caratteristiche basali erano simili tra i due studi e tra le coorti (vedere la Tabella 20 dì seguìto).
Tabella 20: Caratteristiche dei pazienti al basale nella Coorte B e nella Coorte C dello studio CA209205 e nello studio CA209039
|
CA209205 Coorte B e CA209039 (n = 95) |
CA209205 Coorte B a (n = 80) |
CA209039 (n = 15) |
CA209205 Coorte Cb (n = 100) |
|
|---|---|---|---|---|
| Età mediana, anni (intervallo) | 37,0 (18-72) | 37,0 (18-72) | 40,0 (24-54) | 32,0 (19-69) |
|
Sesso Status ECOG |
61 (64%) M
34 (36%) F |
51 (64%) M
29 (36%) F |
10 (67%) M
5 (33%) F |
56 (56%) M
44 (44%) F |
| 0 | 49 (52%) | 42 (52,5%) | 7 (47%) | 50 (50%) |
| 1 | 46 (48%) | 38 (47,5%) | 8 (53%) | 50 (50%) |
| Precedenti linee di terapia | 49 (52%) | 39 (49%) | 10 (67%) | 30 (30%) |
|
sistemica ?5 Precedente radioterapia |
72 (76%) | 59 (74%) | 13 (87%) | 69 (69%) |
|
Precedente ASCT
1 |
87 (92%) | 74 (92,5%) | 13 (87%) | 100 (100%) |
| ? 2 | 8 (8%) | 6 (7,5%) | 2 (13%) | 0 (0%) |
|
Anni intercorsi dal trapianto più recente alla prima dose della terapia in studio, mediana (min-max) |
3,5 (0,2-19,0) | 3,4 (0,2-19,0) | 5,6 (0,5-15,0) | 1,7 (0,2-17,0) |
a 18/80 (22,5%) pazienti nella Coorte B nello studio CA209205 presentavano Sintomi-B al basale.
b 25/100 (25%) pazienti nella Coorte C dello studio CA209205 presentavano Sintomi-B al basale.
L’efficacia in entrambi gli studi è stata valutata dallo stesso IRRC. I risultati sono mostrati nella Tabella 21.
Tabella 21: Risultati di efficacia in pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivante/refrattario
| Numero (n)/ follow-up minimo (mesi) |
CA209205 Coorte Ba e CA209039 (n = 95/12,0) |
CA209205 Coorte Ba (n = 80/12,0) |
CA209039 (n = 15/12,0) |
|---|---|---|---|
| Risposta obiettiva, n (%); (95% IC) | 63 (66%); (56; 76) | 54 (68%); (56; 78) | 9 (60%); (32; 84) |
| Remissione completa (CR), n | 6 (6%); (2; 13) | 6 (8%); (3; 16) | 0 (0%); (0; 22) |
|
(%); (95% IC) Remissione parziale (PR), n (%); |
57 (60%); (49; 70) | 48 (60%); (48; 71) | 9 (60%); (32; 84) |
| (95% IC) | |||
| Malattia stabile, n (%) | 22 (23) | 17 (21) | 5 (33) |
|
Durata della risposta (mesi)b Mediana (95% IC) |
13,1 (9,5; NE) | 13,1 (8,7; NE) | 12,0 (1,8; NE) |
| Intervallo | 0,0+-23,1+ | 0,0+-14,2+ | 1,8-23,1+ |
| Tempo mediano alla risposta | |||
| Mesi (intervallo) | 2,0 (0,7; 11,1) | 2,1 (1,6; 11,1) | 0,8 (0,7; 4,1) |
| Durata mediana del follow-up | |||
| Mesi (intervallo) | 15,8 (1,9-27,6) | 15,4 (1,9-18,5) | 21,9 (11,2-27,6) |
| Sopravvivenza libera da progressione | |||
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 57 (45; 68) | 55 (41; 66) | 69 (37; 88) |
“+” denota un’osservazione censurata.
a Al momento della sottomissione dei dati il follow-up era in corso.
b Dati instabili a causa della limitata durata della risposta per la Coorte B risultante dalla censura. NE = non stimabile
Dati di follow-up a più lungo termine provenienti dalla Coorte B (minimo 20,5 mesi) e di efficacia dalla Coorte C dello studio CA209205 sono mostrati di seguito nella Tabella 22.
Tabella 22: Risultati di efficacia aggiornati in pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivante/refrattario provenienti da follow-up a più lungo termine dello studio CA209205
| Numero (n)/ follow-up minimo (mesi) |
CA209205 Coorte Ba (n = 80/20,5) |
CA209205 Coorte Ca (n = 100/13,7)b |
|---|---|---|
| Risposta obiettiva, n (%); (95% IC) | 54 (68%); (56; 78) | 73 (73%); (63; 81) |
| Remissione completa (CR), n (%); (95% IC) | 10 (13%); (6; 22) | 12 (12%); (6; 20) |
| Remissione parziale (PR), n (%); (95% IC) | 44 (55%); (44; 66) | 61 (61%); (51; 71) |
| Malattia stabile, n (%) | 17 (21) | 15 (15%) |
| Durata della risposta in tutti i pazienti responsivi (mesi)c | ||
| Mediana (95% IC) | 15,9 (7,8; 20,3) | 14,5 (9,5; 16,6) |
| Intervallo | 0,0+-21,0+ | (0,0+; 16,8+) |
|
Durata della risposta in CR (mesi) Mediana (95% IC) |
20,3 (3,8; NE) | 14,5 (8,2; NE) |
| Intervallo | 1,6+-21,0+ | (0.0+; 16,5+) |
|
Durata della risposta in PR (mesi) Mediana (95% IC) |
10,6 (6,8; 18,0) | 13,2 (9,4; 16,6) |
| Intervallo | 0,0+-20,7+ | (0,0+; 16,8+) |
Tempo mediano alla risposta
Mesi (intervallo) 2,2 (1,6-9,1) 2,1 (0,8; 8,6)
Durata mediana del follow-up
Mesi (intervallo) 22,7 (1,9-27,2) 16,2 (1,4; 20,4)
Sopravvivenza libera da progressione
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 51 (38; 62) | 49 (37; 60) |
|---|---|---|
| Tasso (95% IC) a 18 mesi | 47 (35; 59) | – |
|
Sopravvivenza globale Mediana |
Non raggiunto | Non raggiunto |
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 95 (87; 98) | 90 (82; 94) |
| Tasso (95% IC) a 18 mesi | 91 (82; 96) | – |
“+” denota un’osservazione censurata.
a Al momento della sottomissione dei dati il follow-up era in corso.
b I pazienti nella Coorte C (n = 33) che hanno ricevuto brentuximab vedotin solo prima di ASCT hanno mostrato una ORR del 70% (95% IC: 51; 84), una CR del 15% (95% IC: 5; 32), una PR del 55%
(95% IC: 36; 72). La durata mediana della risposta è stata di 13,2 mesi (95% IC: 8,2; NE)
c Determinato per soggetti con CR o PR NE = non stimabile
Sintomi-B erano presenti, al basale, nel 22% (53/243) dei pazienti nello studio CA209205. Il trattamento con nivolumab ha determinato una rapida risoluzione dei sintomi-B nel 88,7% (47/53) dei pazienti, con un tempo mediano di risoluzione di 1,9 mesi.
In un’analisi post-hoc degli 80 pazienti nella Coorte B del CA209205, 37 pazienti non avevano avuto risposta al precedente trattamento con brentuximab vedotin. Tra questi 37 pazienti, il trattamento con nivolumab è risultato in un ORR del 59,5% (22/37). Nei 22 pazienti che avevano risposto a nivolumab e che non avevano ottenuto la risposta con il precedente trattamento con brentuximab vedotin, la durata mediana della risposta è stata di 18,0 mesi (6,6; NE).
Carcinoma squamoso della testa e del collo
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del SCCHN metastatico o ricorrente sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto
(CA209141). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con SCCHN (cavità orale, faringe, laringe) ricorrente o metastatico, confermato istologicamente, allo stadio III/IV, non candidabile a terapie locali ad intento curativo (intervento chirugico o terapia radiante con o senza chemioterapia) e che avevano presentato progressione di malattia durante o entro 6 mesi da un regime di terapia a base di platino e che avevano un ECOG performance status pari a 0 o 1. La precedente terapia a base di platino era stata somministrata in un contesto adiuvante, neo-adiuvante, primario, ricorrente, o metastatico. I pazienti sono stati arruolati indipendententemente dallo stato PD-L1 del loro tumore o dallo stato del papilloma virus umano (HPV). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione, carcinoma del nasofaringe ricorrente o metastatico, carcinoma squamoso a sede primitiva ignota, carcinoma delle ghiandole salivari o istologie non squamose (ad es., melanoma della mucosa), o metastasi cerebrali o leptomeningee attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno 2 settimane prima dell’arruolamento, e che o non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone.
Un totale di 361 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab somministrato per via endovenosa, in un periodo di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane, o terapia a scelta dello sperimentatore tra cetuximab (n = 15), alla dose di carico di 400 mg/m2 seguita da 250 mg/m2 ogni settimana, oppure metotressato (n = 52) da 40 a 60 mg/m2 ogni settimana, oppure docetaxel (n = 54) da 30 a 40 mg/m2 ogni settimana. La randomizzazione è stata stratificata in base al precedente trattamento con cetuximab. Il trattamento è stato continuato fino a che si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non è stato più tollerato. Le valutazioni del tumore, in accordo ai RECIST versione 1.1, sono state effettuate 9 settimane dopo la randomizzazione e quindi continuate ogni 6 settimane. Il trattamento oltre la progressione iniziale definita dallo sperimentatore in base ai RECIST versione 1.1 è stato permesso in pazienti che ricevevano nivolumab, se il paziente manifestava un beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio, in base a quanto stabilito dallo sperimentatore. La misura di esito di efficacia primaria era l’ OS. Le misure principali di esito di efficacia secondarie erano la PFS e la ORR valutati dallo sperimentatore. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l’efficacia in funzione della espressione tumorale di PD-L1 a livelli predefiniti di 1%, 5% e 10%.
I campioni di tessuto tumorale pre-studio sono stati sistematicamente raccolti prima della randomizzazione al fine di condurre le analisi di efficacia pre-pianificate secondo l’espressione tumorale del PD-L1. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari
a 60 anni (range: 28-83) con il 31% dei pazienti di età ? 65 anni ed il 5% di età ? 75 anni, l’83% di sesso maschile, e l’83% di razza bianca. Il performance status ECOG era 0 (20%) o 1 (78%), il 77% dei pazienti era fumatore o ex fumatore, il 90% aveva una malattia in Stadio IV, il 66% aveva due o più lesioni, il 45%, 34% e 20% aveva ricevuto rispettivamente 1, 2, o 3 o più linee di terapia sistemica, ed il 25% dei pazienti era HPV-16 positivo.
Con un follow-up minimo di 11,4 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS sono mostrate nella Figura 12. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 23.
Figura 12: Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209141)
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Probabilità di sopravvivenza
Sopravvivenza globale (mesi)
Numero di soggetti a rischio Nivolumab
240 169 132 98 76 45 27 12 3
Terapia a scelta dello sperimentatore
121 88 51 32 22 9 4 3 0
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Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 184/240), mediana e 95% IC: 7,72 (5,68; 8,77)
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Terapia a scelta dello sperimentatore (eventi: 105/121), mediana e 95% IC: 5,06 (4,04; 6,24)
Tabella 23: Risultati di efficacia (CA209141)
nivolumab (n = 240)
terapia a scelta dello sperimentatore
(n = 121)
| Sopravvivenza globale | ||||
|---|---|---|---|---|
| Eventi | 184 (76,7%) | 105 (86,8%) | ||
| Hazard ratioa | 0,71 | |||
|
(95% IC) p-valueb |
(0,55; 0,90) 0,0048 |
|||
| Mediana (95% IC) (mesi) | 7,72 (5,68; 8,77) | 5,06 (4,04; 6,24) | ||
| Tasso (95% IC) a 6 mesi | 56,5 (49,9; 62,5) | 43,0 (34,0; 51,7) | ||
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 34,0 (28,0; 40,1) | 19,7 (13,0; 27,3) | ||
| Tasso (95% IC) a 18 mesi | 21,5 (16,2; 27,4) | 8,3 (3,6; 15,7) | ||
| Sopravvivenza libera da progressione | ||||
| Eventi | 204 (85,0%) | 104 (86,0%) | ||
| Hazard ratio | 0,87 | |||
| 95% IC | (0,69; 1,11) | |||
| p-value | 0,2597 | |||
| Mediana (95% IC) (mesi) | 2,04 (1,91; 2,14) | 2,33 (1,97; 3,12) | ||
| Tasso (95% IC) a 6 mesi | 21,0 (15,9; 26,6) | 11,1 (5,9; 18,3) | ||
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 9,5 (6,0; 13,9) | 2,5 (0,5; 7,8) | ||
| Risposta obiettiva confermatac | 32 (13,3%) | 7 (5,8%) | ||
| (95% IC) | (9,3, 18,3) | (2,4; 11,6) | ||
| Odds ratio (95% IC) | 2,49 (1,07; 5,82) | |||
| Risposta completa (CR) | 6 (2,5%) | 1 (0,8%) | ||
| Risposta parziale (PR) | 26 (10,8%) | 6 (5,0%) | ||
| Malattia stabile (SD) | 55 (22,9%) | 43 (35,5%) | ||
Tempo mediano alla risposta
Mesi (range) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)
Durata mediana della risposta
Mesi (range) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+)
a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.
b Il P-value è derivato da un log-rank test stratificato in base alla precedente terapia con cetuximab; il corrispondente livello di significatività del limite di efficacia O’Brien-Fleming è 0,0227.
c Nel gruppo nivolumab c’erano due pazienti con CR e sette pazienti con PR che avevano una espressione tumorale di PD-L1 < 1%.
L’espressione tumorale quantificabile del PD-L1 è stata misurata nel 67% dei pazienti nel gruppo nivolumab e nell’82% dei pazienti nel gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore. I livelli di espressione tumorale del PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento (nivolumab vs. terapia a scelta dello sperimentatore) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale del PD-L1 ? 1% (55% vs. 62%), ? 5% (34% vs. 43%), o ? 10% (27% vs. 34%).
I pazienti nel gruppo nivolumab con espressione tumorale del PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti hanno dimostrato di avere maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza rispetto a quelli del gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore. L’entità del beneficio in termini di OS è stata coerente per i livelli di espressione tumorale di PD-L1 ? 1%, ? 5% o ? 10% (vedere Tabella 24).
Tabella 24: OS per espressione tumorale del PD-L1 (CA209141)
Espressione del PD-L1
nivolumab terapia a scelta dello sperimentatore
OS per espressione tumorale del PD-L1
Numero di eventi (numero di pazienti) Hazard ratio non
stratificato (95% IC)
| < 1% | 56 (73) | 32 (38) | 0,83 (0,54; 1,29) |
|---|---|---|---|
| ? 1% | 66 (88) | 55 (61) | 0,53 (0,37; 0,77) |
| ? 5% | 39 (54) | 40 (43) | 0,51 (0,32; 0,80) |
| ? 10% | 30 (43) | 31 (34) | 0,57 (0,34; 0,95) |
In una analisi esplorativa post-hoc condotta utilizzando un metodo non validato, l’espressione del PD-L1 sia sulle cellule tumorali che sulle cellule immunitarie associate al tumore (TAIC) è stata
analizzata in relazione all’entità dell’effetto del trattamento con nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore. Questa analisi ha mostrato che l’espressione del PD-L1 non solo sulle cellule tumorali ma anche sulle TAIC appare associata ad un beneficio con nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore (vedere Tabella 25). A causa del ridotto numero di pazienti nei sottogruppi, e della natura esplorativa dell’analisi, non si possono trarre conclusioni definitive da questi dati.
Tabella 25: Efficacia per espressione del PD-L1 sulle cellule tumorali e sulle TAIC (CA209141)
OS medianaa (mesi) PFS medianaa (mesi) ORR (%) HRb (95% IC) HRb (95% IC) (95% IC)c
nivolumab terapia a scelta
| PD-L1 ? 1%, | 6,67 | 4,93 | 1,99 | 2,04 | 11,1 | 7,1 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PD-L1+ TAIC rared |
dello sperimentatore
nivolumab terapia a scelta
dello sperimentatore
nivolumab terapia a scelta
dello sperimentatore
| PD-L1 ? 1%, | 9,10 4,60 | 3,19 1,97 | 19,7 | 0 |
|---|---|---|---|---|
|
PD-L1+ TAIC abbondantid |
0,43 (0,28; 0,67) | 0,48 (0,31; 0,75) | (10,6; 31,8) | (0; 7,5) |
|
(61 nivolumab,
47 terapia a scelta dello sperimentatore) |
|
(27 nivolumab,
14 terapia a scelta dello sperimentatore) |
0,89 (0,44; 1,80) | 0,93 (0,46; 1,88) | (2,4; 29,2) | (0,2; 33,9) |
|---|---|---|---|---|
| PD-L1 < 1%, | 11,73 6,51 | 2,10 2,73 | 18,6 | 12,0 |
|
PD-L1+ TAIC abbondantid (43 nivolumab, |
0,67 (0,38; 1,18) | 0,96 (0,55; 1,67) | (8,4; 33,4) | (2,5; 31,2) |
| 25 terapia a scelta dello | ||||
| sperimentatore) | ||||
| PD-L1 < 1%, | 3,71 4,85 | 1,84 2,12 | 3,7 | 10,0 |
|
PD-L1+ TAIC rared (27 nivolumab, |
1,09 (0,50; 2,36) | 1,91 (0,84; 4,36) | (< 0,1; 19,0) | (0,3; 44,5) |
| 10 terapia a scelta dello | ||||
| sperimentatore) |
a OS e PFS sono state stimate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier.
b Hazard ratio in ciascun sottogruppo derivata da un modello di Cox a rischi proporzionali con il trattamento come unica covariata.
c Intervallo di confidenza per ORR calcolato utilizzando il metodo Clopper-Pearson.
d PD-L1+ TAIC nel microambiente tumorale sono state stimate qualitativamente, e caratterizzate come “numerose”, “intermedie”, e “rare” in base alle valutazioni di un patologo. I gruppi “numerose” e “intermedie” sono stati combinati per definire il gruppo “abbondanti”.
I pazienti con un sito primario di carcinoma orofaringeo come valutato dallo sperimentatore sono stati testati per HPV (determinato tramite immunoistochimica [IHC] p16). Il beneficio in termini di OS è stato osservato indipendentemente dallo stato di HPV (HPV-positivo: HR = 0,63; 95% IC: 0,38; 1,04, HPV-negativo: HR = 0,64; 95% IC: 0,40; 1,03, e HPV-non noto: HR = 0,78; 95% IC: 0,55; 1,10).
Gli esiti riportati dai pazienti (PROs) sono stati valutati usando l’EORTC QLQ-C30, EORTC
QLQ-H&N35, e l’EQ-5D a 3 livelli. Oltre 15 settimane di follow-up, i pazienti trattati con nivolumab hanno mostrato PROs stabili, mentre quelli assegnati alla terapia a scelta dello sperimentatore hanno mostrato riduzioni significative della funzionalità (ad es., fisica, di ruolo, sociale) e dello stato di salute, così come un incremento della sintomatologia (ad es., affaticamento, dispnea, riduzione dell’appetito, dolore, problemi sensoriali, problemi di contatto sociale). I dati dei PRO devono essere interpretati nel contesto di un disegno dello studio in aperto e pertanto considerati con cautela.
Carcinoma uroteliale
Studio di fase 2 in aperto (CA209275)
La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo (CA209275).
Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo chemioterapia a base di platino per malattia avanzata o metastatica o che avevano presentato progressione di malattia nei primi 12 mesi di una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino. I pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. I pazienti con metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un’immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi epatiche che avevano ricevuto 2 o più linee precedenti di chemioterapia.
Sono stati valutabili per l’efficacia, un totale di 270 pazienti che avevano ricevuto nivolumab somministrato per via endovenosa, in un periodo di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane con un follow-up minimo di 8,3 mesi. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato.
Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 8 settimane dopo l’inizio del trattamento, e continuate successivamente ogni 8 settimane fino alla settimana 48 e poi ogni 12 settimane fino a progressione della malattia o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l’interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se, a giudizio dello sperimentatore, il paziente aveva beneficio clinico, non aveva una progressione rapida e riusciva a tollerare il farmaco in studio. La misura di esito di efficacia primaria era l’ORR come determinato dal BICR. Misure di esito di efficacia aggiuntive erano la durata della risposta, la PFS e l’OS.
L’età mediana era pari a 66 anni (range: da 38 a 90) con il 55% di pazienti di età ?65 anni ed il 14% di età?75 anni. La maggioranza dei pazienti era di razza bianca (86%) e di sesso maschile (78%). Il performance status ECOG al basale era 0 (54%) o 1 (46%).
Tabella 26: Risultati di efficacia (CA209275)a
nivolumab (n = 270)
Risposta obiettiva confermata 54 (20,0%)
(95% IC) (15,4; 25,3)
Risposta completa (CR) 8 (3,0%)
Risposta parziale (PR) 46 (17,0%)
Malattia stabile (SD) 60 (22,2%)
Durata mediana della rispostab
Mesi (intervallo) 10,4 (1,9+-12,0+)
Tempo mediano alla risposta
Mesi (intervallo) 1,9 (1,6; 7,2)
Sopravvivenza libera da progressione
Eventi (%) 216 (80%)
Mediana (95% IC) mesi 2,0 (1,9; 2,6)
Tasso (95% IC) a 6 mesi 26,1 (20,9; 31,5)
Sopravvivenza globale c
Eventi (%) 154 (57%)
Mediana (95% IC) mesi 8,6 (6,05; 11,27)
Tasso (95% IC) a 12 mesi 41,0 (34,8; 47,1)
Risposta obiettiva confermata (95% IC)
Livello di espressione tumorale del PD-L1
< 1% ? 1
Durata mediana della risposta Mesi (intervallo)
16% (10,3; 22,7)
n = 146
25% (17,7; 33,6)
n = 124
10,4 (3,7; 12,0+) Non raggiunto (1,9+; 12,0+)
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
|---|---|---|
| Mediana (95% IC) mesi | 1,9 (1,8; 2,0) | 3,6 (1,9; 3,7) |
|
Tasso (95% IC) a 6 mesi Sopravvivenza globale |
22,0 (15,6; 29,2) | 30,8 (22,7; 39,3) |
| Mediana (95% IC) mesi | 5,9 (4,37; 8,08) | 11,6 (9,10; NE) |
| Tasso (95% IC) a 12 mesi | 34,0 (26,1; 42,1) | 49,2 (39,6; 58,1) |
“+” denota un’osservazione censurata.
a follow-up mediano 11,5 mesi.
b dati instabili a causa della durata limitata della risposta.
c include 4 morti farmaco-correlate: 1 polmonite, 1 insufficienza respiratoria acuta, 1 insufficienza respiratoria, ed 1 insufficienza cardiovascolare.
NE: non stimabile
I risultati di un’analisi esplorativa post-hoc, indicano che in pazienti con bassa (ad es.<1%) fino ad assente espressione tumorale del PD-L1, altre caratteristiche del paziente (ad es. metastasi epatiche, metastasi viscerali, emoglobina al basale <10g/dL e performance status ECOG = 1) possono contribuire al risultato clinico.
Studio di fase 1/2 in aperto (CA209032)
Lo studio CA209032 era uno studio di fase 1/2 in aperto multi-coorte che includeva una coorte di 78 pazienti (inclusi 18 soggetti che erano andati incontro a crossover pianificato con l’associazione nivolumab 3 mg/kg più ipilimumab 1 mg/kg) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209275 trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per carcinoma uroteliale. Con un follow-up minimo di 9 mesi, l’ORR confermato come valutato dallo sperimentatore era del 24,4%
(95% IC: 15,3; 35,4). La durata mediana della risposta non era stata raggiunta (range: 4,4-16,6+ mesi). L’OS mediana era di 9,7 mesi (95% IC:7,26; 16,16) ed il tasso di OS stimato era del 69,2% (IC: 57,7; 78,2) a 6 mesi e 45,6% (IC: 34,2; 56,3) a 12 mesi.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani
Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (? 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti con SCCHN e melanoma adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione. I dati sui pazienti con cHL di età pari o superiore a 65 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con nivolumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori solidi maligni, neoplasie maligne dei tessuti linfoidi e neoplasie maligne del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Opdivo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Opdivo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Opdivo
Nivolumab in monoterapia
La farmacocinetica di nivolumab è lineare nell’intervallo di dose tra 0,1 e 10 mg/kg. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione la media geometrica della clearance (CL), l’emivita terminale e l’esposizione media allo stadio stazionario alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane di nivolumab sono risultate rispettivamente di 7,9 mL/h, 25,0 giorni e 86,6 ?g/mL.
La CL di nivolumab nei pazienti con cHL è stata del 32% circa più bassa di quella nei pazienti con NSCLC. La CL di nivolumab al basale nei pazienti con melanoma è stata di circa il 40% più bassa di quella allo stato stazionario e di circa il 20% più bassa rispetto a quella nel melanoma avanzato.
Secondo i dati di sicurezza disponibili, queste diminuzione della CL non erano clinicamente significative.
La via metabolica di nivolumab non è stata caratterizzata. Ci si attende che nivolumab sia degradato in piccoli peptidi ed aminoacidi attraverso le vie cataboliche allo stesso modo della IgG endogena.
Nivolumab in associazione ad ipilimumab
Quando nivolumab 1 mg/kg è stato somministrato in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg la CL di nivolumab è aumentata del 29% e la CL di ipilimumab è aumentata del 9%, questo non è stato considerato clinicamente rilevante. Quando nivolumab 3 mg/kg è stato somministrato in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg, la CL di nivolumab è aumentata dell’1% e la CL di ipilimumab è diminuita del 1,5%, queste non sono state considerate clinicamente rilevanti.
In caso di somministrazione in associazione ad ipilimumab, la CL di nivolumab è aumentata del 20% in presenza di anticorpi anti-nivolumab e la CL di ipilimumab è aumentata del 5,7% in presenza di anticorpi anti-ipilimumab. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti.
Popolazioni speciali
Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha indicato alcuna differenza nella clearance di nivolumab in base all’età, al sesso, alla razza, al tipo di tumore solido, alla dimensione del tumore ed alla compromissione epatica. Benchè lo stato ECOG, il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) al
basale, l’albumina, il peso corporeo e la compromissione epatica moderata abbiano avuto un effetto sulla CL di nivolumab, l’effetto non è stato clinicamente significativo.
Compromissione renale
L’effetto della compromissione renale sulla clearance di nivolumab è stata valutata in pazienti con compromissione renale lieve (GFR < 90 e ? 60 mL/min/1,73 m2; n = 379), moderata (GFR < 60
e ? 30 mL/min/1,73 m2; n = 179) o severa (GFR < 30 e ? 15 mL/min/1,73 m2; n = 2) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (GFR ? 90 mL/min/1,73 m2; n = 342) in analisi farmacocinetiche di popolazione. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nella clearance di nivolumab tra pazienti con compromissione renale lieve o moderata e pazienti con funzionalità renale normale. I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di nivolumab è stata valutata in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da 1,0 a 1,5 × LSN o AST > LSN definita utilizzando i criteri della disfunzione epatica del National Cancer Institute; n = 92) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina totale e AST ? LSN; n = 804) in analisi farmacocinetiche di popolazione. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nella clearance di nivolumab tra pazienti con compromissione epatica lieve e pazienti con funzionalità epatica normale.
Nivolumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) o severa (bilirubina totale > 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 4.2).
Opdivo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Opdivo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Opdivo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Opdivo: dati sulla sicurezza
Il blocco del segnale PD-L1 ha mostrato di compromettere la tollerenza al feto e di aumentare la perdita fetale nei modelli di gravidanza murini. Gli effetti di nivolumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati nelle scimmie che avevano ricevuto nivolumab due volte la settimana dall’insorgenza dell’organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizione 8 o 35 volte superiori di quelli osservati alla dose clinica di 3 mg/kg di nivolumab (in base all’AUC). C’è stato un aumento dose-dipendente di perdite fetali ed un aumento della mortalità neonatale a partire dal terzo trimestre.
La restante prole delle femmine trattate con nivolumab è sopravvissuta alla conclusione programmata senza segni clinici correlati al trattamento, alterazioni del normale sviluppo, effetti sul peso degli organi o alterazioni patologiche macroscopiche e microscopiche. I risultati relativi agli indici di crescita ed ai parametri teratogeni, neurocomportamentali, immunologici e clinico-patologici in tutto il periodo postnatale di 6 mesi sono risultati paragonabili a quelli del gruppo di controllo. Tuttavia, sulla base del suo meccanismo d’azione, l’esposizione fetale a nivolumab può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immuno-correlati o di alterare la normale risposta immunitaria; disturbi
immuno-correlati sono stati riportati in topi PD-1 knockout. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con nivolumab.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Opdivo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Opdivo
Opdivo: interazioni
Altre forme di interazione
Immunosoppressione sistemica
L’utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori al basale, prima di iniziare nivolumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica. Tuttavia, corticosteroidi sistemici ed altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato nivolumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. I risultati preliminari mostrano che l’immunosoppressione sistemica dopo l’inizio del trattamento con nivolumab non sembra precludere la risposta a nivolumab.
Opdivo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Opdivo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In considerazione delle potenziali reazioni avverse quali affaticamento (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari finché non siano sicuri che nivolumab non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco