Preterax (Perindopril Erbumina + Indapamide): sicurezza e modo d’azione
Preterax (Perindopril Erbumina + Indapamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione arteriosa essenziale
Preterax: come funziona?
Ma come funziona Preterax? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Preterax
Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04.
PRETERAX è costituito dall’associazione di perindopril sale di tert-butilamina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti, alle quali vanno ad aggiungersi le proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.
Meccanismo d’azione.
Correlato a PRETERAX
Gli effetti antipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in PRETERAX.
Correlato a perindopril
Perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione (ACE) dell’angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice; inoltre l’enzima di conversione dell’angiotensina stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptide inattivo.
Ne consegue:
una riduzione della secrezione di aldosterone, un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feed-back negativo, un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un’attività più marcata a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico.
L’azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina.
Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, il perindoprilato; gli altri metaboliti sono inattivi.
Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:
con un effetto vasodilatatorio venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico.
Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell’indice cardiaco, un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.
Anche le prove da sforzo risultano migliorate.
Correlato ad indapamide
Indapamide è un derivato sulfamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici, che agisce inibendo il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l’escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un’azione antipertensiva.
Caratteristiche dell’attività antipertensiva.
Correlate a PRETERAX
Nell’iperteso, di qualunque età, PRETERAX esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione coricata ed eretta. L’efficacia antipertensiva perdura per 24 ore. La diminuzione pressoria è raggiunta in meno di 1 mese, senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante di perindopril e di indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.
Non è stato studiato l’effetto della combinazione a dosaggio ridotto di PRETERAX sulla morbidità e sulla mortalità cardiovascolare.
PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril.
Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m²nell’uomo e > 100g/m²nella donna) sono stati randomizzati a perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giomo per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril 8 mg e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giomo. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril 2 mg/indapamide 0.625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg).
Al termine del trattamento, l’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m²) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di -8,3 (95% CI (-11,5-5,0), p<0,0001).
Un effetto migliore sull’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide maggiori rispetto a quelle registrate per Preterax e Preterax Forte.
Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% CI (-7,9-3,7), p<0.0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p=0,0004) per la PAD pressione arteriosa diastolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide.
Correlate a perindopril.
Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione arteriosa: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo.
Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una somministrazione unica e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore.
L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intomo all’80%.
Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi.
La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione.
Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche strutturali nella resistenza arteriosa e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.
Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.
L’associazione di un inibitore dell’;enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia.
Correlate ad indapamide:
Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore; tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali l’effetto diuretico è poco evidente.
La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari.
L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Oltre una certa dose, si ha un plateau dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazide-affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati; in caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la posologia.
Èstato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nel paziente iperteso, che l’indapamide:
rispetta il metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo, rispetta il metabolismo glucidico, anche nel paziente iperteso diabetico.
Preterax: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Preterax, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Preterax
Correlate a PRETERAX.
La somministrazione dell’associazione perindopril e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente.
Correlate a perindopril.
Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora.
Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato quale metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce 5 metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril sale di tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.
È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.
Il volume di distribuzione di perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg.
Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.
Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stady-state entro 4 giorni.
L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’insufficienza (clearance della creatinina).
La clearance di dialisi di perindoprilato è di 70 ml/min.
Nel paziente cirrotico, la cinetica di perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Correlate ad indapamide.
Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo.
Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell’uomo circa un’ora dopo l’assunzione orale del farmaco. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%.
L’emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L’eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.
I parametri farmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.
Preterax: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Preterax agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Preterax è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Preterax: dati sulla sicurezza
PRETERAX ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto; tuttavia l’associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell’apparato digerente nel cane ed effetti materno tossici maggiori nel ratto (rispetto a perindopril).
Questi effetti indesiderati si sono però manifestati ad alti dosaggi, notevolmente superiori rispetto a quelli utilizzati in terapia.
Studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico, carcinogenico o teratogenico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Preterax: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Preterax
Preterax: interazioni
Comuni per perindopril e indapamide
Associazioni sconsigliate
Litio:aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli di litio e favorire il rischio di tossicità da litio con gli ACE inibitori. È sconsigliata l’associazione perindopril e indapamide con litio ma qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4).
Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego.
Baclofene: potenziamento dell’effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale; adattamento della posologia dell’antipertensivo, se necessario.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (compreso l’acido acetilsalicilico a dosi elevate): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale; tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.
Associazioni da tenere sotto sorveglianza.
Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici: potenziamento dell’effetto antipertensivo e potenziamento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi)
Altri antipertensivi: l’uso di altri antipertensivi con perindopril/indapamide può indurre un ulteriore effetto di abbassamento della pressione sanguigna.
Correlate aperindopril
Associazioni sconsigliate
Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, soli o in associazione), sali di potassio: gli ACE inibitori diminuiscono la perdita di potassio indotta da diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio, ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono comportare significativi aumenti del potassio sierico (potenzialmente letale). Se è prescritto l’uso concomitante di questi farmaci per la presenza di ipokaliemia documentata, gli stessi devono essere assunti con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico e tramite ECG.
Associazioni che necessitano di particolari precauzioni
Antidiabetici (insulina, sulfonamidi ipoglicemizzanti): descritto per il captopril e l’enalapril.
L’utilizzo degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può provocare un potenziamento dell’effetto ipoglicemizzante nel diabetico trattato con insulina o sulfamidici ipoglicemizzanti. La comparsa di episodi ipoglicemici è molto rara (il miglioramento della tolleranza al glucosio comporta una riduzione del fabbisogno di insulina).
Associazioni da tenere sotto sorveglianza
Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare a un incremento del rischio di leucopenia.
Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici.
Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa): un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può comportare una deplezione del volume e un rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril.
Oro: raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril.
Correlate adindapamide
Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego
Farmaci che provocano torsioni di punta: per il rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a farmaci che inducono torsioni di punta come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpiride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide); altre sostanze quali bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina IV, metadone, astemizolo, terfenadina. Per prevenire l’abbassamento dei livelli di potassio ed eventualmente correggerli: effettuare un controllo dell’intervallo QT.
Farmaci ipokaliemizzanti: amfotericina B (via endovenosa), glico e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: potenziamento del rischio di riduzione dei livelli di potassio (effetto additivo).
Controllo dei livelli di potassio ed eventuale correzione; particolare attenzione richiedono i casi trattati con digitalici. Utilizzare lassativi non stimolanti.
Digitalici: la riduzione dei livelli di potassio favorisce gli effetti tossici dei digitalici. È necessario il controllo dei livelli di potassio e dell’ECG e, se necessario, riconsiderare il trattamento.
Associazioni da tenere sotto sorveglianza
Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’ uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nelle donne.
Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, c’è un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare a forte dosaggio di mezzi di contrasto iodati. Deve essere effettuata una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.
Calcio (sali di): rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria.
Ciclosporina: rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.
Preterax: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Preterax: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Correlati a perindopril, indapamide e PRETERAX
I due componenti, da soli o associati in PRETERAX, non alterano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali dovute ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell’associazione con un altro farmaco antipertensivo.
Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco