Prent (Acebutololo Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Prent (Acebutololo Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Coronaropatie: angina pectoris dovuta a insufficienza coronarica cronica o postinfartuale.
Disturbi del ritmo cardiaco: tachicardia, extrasistoli ventricolari e sopraventricolari, fibrillazione atriale, flutter atriale.
Prent: come funziona?
Ma come funziona Prent? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Prent
Categoria farmacoterapeutica: beta-bloccante selettivo, non associato; codice ATC: C07AB04.
Prent è un beta-bloccante le cui principali e peculiari caratteristiche farmacologiche sono:
cardioselettività: azione prevalente sui recettori β1 (cardiaci) del sistema adrenergico piuttosto che su quelli beta2 (bronchiali, vascolari)
modica attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)
spiccate proprietà stabilizzanti di membrana.
La sostanza causa una riduzione, dipendente dal tono simpatico, della frequenza cardiaca e della contrattilità cardiaca, della velocità della conduzione AV e dell’attività reninica plasmatica. Mediante inibizione dei recettori 2 acebutololo può aumentare il tono della muscolatura liscia vascolare.
Prent: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Prent, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Prent
Dopo somministrazione orale l’acebutololo è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Esso è soggetto ad un pronunciato effetto di primo passaggio.
La biodisponibilità sistemica dell’acebutololo è tra il 40 e il 60 %. I livelli plasmatici di picco sono raggiunti dopo circa 2,5 ore. Il legame con le proteine plasmatiche dell’acebutololo è di circa il 25% e il suo volume di distribuzione 1,2 l/kg.
L’acebutololo è metabolizzato nel fegato con la formazione del metabolita attivo diacetololo (N-acetilacebutololo), che ha attività beta-bloccante. I livelli plasmatici di picco di diacetololo sono raggiunti dopo circa 3,5 ore. Nei pazienti con funzione epatica chiaramente ridotta il tasso di metabolizzazione dell’acebutololo è ridotto.
Il 10% dell’acebutololo è escreto per via renale in forma immodificata, il 20% come diacetololo, ed il resto per via extrarenale. L’emivita plasmatica dell’acebutololo è di circa 4 ore, e quella del diacetololo in pazienti con funzione renale normale è in media tra 7 e 13 ore. In presenza di un grave disturbo della funzione renale, l’emivita plasmatica del diacetololo è aumentata di un fattore 2-3; l’emivita dell’acebutololo rimane immodificata.
L’acebutololo attraversa la barriera placentare e raggiunge concentrazioni più elevate nel sangue del funicolo ombelicale che nel sangue materno. Nel latte materno sono state misurate concentrazioni di acebutololo e del suo metabolita N-acetilacebutololo 7-12 volte superiori a quelle del siero materno.
Uno studio eseguito con Prent compresse 200 mg, somministrate come dose orale singola in 9 volontari sani, ha dato i seguenti risultati:
| Acebutololo | Diacetololo | |
|---|---|---|
| Concentrazione plasmatica di picco (Cmax) mg/l : | 0.29 (0.18) | 0.38 (0.169) |
| Tempo di picco plasmatico (tmax) h : | 2.1 (0.8) | 2.6 (1.1) |
| Area sotto la curva concentrazione- tempo (AUC) mg x h/l : | 1.39 (0.38) | 3.76 (1.09) |
(medie aritmetiche (deviazioni standard))
Prent: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Prent agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Prent è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Prent: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
Valori di DL50 di acebutololo (periodo di osservazione di 14 giorni, sostanza somministrata in soluzione acquosa come cloridrato):
| Specie | Modo di somministrazione | DL50 (mg/kg) maschi | DL50 (mg/kg) Femmine |
|---|---|---|---|
| Topo | Orale | 2250-3600 | 2610 |
| i.v. | 75 | 78 | |
| Ratto | Orale | 3200 | 5200 |
| i.v. | 115 | 120 |
La dose massima non letale nei cani è stata di 150 mg/kg di peso corporeo, somministrata per via orale, e 45 mg/kg per via e.v..
Tossicità subacuta
La somministrazione e.v. di 5, 15 e 40 mg di acebutololo cloridrato/kg/die per un periodo di 4 settimane nei ratti non ha prodotto alcuna apprezzabile compromissione delle più importanti funzioni organiche; non sono stati osservati danni ai tessuti organici.
Similmente ai cani sono stati somministrati e.v. 5, 15 e 30 (40 dopo 6 giorni) mg di acebutololo cloridrato/kg/die per un periodo di 4 settimane. La dose intermedia e quella più elevata hanno prodotto un transitorio effetto emetico. Nessun effetto tossico organotropo è stato osservato con alcuna delle dosi. La tollerabilità locale delle soluzioni acquose allo 0,5 e all’1% è stata molto buona in entrambe le specie.
Tossicità subcronica
I ratti hanno assunto 25, 75 o 225 mg di acebutololo/kg/die per via orale per un periodo di 13 settimane. Nessun danno d’organo è stato rilevato macroscopicamente o microscopicamente.
I cani che hanno assunto 15, 41 o 113 mg di acebutololo/kg/die per via orale per lo stesso periodo, non hanno similmente manifestato lesioni anatomo-patologiche.
Tossicità cronica
In due serie di esperimenti sono stati somministrati ai ratti 18, 54 o 270 mg di acebutololo/kg/die nel cibo per un periodo di 26 o 78 settimane. Le due dosi più basse sono state tollerate senza alcun danno. Solo la dose più elevata ha condotto, in entrambi gli esperimenti, a una lieve riduzione della crescita e anche a questo dosaggio non c’è stata compromissione delle funzioni organiche e nessun danno agli organi.
I cani hanno assunto 18, 36 o 99 mg di acebutololo/kg/die per via orale per un periodo di 52 settimane. Un effetto emetico dose-dipendente è comparso con le due dosi più elevate per l’intero periodo dello studio; dalla nona (99mg/kg) e sedicesima (36mg/kg) settimana di studio la frequenza cardiaca era depressa (del 25-40%); questa comunque tornava sempre alla norma 90 min. dopo la somministrazione; inoltre, dopo ciascuna somministrazione, l’intervallo PR era prolungato. Tutte e tre le dosi sono state ben tollerate sotto l’aspetto ematologico, clinico-chimico e anatomo-patologico.
Cancerogenicità
In uno studio della durata di 78 settimane nei ratti l’acebutololo, somministrato a dosi fino a 270 mg/kg/die nel cibo, non è risultato cancerogeno.
In uno studio della durata di 78 settimane nei topi l’acebutololo, somministrato a dosi di 18, 54 o 270 mg/kg/die nel cibo, non ha modificato il profilo spontaneo dei tumori (incidenza e tipo) nel ceppo di topi testato. Si può concludere che la sostanza non è cancerogena.
Mutagenicità
Uno studio estensivo della mutagenicità non è stato eseguito; tutte le indagini eseguite fino ad ora sono state negative.
Studi di tossicità della riproduzione
La fertilità e la capacità riproduttiva generale sono state controllate in uno studio su due generazioni nel ratto. Gli animali sono stati trattati quotidianamente con acebutololo cloridrato a dosi fino a 220 mg/kg di peso corporeo nel cibo. Non sono stati rilevati effetti indesiderati dovuti all’acebutololo.
L’embriotossicità e la teratogenesi sono state studiate nei ratti e nei conigli dopo somministrazione orale ed endovenosa. L’acebutololo, somministrato per via orale fino a dosi di 54 mg/kg/die dal giomo 6 al giomo 16 di gestazione nel ratto e nel coniglio, non è risultato embriotossico né teratogeno. Allo stesso modo l’acebutololo, iniettato endovena fino a dosi di 16,2 mg/kg/die dal giomo 5 al giomo 17 di gestazione nel ratto e dal giomo 5 al giomo 20 di gestazione nel coniglio, non è risultato embriotossico né teratogeno.
Nella prole di ratti trattati per via orale con 50-240 mg/kg/die, la mortalità postnatale è risultata essere elevata in tutti i gruppi trattati. La gestazione delle madri era prolungata e la lattazione ridotta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Prent: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Prent
Prent: interazioni
La simultanea somministrazione di Prent e insulina o antidiabetici orali può potenziare o prolungare l’azione di questi ultimi. I segni rivelatori di ipoglicemia, in particolare la tachicardia e il tremore, possono essere mascherati o ridotti. Dovranno quindi effettuarsi regolari controlli della glicemia.
L’uso contemporaneo di Prent e antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine, diuretici, vasodilatatori, ed altri agenti antiipertensivi può condurre ad una aumentata caduta della pressione ematica.
L’uso concomitante di Prent e calcio-antagonisti del tipo della nifedipina può pure causare una maggiore caduta pressoria e, occasionalmente, comparsa di insufficienza cardiaca.
Gli effetti cardiodepressivi di Prent e degli antiaritmici possono essere additivi.
Un’accurata supervisione del paziente è necessaria in caso di somministrazione contemporanea di Prent e calcioantagonisti tipo verapamil e diltiazem o altri farmaci antiaritmici (come la disopiramide), in quanto potrebbero verificarsi bradicardia o altri disturbi del ritmo cardiaco. La somministrazione endovenosa di calcio-antagonisti del tipo del verapamil e del diltiazem o di altri antiaritmici (come la disopiramide) è controindicata nei pazienti trattati con Prent, tranne in terapia intensiva (vedere paragrafo 4.3.).
Il trattamento concomitante con Prent e glicosidi cardiaci, reserpina, alfa-metildopa, clonidina, guanetidina e guanfenacina, può condurre a una severa riduzione della frequenza cardiaca o a ritardi nella conduzione.
Una brusca sospensione della clonidina durante trattamento con Prent può causare un eccessivo aumento della pressione ematica.
Qualora si debba interrompere un trattamento contemporaneo con clonidina, una graduale sospensione di Prent dovrà precedere di alcuni giorni la sospensione pure graduale di clonidina.
Un dannoso aumento della pressione ematica è possibile durante la simultanea somministrazione di noradrenalina o adrenalina.
Gli inibitori delle monoaminoossidasi (MAO) non devono essere usati insieme a Prent, a causa della possibilità di ipertensione eccessiva (vedere anche paragrafo 4.3).
L’indometacina può ridurre l’azione antiipertensiva di Prent.
In caso di uso concomitante di Prent e cimetidina, l’effetto di Prent può risultare potenziato.
L’uso concomitante di Prent e di narcotici può causare un’aumentata caduta della pressione ematica. L’azione inotropo-negativa di Prent e dei narcotici può essere additiva.
Il blocco neuromuscolare dei rilassanti muscolari periferici (ad es. sali di suxametonio, tubocurarina) può essere potenziato dall’antagonismo sui beta-recettori dovuto a Prent. Se Prent non può essere sospeso prima di interventi in anestesia generale o prima dell’uso di rilassanti muscolari periferici, l’anestesista deve essere informato del trattamento con Prent.
Prent: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Prent: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La capacità di guidare o di azionare macchinari può essere alterata in funzione della risposta individuale, specie all’inizio del trattamento, quando si cambia medicamento e in associazione con alcolici.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco