Rebetol: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Rebetol 200 mg capsule rigide (Ribavirina): sicurezza e modo d’azione

Rebetol 200 mg capsule rigide (Ribavirina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Rebetol è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (CHC) in soggetti adulti (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Rebetol è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (CHC) in pazienti pediatrici (bambini dai 3 anni in su e adolescenti) non trattati in precedenza e senza scompenso epatico (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Rebetol 200 mg capsule rigide: come funziona?

Ma come funziona Rebetol 200 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Rebetol 200 mg capsule rigide

Meccanismo d’azione

La ribavirina (Rebetol) è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un’attività contro alcuni virus a RNA e DNA. Il meccanismo con cui Rebetol in associazione con altri medicinali esercita i suoi effetti contro l’HCV è sconosciuto. Le formulazioni orali di Rebetol in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell’epatite C cronica in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi mostrano che Rebetol in monoterapia non ha alcun effetto nell’eliminare il virus dell’epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’istologia epatica dopo 6 o 12 mesi di terapia e 6 mesi di follow-up.

Efficacia e sicurezza clinica

Rebetol in associazione con un agente antivirale diretto (DAA):

Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del DAA per una descrizione completa dei dati clinici disponibili con tale combinazione.

Nel presente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto viene descritto soltanto l’uso di Rebetol dallo sviluppo originario con (peg)interferone alfa-2b:

Duplice terapia con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b:

L’utilizzo di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è stato valutato in un certo numero di studi clinici. I pazienti eligibili per questi studi avevano epatite C cronica confermata da un test PCR (reazione polimerasica a catena) positivo per HCV-RNA (> 30 UI/mL), una biopsia epatica compatibile con diagnosi istologica di epatite cronica ed assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.

Pazienti naïve

Tre studi clinici hanno esaminato l’uso di interferone in pazienti naïve, due con Rebetol + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con Rebetol + peginterferone alfa-2b (C/I98-580). In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi. La risposta sostenuta alla fine del follow- up è stata aumentata significativamente dall’aggiunta di Rebetol all’interferone alfa-2b (41 % vs 16 %, p ? 0,001).

Negli studi C95-132 e I95-143, l’associazione di Rebetol + interferone alfa-2b ha dimostrato essere significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (con raddoppio delle risposte sostenute). La terapia di associazione ha diminuito anche la frequenza delle recidive. Ciò è vero per tutti i genotipi HCV, in particolare per il Genotipo 1 in cui la frequenza di recidiva è ridotta del 30 % rispetto alla monoterapia con interferone alfa-2b.

Nello studio clinico C/I98-580, 1.530 pazienti mai trattati in precedenza sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti regimi di associazione:

Rebetol (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana) (n = 511).

Rebetol (1.000/1.200 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana per un mese seguiti da 0,5 microgrammi/kg/settimana per 11 mesi) (n = 514).

Rebetol (1.000/1.200 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n = 505).

Questo studio ha dimostrato che l’associazione di Rebetol + peginterferone alfa-2b

(1,5 microgrammi/kg/settimana), è stata significativamente più efficace dell’associazione di Rebetol + interferone alfa-2b, in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1. La risposta sostenuta è stata valutata attraverso la frequenza di risposta dopo sei mesi dalla fine del trattamento.

Il genotipo HCV e i valori basali di carica virale sono fattori prognostici conosciuti come in grado di influire sulla percentuale di risposta. Peraltro le percentuali di risposta in questo studio hanno dimostrato di essere dipendenti anche dalla dose di Rebetol somministrata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale, in quei pazienti che hanno ricevuto Rebetol a dosi ? 10,6 mg/kg (equivalenti a 800 mg nel paziente tipo di 75 kg), la percentuale di risposta è stata significativamente più alta rispetto a quei pazienti trattati con dosi di Rebetol ? 10,6 mg/kg (Tabella 7), mentre la percentuale di risposta nei pazienti trattati con dosi di Rebetol ? 13,2 mg/kg era ancora più elevata.

Tabella 7 Frequenza di risposta sostenuta con Rebetol + peginterferone alfa-2b (per dose di Rebetol [mg/kg], genotipo e carica virale)
Genotipo HCV	Dose di Rebetol (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Tutti i Genotipi	Tutte ? 10,6	⁵⁴ % ⁵⁰ %	⁴⁷ % ⁴¹ %	⁴⁷ % ²⁷ %
		⁶¹ %	⁴⁸ %	⁴⁷ %
Genotipo 1	Tutte ? 10,6	⁴² % ³⁸ %	³⁴ % ²⁵ %	³³ % ²⁰ %
		⁴⁸ %	³⁴ %	³⁴ %
Genotipo 1	Tutte	⁷³ %	⁵¹ %	⁴⁵ %
? 600.000 UI/mL	? 10,6	⁷⁴ %	²⁵ %	³³ %
		⁷¹ %	⁵² %	⁴⁵ %
Genotipo 1	Tutte	³⁰ %	²⁷ %	²⁹ %
	? 10,6	²⁷ %	²⁵ %	¹⁷ %
		³⁷ %	²⁷ %	²⁹ %
Genotipo 2/3	Tutte ? 10,6	⁸² % ⁷⁹ %	⁸⁰ % ⁷³ %	⁷⁹ % ⁵⁰ %
		⁸⁸ %	⁸⁰ %	⁸⁰ %

10,6

600.000 UI/mL

10,6

In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto peginterferone alfa

–
2b,

1,5 microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol 800 mg – 1.400 mg per os per 6 mesi (in base al peso corporeo, solo tre pazienti di peso > 105 kg hanno ricevuto la dose di

1.400 mg) (Tabella 8). Il 24% aveva fibrosi a ponte o cirrosi (Knodell 3/4).

Tabella 8. Risposta virologica alla fine del trattamento, Risposta virologica sostenuta e Ricaduta in base al genotipo HCV e alla carica virale *
	Rebetol 800-1.400 mg/die più peginterferone alfa-2b 1,5 la settimana		?g/kg una volta
	Risposta alla fine del trattamento	Risposta virologica sostenuta	Ricaduta
Tutti i soggetti	⁹⁴ % (211/224)	⁸¹ % (182/224)	¹² % (27/224)
HCV 2	100 % (42/42)	⁹³ % (39/42)	⁷ % (3/42)
? 600.000 UI/mL	100 % (20/20)	⁹⁵ % (19/20)	⁵ % (1/20)
UI/mL	100 % (22/22)	⁹¹ % (20/22)	⁹ % (2/22)
HCV 3	⁹³ % (169/182)	⁷⁹ % (143/182)	¹⁴ % (24/166)
? 600.000 UI/mL	⁹³ % (92/99)	⁸⁶ % (85/99)	⁸ % (7/91)
UI/mL	⁹³ % (77/83)	⁷⁰ % (58/83)	²³ % (17/75)

600.000

Tutti i soggetti con HCV-RNA non rilevabile alla visita di follow-up della settimana 12 e senza riscontri alla visita di follow-up della settimana 24 sono stati considerati pazienti con una risposta sostenuta. Tutti i soggetti mancanti di dati durante e dopo la settimana 12 di follow-up sono stati considerati non responder alla settimana 24 di follow-up.

La durata del trattamento di 6 mesi in questo studio è stata meglio tollerata della durata del trattamento di un anno nello studio registrativo di associazione; per interruzione dello studio 5 % vs. 14 %, per modificazione della dose 18 % vs. 49 %, rispettivamente.

In uno studio non comparativo, 235 pazienti con genotipo 1 e bassa carica virale (< 600.000 UI/mL) hanno ricevuto peginterferone alfa-2b, 1,5 microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol in base al peso corporeo. La percentuale di risposta sostenuta totale dopo

24 settimane di trattamento è stata pari al 50 %. Il quarantuno per cento dei soggetti (97/235) ha avuto livelli plasmatici di HCV-RNA non rilevabili alla settimana 4 e alla settimana 24 di terapia. In questo sottogruppo, si è avuta una percentuale del 92 % (89/97) di risposta virologica sostenuta. L’alta percentuale di risposta sostenuta in questo sottogruppo di pazienti è stata evidenziata in un’analisi parziale (n=49) e confermata prospetticamente (n=48).

I limitati dati storici indicano che il trattamento per 48 settimane può essere associato ad una più alta percentuale di risposta sostenuta (11/11) e ad un più basso rischio di recidiva (0/11 in confronto a 7/96 dopo trattamento di 24 settimane).

Un ampio studio randomizzato ha confrontato la sicurezza e l’efficacia del trattamento per 48 settimane con due regimi di peginterferone alfa-2b/Rebetol [peginterferone alfa-2b 1,5 ?g/kg e 1 ?g/kg per via sottocutanea una volta alla settimana entrambi in associazione con Rebetol da 800 a 1.400 mg p.o. al giorno (diviso in due dosi)] e peginterferone alfa-2a 180 ?g per via sottocutanea una volta alla settimana con ribavirina da 1.000 a 1.200 mg p.o. al giorno (diviso in due dosi) in 3.070 pazienti adulti mai trattati in precedenza con epatite C cronica genotipo 1. La risposta al trattamento è stata misurata come Risposta Virologica Sostenuta (RVS) che è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane post- trattamento (vedere Tabella 9).

Tabella 9 Risposta virologica alla settimana 12 di trattamento, risposta alla fine del trattamento, tasso di ricaduta* e Risposta Virologica Sostenuta (RVS)

Gruppo di trattamento	% (numero) di pazienti
	peginterferone alfa-2b 1,5 µg/kg + Rebetol	peginterferone alfa-2b 1 µg/kg + Rebetol	peginterferone alfa-2a 180 µg + ribavirina
HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento	⁴⁰ (407/1.019)	³⁶ (366/1.016)	⁴⁵ (466/1.035)
Risposta alla fine del trattamento*	⁵³ (542/1.019)	⁴⁹ (500/1.016)	⁶⁴ (667/1.035)
Ricaduta*	²⁴ (123/523)	²⁰ (95/475)	³² (193/612)
RVS*	⁴⁰ (406/1.019)	³⁸ (386/1.016)	⁴¹ (423/1.035)
RVS in pazienti con HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento	⁸¹ (328/407)	⁸³ (303/366)	⁷⁴ (344/466)

*Test PCR HCV-RNA, con un limite inferiore di quantificazione di 27 UI/mL

La mancanza di una risposta virologica precoce alla settimana 12 di Trattamento (HCV-RNA rilevabile con una riduzione < 2 log₁₀ rispetto al basale) è stata un criterio per l’interruzione del trattamento.

In tutti i tre gruppi di trattamento, i tassi di risposta virologica sostenuta erano simili. Nei pazienti di origine Afro-Americana (i quali è noto abbiano un basso fattore prognostico per la eradicazione HCV), il trattamento con la terapia di associazione peginterferone alfa-2b (1,5 ?g/kg)/Rebetol ha dimostrato un tasso di risposta virologica sostenuta superiore in confronto a peginterferone alfa-2b alla dose di

1 ?g/kg. I tassi di risposta virologica sostenuta di peginterferone alfa-2b alla dose di 1,5 ?g/kg più Rebetol erano inferiori in pazienti con cirrosi, in pazienti con livelli di ALT normali, in pazienti con carica virale al basale > 600.000 UI/mL e in pazienti con età > 40 anni. I pazienti Caucasici avevano un tasso di risposta virologica sostenuta superiore in confronto agli Afro-Americani. Tra i pazienti con HCV-RNA non rilevabile alla fine del trattamento, il tasso di ricaduta era del 24 %.

Predittività della risposta virologica sostenuta in pazienti mai trattati in precedenza

La risposta virologica alla settimana 12, è definita come un decremento della carica virale di almeno 2 -log o livelli non rilevabili di HCV-RNA. La risposta virologica alla settimana 4, è definita come un decremento della carica virale di almeno 1 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA. Questi

punti

temporali (settimana di trattamento 4 e settimana di trattamento 12) si sono dimostrati predittivi di una risposta sostenuta (Tabella 10).

Tabella 10 Valore predittivo della risposta virologica in-trattamento con terapia di associazione peginterferone alfa-2b 1,5 ?g/kg/Rebetol 800-1.400 mg
	Negativo			Positivo
	Nessuna risposta alla settimana Nessuna di risposta Valore trattamento sostenuta predittivo			Risposta alla settimana di trattamento	Risposta sostenuta	Valore predittivo
Genotipo 1*
Alla settimana 4*** (n=950)
HCV-RNA negativo	834	539	⁶⁵ % (539/834)	116	107	⁹² % (107/116)
HCV-RNA negativo o diminuzione della carica virale ? 1 log	220	210	⁹⁵ % (210/220)	730	392	⁵⁴ % (392/730)
Alla settimana 12*** (n=915)
HCV-RNA negativo	508	433	⁸⁵ % (433/508)	407	328	⁸¹ % (328/407)
HCV-RNA negativo o diminuzione della carica virale ? 2 log	206	205	N/A^†	709	402	⁵⁷ % (402/709)
Genotipo 2, 3**
Alla settimana 12 (n= 215)
HCV-RNA negativo o diminuzione della carica virale ? 2 log	²	¹	⁵⁰ % (1/2)	213	177	⁸³ % (177/213)

*Genotipo 1 riceve il trattamento per 48 settimane

**Genotipo 2, 3 ricevono il trattamento per 24 settimane

***I risultati presentati derivano da un singolo punto temporale. Un paziente può non avere o avere un risultato differente per la settimana 4 o la settimana 12.

^†Questi criteri sono stati utilizzati nel protocollo: se alla settimana 12 l’HCV-RNA è positivo e la diminuzione rispetto al basale è < 2 log₁₀, i pazienti interrompono la terapia. Se alla settimana 12 l’HCV-RNA è positivo e la diminuzione rispetto al basale è ? 2 log₁₀, ripetere il test HCV-RNA alla settimana 24 e, se positivo, i pazienti interrompono la terapia.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV

Tabella 11 Risposta virologica sostenuta in base al genotipo dopo trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b in pazienti coinfettati con HCV/HIV
	Studio 1¹			Studio 2²
	Rebetol (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 µg/kg/ settimana)	Rebetol (800 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI TIW)	Valore di p^a	Rebetol (800- 1.200 mg/die) d ₊ peginterferon e alfa-2b (100 o 150^cµg/settim ana)	Rebetol (800- 1.200 mg/die)^d + interferone alfa-2b (3 MUI TIW)	Valore di p^b
Tutti	²⁷ % (56/205)	²⁰ % (41/205)	0,047	⁴⁴ % (23/52)	²¹ % (9/43)	0,017
Genotipo 1, 4	¹⁷ % (21/125)	⁶ % (8/129)	0,006	³⁸ % (12/32)	⁷ % (2/27)	0,007
Genotipo 2, 3	⁴⁴ % (35/80)	⁴³ % (33/76)	0,88	⁵³ % (10/19)	⁴⁷ % (7/15)	0,730

MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana. a: valore di p in base al test di Cochran-Mantel Haenszel Chi quadro. b: valore di p in base al test del chi-quadro.

c: i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 µg/settimana di peginterferone alfa-2b e i soggetti di peso ? 75 kg hanno ricevuto 150 µg/settimana di peginterferone alfa-2b.

d: la dose di Rebetol è stata di 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, di 1.000 mg per i pazienti di peso fra 60-75 kg, e di

1.200 mg per i pazienti di peso > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Risposta istologica

Biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nello Studio 1 ed erano disponibili per 210 dei 412 soggetti (51 %). Sia il punteggio Metavir sia il grado Ishak sono diminuiti nei soggetti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b. Questa diminuzione è stata significativa fra i pazienti responder (-0,3 per Metavir e -1,2 per Ishak) e stabile (-0,1 per Metavir e

-0,2

per Ishak) fra i pazienti non responder. In termini di attività, circa un terzo dei soggetti con risposta sostenuta ha mostrato un miglioramento e nessuno ha mostrato peggioramento. In questo studio non è stato osservato miglioramento in termini di fibrosi. La steatosi è significativamente migliorata nei pazienti infettati con HCV genotipo 3.

Pazienti precedentemente trattati

Ritrattamento con peginterferone alfa-2b in associazione con Rebetol dei fallimenti di un precedente trattamento (pazienti recidivanti o non responder)

In uno studio non comparativo, 2.293 pazienti con fibrosi da moderata a grave, in cui ha fallito un precedente trattamento con l’associazione interferone alfa/ribavirina, sono stati ritrattati con

peginterferone alfa-2b, 1,5 microgrammi/kg per via sottocutanea, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol dosato in base al peso corporeo. Il fallimento della precedente terapia è stato definito come recidiva o non risposta (HCV-RNA positivo alla fine di almeno 12 settimane di trattamento).

I pazienti con HCV-RNA negativo alla settimana 12 di trattamento hanno continuato il trattamento per 48 settimane e sono stati monitorati per ulteriori 24 settimane dopo la sospensione del trattamento. La risposta alla settimana 12 è stata definita come HCV-RNA non rilevabile dopo 12 settimane di trattamento. La risposta virologica sostenuta (SVR) è definita come HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24 dalla fine del trattamento (Tabella 12).

Tabella 12 Percentuali di risposta al ritrattamento nei fallimenti di un precedente trattamento
	Pazienti con HCV–RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento e SVR nel ritrattamento
	interferone alfa/ribavirina		peginterferone alfa/ribavirina		Intera popolazione*
	% risposta alla settimana 12 (n/N)	% SVR (n/N) 99% CI	% risposta alla settimana 12 (n/N)	% SVR (n/N) 99% CI	% SVR (n/N) 99 % CI
Tutti i pazienti	38,6 (549/1.423)	59,4 (326/549) 54,0, 64,8	31,5 (272/863)	50,4 (137/272) 42,6, 58,2	21,7 (497/2.293) 19,5, 23,9
Precedente risposta
Recidiva	67,7 (203/300)	59,6 (121/203) 50,7, 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200) 43,4, 61,6	37,7 (243/645) 32,8, 42,6
Genotipo 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129) 39,8, 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7, 55,8	28,6 (134/468) 23,3, 34,0
Genotipo 2/3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72) (60,2, 87,0)	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9, 78,9	61,3 (106/173) 51,7, 70,8
NR	28,6 (258/903)	57,0 (147/258) 49,0, 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4, 60,7	13,6 (188/1.385) 11,2, 15,9
Genotipo 1/4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182) 42,1, 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7, 57,5	9,9 (123/1.242) 7,7, 12,1
Genotipo 2/3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74) 56,6, 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4, 92,6	46,0 (63/137) 35,0, 57,0
Genotipo
¹	30,2 (343/1.135)	51,3 (176/343) 44,4, 58,3	23,0 (162/704)	42,6 (69/162) 32,6, 52,6	14,6 (270/1.846) 12,5, 16,7
2/3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185) 64,6, 81,4	75,6 (96/127)	63,5 (61/96) 50,9, 76,2	55,3 (203/367) 48,6, 62,0
⁴	42,5 (17/40)	70,6 (12/17) 42,1, 99,1	44,4 (12/27)	50,0 (6/12) 12,8, 87,2	28,4 (19/67) 14,2, 42,5
Punteggio METAVIR della fibrosi
F²	46,0 (193/420)	66,8 (129/193) 58,1, 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78) 43,3, 72,1	29,2 (191/653) 24,7, 33,8

Tabella 12 Percentuali di risposta al ritrattamento nei fallimenti di un precedente trattamento
F³	38,0 (163/429)	62,6 (102/163) 52,8, 72,3	32,4 (78/241)	51,3 (40/78) 36,7, 65,9	21,9 (147/672) 17,8, 26,0
F⁴	33,6 (192/572)	49,5 (95/192) 40,2, 58,8	29,7 (116/390)	44,8 (52/116) 32,9, 56,7	16,5 (159/966) 13,4, 19,5
Carica virale al basale
HVL (>600.000 UI/mL)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280) 48,4, 63,7	26,5 (152/573)	41,4 (63/152) 31,2, 51,7	16,6 (239/1.441) 14,1, 19,1
LVL (?600.000 UI/mL)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269) 55,2, 70,4	41,0 (118/288)	61,0 (72/118) 49,5, 72,6	30,2 (256/848) 26,1, 34,2

NR: Non responder definito come HCV-RNA sierico/plasmatico positivo rilevabile alla fine di almeno 12 settimane di trattamento. HCV-RNA plasmatico è misurato da un laboratorio centrale mediante il test quantitativo di reazione a catena della polimerasi.

*La popolazione “Intent to treat” comprende 7 pazienti per i quali non può essere confermata una precedente terapia di almeno 12 settimane.

Complessivamente, circa il 36 % (821/2.286) dei pazienti aveva livelli di HCV-RNA plasmatico non rilevabile alla settimana 12 di terapia, misurati con il test PCR (limite di rilevabilità 125 UI/mL). In questo sottogruppo, ci fu una percentuale di risposta virologica sostenuta del 56 % (463/823). Per i pazienti con precedente fallimento alla terapia con interferone nonpegilato o pegilato e negativi alla settimana 12, le percentuali di risposta sostenuta sono state 59 % e 50 %, rispettivamente. Dei

480 pazienti con riduzione della carica virale > 2 log ma con virus rilevabile alla settimana 12, complessivamente 188 pazienti hanno continuato la terapia. In questi pazienti la SVR è stata pari al 12 %.

I non responder a una precedente terapia con interferone pegilato alfa/ribavirina hanno ottenuto meno facilmente una risposta al ritrattamento alla settimana 12 rispetto ai non responder a interferone alfa nonpegilato/ribavirina (12,4 % vs. 28,6 %). Tuttavia, se è stata ottenuta una risposta alla settimana 12, vi è stata una lieve differenza nella SVR indipendentemente dal trattamento o dalla risposta precedente.

Ritrattamento dei pazienti con recidiva ad una terapia di associazione Rebetol e interferone alfa-2b Due studi clinici hanno valutato il trattamento in associazione di Rebetol + interferone alfa-2b in pazienti con recidive (C95-144 e I95-145); 345 pazienti con epatite cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con sei mesi di

follow-up. La terapia di associazione di Rebetol + interferone alfa-2b ha portato ad una risposta virologica sostenuta 10 volte superiore a quella ottenuta con interferone alfa-2b in monoterapia (49 % vs. 5 %, p ? 0,0001). Questo beneficio si è mantenuto indipendentemente dai fattori standard predittivi di risposta all’interferone alfa-2b quali la viremia, il genotipo HCV e la stadiazione istologica.

Dati di efficacia a lungo termine – Adulti

In due ampi studi di follow-up sono stati arruolati 1.071 e 567 pazienti precedentemente trattati in altri studi rispettivamente con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Rebetol) e interferone pegilato alfa-2b (con o senza Rebetol). L’obiettivo degli studi era quello di valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e l’impatto sulla continua negatività virale sugli esiti clinici. Almeno

5 anni di follow-up a lungo termine sono stati completati in 462 e 327 pazienti rispettivamente. Dodici dei 492 pazienti con risposta sostenuta e solo 3 dei 366 pazienti con risposta sostenuta hanno evidenziato recidiva nei rispettivi studi.

La stima Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua per i 5 anni è stata del 97 % (95 % CI: 95-99 %) nei pazienti trattati con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Rebetol) e del 99 % (95 % CI: 98-100 %) nei pazienti trattati con interferone pegilato alfa-2b (con o senza Rebetol).

La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’epatite C cronica con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato con o senza Rebetol) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica ed alla “guarigione” clinica dall’epatite C cronica.

Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).

Popolazione pediatrica

Efficacia e sicurezza clinica

Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b

Bambini e adolescenti da 3 a 17 anni di età con epatite C cronica compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA sono stati arruolati in uno studio multicentrico e hanno ricevuto Rebetol 15 mg/kg al giorno più interferone pegilato alfa-2b 60 ?g/m² 1 volta alla settimana per 24 o 48 settimane, in base al genotipo HCV e alla carica virale al basale. Tutti i pazienti sono stati seguiti per 24 settimane dopo la fine del trattamento. Un totale di 107 pazienti ha ricevuto il trattamento dei quali il 52 % erano femmine, 89 % caucasici, 67 % con genotipo HCV 1 e 63 % < 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2b (vedere paragrafì 4.1, 4.4 e 4.8). I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 13.

Tabella 13 Percentuale di risposta virologica sostenuta (n^a,b (%)) in bambini e adolescenti mai trattati in precedenza per genotipo e durata del trattamento – Tutti i soggetti n = 107
	²⁴ settimane	⁴⁸ settimane
Tutti Genotipi	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
Genotipo 1	–	38/72 (53 %)
Genotipo 2	14/15 (93 %)	–
Genotipo 3^c	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
Genotipo 4	–	4/5 (80 %)

a: La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane dal termine del trattamento, limite inferiore di rilevabilità = 125 UI/mL.

b: n = numero di pazienti che hanno risposto / numero di soggetti per genotipo, e durata di trattamento assegnato.

c: I pazienti con genotipo 3 e bassa carica virale (< 600.000 UI/mL) hanno ricevuto 24 settimane di trattamento mentre quelli con genotipo 3 e alta carica virale (? 600.000 UI/mL) hanno ricevuto 48 settimane di trattamento.

Rebetol in associazione con interferone alfa-2b

Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite C cronica compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto Rebetol 15 mg/kg al giorno più interferone alfa-2b 3 MUI/m² tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento. È stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57 % maschi, 80 % caucasici e 78 %

genotipo 1, 64 % ? 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. Nei due studi multicentrici, il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti. A causa della mancanza di dati in questi due studi multicentrici in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di Rebetol e interferone alfa-2b (vedere paragrafì 4.1, 4.4 e 4.8). I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 14.

Tabella 14 Risposta virologica sostenuta: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza
	Rebetol 15 mg/kg/die + interferone alfa-2b 3 MUI/m² 3 volte la settimana
Risposta generale^a (n = 118)	⁵⁴ (46 %)*
Genotipo 1 (n = 92)	³³ (36 %)*
Genotipo 2/3/4 (n = 26)	²¹ (81 %)*

*Numero (%) di pazienti

a. Definita come HCV-RNA inferiore al limite di rilevabilità utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.

Dati di efficacia a lungo termine

Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b

In uno studio di follow-up a lungo termine di cinque anni, osservazionale, sono stati arruolati

94 pazienti pediatrici con epatite C cronica dopo il trattamento in uno studio multicentrico. Sessantatre di questi pazienti avevano una risposta sostenuta. Lo scopo dello studio era di valutare annualmente la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e di valutare l’impatto della negatività virale continua sugli esiti clinici per i pazienti che avevano una risposta sostenuta 24 settimane dopo il trattamento con 24 o 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2b e ribavirina. Alla fine dei 5 anni, 85 % (80/94) di tutti i soggetti arruolati e 86 % (54/63) dei pazienti con risposta sostenuta hanno completato lo studio. Nessun soggetto pediatrico con SVR ha avuto una recidiva durante i 5 anni di follow-up.

Rebetol in associazione con interferone alfa-2b

In uno studio a lungo termine osservazionale di follow-up a 5 anni sono stati arruolati 97 pazienti pediatrici con epatite C cronica provenienti da due studi multicentrici sopra menzionati. Il 70 % (68/97) di tutti i pazienti arruolati ha completato questo studio, dei quali il 75 % (42/56) ha ottenuto una risposta virologica sostenuta. Lo scopo dello studio era quello di valutare annualmente la risposta virologica sostenuta (SVR) e valutare l’impatto della negativizzazione virale prolungata sugli esiti clinici nei pazienti che avevano avuto una risposta virologica sostenuta dopo 24 settimane delle previste 48 settimane di terapia con interferone alfa-2b e ribavirina. Tutti eccetto uno dei soggetti pediatrici hanno avuto una risposta virologica sostenuta durante il follow-up a lungo termine dopo il completamento del trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina. La stima di Kaplan-Meier per la risposta continua sostenuta oltre i

5 anni è del 98% [CI 95%: 95%, 100%] per i pazienti pediatrici trattati con interferone alfa-2b e ribavirina. Inoltre, il 98% (51/52) con normali livelli di ALT alla settimana 24 di follow-up ha mantenuto livelli normali di ALT alla loro ultima visita.

L’SVR dopo il trattamento dell’HCV cronico con interferone alfa-2b non pegilato e Rebetol produce una clearance del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica e una “cura” clinica dall’HCV cronico. Tuttavia, questo non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).

Rebetol 200 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rebetol 200 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Rebetol 200 mg capsule rigide

In uno studio crossover a dose singola con ribavirina in soggetti adulti sani, le formulazioni capsule e soluzione orale sono risultate bioequivalenti.

Assorbimento

La ribavirina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola

(T_max media = 1,5 ore), seguita da fasi di rapida distribuzione e prolungata eliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente

0,05, 3,73 e 79 ore). L’assorbimento è ampio con circa il 10 % di una dose marcata escreta nelle feci. Tuttavia la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65 %, a causa del metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e AUC_tf in seguito ad una dose singola di

200-1.200 mg di ribavirina. Il volume di distribuzione è di circa 5.000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Distribuzione

Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti, ed è stato identificato che avviene principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo e_s. Questo tipo di trasportatore è virtualmente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell’elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra la concentrazione della ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.

Biotrasformazione

La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una fosforilazione reversibile; 2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale.

La ribavirina dopo dosi singole orali ha prodotto un’elevata variabilità farmacocinetica inter ed intrasoggettiva (variabilità intrasoggettiva pari a circa il 30 % sia per l’AUC che per la C_max), che può essere dovuta all’elevato metabolismo di primo passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico.

Eliminazione

In seguito a somministrazioni multiple la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma con una AUC_12ore sei volte superiore a quella relativa ad una dose singola. Dopo somministrazione orale di 600 mg 2 volte al giorno lo steady-state è stato raggiunto in circa quattro settimane, con uno

steady-state medio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2.200 ng/mL. Dopo la sospensione della somministrazione la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.

Trasferimento nel liquido seminale

È stato studiato il trasferimento seminale della ribavirina. La concentrazione della ribavirina nel liquido seminale è approssimativamente due volte più alta rispetto al siero. Tuttavia, l’esposizione sistemica alla ribavirina di una partner di sesso femminile dopo un rapporto sessuale con un paziente trattato è stata valutata e rimane estremamente limitata rispetto alla concentrazione plasmatica terapeutica della ribavirina.

Effetto del cibo

Si è riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose singola orale di ribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di un pasto ricco di grassi (AUC_tf e C_max aumentate del 70 %). È possibile che l’aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati dello studio di dose singola. Nello studio clinico pivotal di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.

Funzionalità renale

Sulla base dei dati pubblicati, la farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risultava alterata (AUC_tf e C_max aumentate) nei pazienti con disfunzione renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 mL/minuto). L’AUC_tf media è stata tre volte superiore nei soggetti con una clearance della creatinina compresa tra 10 e 30 mL/min rispetto ai controlli. Nei

soggetti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 mL/min, l’AUC_tf è stata due volte superiore rispetto ai controlli. Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall’emodialisi.

Funzionalità epatica

La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con alterata funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.

Pazienti anziani (età ? 65 anni)

Non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche in pazienti anziani. Tuttavia è stato dimostrato da uno studio di farmacocinetica che l’età non costituisce un fattore chiave per la cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è invece il fattore determinante.

Un’analisi della farmacocinetica nella popolazione è stata realizzata utilizzando i valori di concentrazione sierica in campioni raccolti in quattro studi clinici controllati. Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato che le covariabili principali erano peso corporeo, sesso, età e creatinina sierica. Per i maschi la clearance era superiore circa del 20 % rispetto a quella delle femmine. La clearance aumentava in funzione del peso corporeo e diminuiva al di sopra dei 40 anni. Gli effetti di queste covariabili sulla clearance della ribavirina sembrano avere un significato clinico limitato a causa della sostanziale variabilità residua non stimata dal modello.

Popolazione pediatrica

Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b

Le proprietà farmacocinetiche di dosi multiple di Rebetol e peginterferone alfa-2b in pazienti bambini e adolescenti con epatite C cronica sono state valutate in uno studio clinico. In pazienti bambini e adolescenti che ricevevano una dose di peginterferone alfa-2b secondo la superficie corporea a

60 ?g/m²/settimana, la stima dell’esposizione trasformata in scala logaritmica durante l’intervallo delle assunzioni è prevista del 58 % (90 % CI: 141-177 %) superiore a quella osservata negli adulti che ricevono 1,5 ?g/kg/settimana. In questo studio la farmacocinetica di Rebetol e peginterferone alfa-2b (a dosi normalizzate) era simile a quella riportata nel precedente studio di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b in pazienti bambini e adolescenti e in pazienti adulti.

Rebetol in associazione con interferone alfa-2b

Le proprietà farmacocinetiche di dosi multiple di Rebetol capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite C cronica sono riassunte nella Tabella 15. La farmacocinetica di Rebetol e interferone alfa-2b (a dosi normalizzate) è simile in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.

Tabella 15 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b e Rebetol capsule somministrati a pazienti pediatrici con epatite C cronica
Parametro	Rebetol ¹⁵ mg/kg/die in 2 dosi separate (n = 17)	Interferone alfa-2b ³ MUI/m² 3 volte la settimana (n = 54)
T_max (h)	1,9 (83)	5,9 (36)
C_max (ng/mL)	3.275 (25)	⁵¹ (48)
AUC*	29.774 (26)	622 (48)
Clearance apparente L/h/kg	0,27 (27)	Non valutata

*AUC₁₂ (ng.h/mL) per Rebetol; AUC_0-24 (UI.h/mL) per interferone alfa-2b

Rebetol 200 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Rebetol 200 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rebetol 200 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Rebetol 200 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza

Ribavirina

La ribavirina è embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell’uomo. Sono state riscontrate

malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con la dose. La sopravvivenza del feto e della prole era ridotta.

In uno studio di tossicità in ratti giovani, i neonati, trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 e 50 mg/kg di ribavirina, hanno evidenziato una diminuzione dose dipendente nella crescita in generale che si è manifestata successivamente con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa. Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime anche se generalmente statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi più alte. Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa. Non sono stati rilevati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale e riproduttivo. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche.

Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina. L’anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.

Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono state riscontrate, a dosi di 15 mg/kg e superiori, anormalità nello sperma. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’uomo a dosi terapeutiche. Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero essenzialmente totale della tossicità testicolare indotta dalla ribavirina entro uno o due cicli di spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).

Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/3T3 in vitro. L’attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosi di 20-200 mg/kg. Un test dominante letale nei ratti è stato negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.

Studi convenzionali sulla carcinogenicità nei roditori con un’esposizione bassa in confronto a quella nell’uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non hanno rivelato oncogenesi della ribavirina. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane utilizzando un modello di topo eterozigote p53(+/-), la ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica circa 2,5 in confronto a quello nell’uomo). Questi studi suggeriscono che è improbabile un potenziale carcinogenico di ribavirina nell’uomo.

Ribavirina più interferone

Quando utilizzata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola. La principale alterazione correlata al trattamento era un’anemia reversibile di grado da lieve a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Rebetol 200 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rebetol 200 mg capsule rigide

Rebetol 200 mg capsule rigide: interazioni

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Rebetol, essendo dotato di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina.

L’utilizzo di interferoni alfa pegilati e Rebetol in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di Rebetol e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione di Rebetol con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone alfa-2b, l’interferone alfa-2b e gli antiacidi.

In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Antiacidi

La somministrazione contemporanea di 600 mg di Rebetol con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUC_tf diminuiva del 14 %. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato di Rebetol o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.

Analoghi nucleosidici

L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro Rebetol aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4).

Esacerbazione di anemia dovuta a Rebetol è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di Rebetol e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con un’anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emivite di Rebetol) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2).

Non è stato dimostrato che Rebetol interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.

In letteratura sono stati riportati risultati contrastanti sulla co-somministrazione di abacavir e Rebetol. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti coinfettati da HIV/HCV che ricevono un trattamento antiretrovirale (ART) contenente abacavir possono essere a rischio di una percentuale di risposta più bassa rispetto terapia con interferone pegilato/Rebetol. Usare cautela quando i due medicinali sono co-somministrati.

Rebetol 200 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Rebetol 200 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Rebetol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l’uso in associazione con altri medicinali può avere un effetto. Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco