Semglee (Insulina Glargine): sicurezza e modo d’azione
Semglee (Insulina Glargine) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento del diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età.
Semglee: come funziona?
Ma come funziona Semglee? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Semglee
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, a lunga durata.
Codice ATC: A10AE04.
Semglee è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.
Meccanismo d’azione
L’insulina glargine è un analogo dell’insulina umana con bassa solubilità a pH neutro. È completamente solubile al pH acido (pH 4) della soluzione iniettabile di Semglee. Dopo essere stata iniettata nel tessuto sottocutaneo, la soluzione acida viene neutralizzata e dà luogo alla formazione di microprecipitati dai quali sono continuamente liberate piccole quantità di insulina glargine. Questo processo assicura un profilo di concentrazione nel tempo prevedibile, uniforme, senza picchi e con una durata di azione prolungata.
L’insulina glargine è metabolizzata in 2 metaboliti attivi M1 e M2 (vedere paragrafo 5.2).
Legame al recettore dell’insulina: Studi in vitro indicano che l’affinità dell’insulina glargine e dei suoi metaboliti M1 e M2 per il recettore umano dell’insulina è simile a quella dell’insulina umana.
Legame al recettore IGF-1: l’affinità dell’insulina glargine per il recettore IGF-1 umano è circa 5– 8 volte maggiore rispetto a quella dell’insulina umana (ma circa 70–80 volte inferiore a quella
dell’IGF-1), mentre M1 e M2 si legano al recettore IGF-1 con un’affinità leggermente inferiore rispetto all’insulina umana.
La concentrazione totale di insulina (insulina glargine e i suoi metaboliti) riscontrata in pazienti con diabete di tipo 1 era marcatamente inferiore a quella che sarebbe richiesta per una occupazione del recettore IGF-1 tale da avere un effetto semimassimale e la conseguente attivazione della via mitogenica- proliferativa da parte dal recettore IGF-1. Concentrazioni fisiologiche di IGF-1 endogeno possono attivare la via mitogenica-proliferativa; tuttavia le concentrazioni terapeutiche trovate durante la terapia insulinica, inclusa la terapia con Semglee, sono notevolmente inferiori alle concentrazioni farmacologiche richieste per attivare la via dell’IGF-1.
L’attività principale dell’insulina, inclusa l’insulina glargine, è la regolazione del metabolismo del glucosio.
L’insulina e i suoi analoghi abbassano i livelli di glucosio ematico mediante stimolazione dell’assunzione periferica di glucosio, specialmente da parte dei muscoli scheletrici e del tessuto adiposo e mediante inibizione della produzione di glucosio epatico. L’insulina inibisce la lipolisi negli adipociti e la proteolisi e aumenta la sintesi proteica.
Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l’insulina glargine e l’insulina umana per via endovenosa sono equipotenti, quando vengono somministrate alle stesse dosi. Come in tutti i trattamenti insulinici, la durata d’azione dell’insulina glargine può essere influenzata dall’esercizio fisico e da altre variabili.
In studi con clamp euglicemico in soggetti sani o in pazienti affetti da diabete di tipo 1, l’inizio dell’attività dell’insulina glargine somministrata per via sottocutanea era più lento di quello dell’insulina NPH umana, inoltre, il suo effetto era uniforme e senza alcun picco e la durata del suo effetto era prolungata.
Il grafico seguente mostra i risultati ottenuti da uno studio su pazienti:
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Velocità di utilizzo di glucosio* (mg/kg/min)
Profilo d’azione in pazienti con diabete di tipo 1
Insulina glargine
Insulina NPH
Tempo (ore) dopo iniezione sottocutanea ? Fine del periodo di
osservazione
* determinata come quantità di glucosio infusa per mantenere costanti i livelli di glucosio plasmatico (valori medi per ora).
La durata d’azione più lunga dell’insulina glargine sottocutanea è direttamente correlata con la sua più lenta velocità di assorbimento e giustifica la somministrazione di una sola dose giornaliera. Il profilo temporale dell’azione dell’insulina e dei suoi analoghi, quali l’insulina glargine, può variare in maniera considerevole in individui diversi o in uno stesso individuo.
In uno studio clinico i sintomi dell’ipoglicemia o le risposte all’ormone contro-regolatore sono risultati simili dopo somministrazione endovenosa di insulina glargine e insulina umana sia in volontari sani sia in pazienti con diabete di tipo 1.
Negli studi clinici, gli anticorpi che mostravano reazioni crociate con l’insulina umana e con l’insulina glargine sono stati osservati con la stessa frequenza nei gruppi trattati con insulina NPH e in quelli trattati con insulina glargine.
Gli effetti dell’insulina glargine (una volta al giorno) sulla retinopatia diabetica sono stati valutati in uno studio in aperto, controllato con NPH, della durata di 5 anni (NPH somministrata 2 volte al giorno) in 1024 pazienti con diabete di tipo 2 in cui la progressione della retinopatia di 3 o più step nella scala Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) è stata valutata con fotografia del fundus. Non sono state osservate differenze significative nella progressione della retinopatia diabetica con l’insulina glargine rispetto all’insulina NPH.
Lo studio ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) è uno studio multicentrico, randomizzato, con disegno fattoriale 2×2 condotto su 12.537 soggetti ad alto rischio cardiovascolare (CV) con alterata glicemia a digiuno (IGF) o ridotta tolleranza al glucosio (IGT) (12% dei partecipanti) o diabete mellito di tipo 2 trattato con ?1 agente antidiabetico orale (88% dei partecipanti). I soggetti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con insulina glargine (n=6.264), titolata per raggiungere una glicemia a digiuno (FPG) ?95 mg/dL (5,3 mM/L), o a terapia standard (n=6.273).
Il primo risultato co-primario di efficacia era il tempo alla prima occorrenza di morte CV, infarto miocardico non fatale (IM), o ictus non fatale, e il secondo risultato co-primario di efficacia era il tempo alla prima occorrenza di uno qualsiasi degli eventi primari, o una procedura di rivascolarizzazione (coronarica, carotidea o periferica), o un ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca.
Gli end-point secondari includevano mortalità per tutte le cause e un risultato composito microvascolare.
L’insulina glargine non ha modificato il rischio relativo di malattia CV e mortalità CV rispetto alla terapia standard. Non si sono evidenziate differenze fra insulina glargine e terapia standard per quanto riguarda i due risultati co-primari, per ogni end point componente, ivi inclusi i suddetti risultati, per mortalità per tutte le cause, o per risultato composito microvascolare.
La dose media dell’insulina glargine alla fine dello studio era di 0,42 U/kg. Al basale i partecipanti presentavano un valore mediano di HbA1c di 6,4% e valori mediani di HbA1c durante il trattamento compresi fra 5,9 e 6,4% nel gruppo insulina glargine e compresi fra 6,2% e 6,6% nel gruppo terapia standard durante tutto il periodo di follow-up.
I tassi di ipoglicemia severa (soggetti interessati dall’evento per 100 anni di esposizione-soggetto) erano 1,05 nel gruppo insulina glargine e 0,30 nel gruppo terapia standard, e i tassi di ipoglicemia non severa confermata erano 7,71 nel gruppo insulina glargine e 2,44 nel gruppo terapia standard. Durante questo studio durato 6 anni, il 42% dei soggetti nel gruppo insulina glargine non ha manifestato alcun episodio ipoglicemico.
All’ultima visita durante il trattamento si è rilevato, rispetto al basale, un aumento medio del peso corporeo di 1,4 kg nel gruppo insulina glargine e una diminuzione media di 0,8 kg nel gruppo terapia standard.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico randomizzato controllato, pazienti pediatrici (età da 6 a 15 anni) con diabete di tipo 1 (n=349) sono stati trattati per 28 settimane con un regime basal-bolus di insulina in cui prima di ogni pasto veniva usata insulina umana regolare. L’insulina glargine è stata somministrata una volta al giorno prima di andare a letto e l’insulina umana NPH è stata somministrata una o due volte al giorno. In entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati effetti simili sull’emoglobina glicata e sull’incidenza di ipoglicemia sintomatica; tuttavia la glicemia plasmatica a digiuno è diminuita maggiormente rispetto al basale nel gruppo insulina glargine rispetto al gruppo NPH.
Inoltre si sono verificati meno episodi di ipoglicemia severa nel gruppo insulina glargine. Centoquarantatré (143) pazienti trattati con l’insulina glargine nello studio hanno continuato il
trattamento con l’insulina glargine in uno studio di estensione non controllato con una durata media di follow-up di 2 anni. Non sono stati visti segnali di allerta riguardanti la sicurezza durante questo trattamento esteso con l’insulina glargine.
È stato anche condotto uno studio crossover di confronto fra insulina glargine più insulina lispro verso NPH più insulina umana regolare (ciascun trattamento somministrato per 16 settimane in ordine casuale) in 26 adolescenti con diabete di tipo 1 di età fra 12 e 18 anni. Come nello studio pediatrico descritto sopra, la riduzione della glicemia a digiuno rispetto al basale è stata maggiore nel gruppo insulina glargine rispetto al gruppo insulina NPH.
I cambiamenti di HbA1c rispetto al basale sono stati simili nei due gruppi di trattamento; tuttavia i valori di glucosio ematico registrati durante la notte sono stati significativamente maggiori nel gruppo insulina glargine/lispro rispetto al gruppo NPH/insulina regolare, con un nadir medio di 5,4 mM rispetto a 4,1 mM. Corrispondentemente, l’incidenza di ipoglicemia notturna è stata del 32% nel gruppo insulina glargine/lispro rispetto al 52% nel gruppo NPH/insulina regolare.
È stato condotto uno studio di 24 settimane, a gruppi paralleli, in 125 bambini con diabete mellito di tipo 1 di età compresa fra 2 e 6 anni, di confronto fra insulina glargine somministrata 1 volta al giorno al mattino verso insulina NPH somministrata una o due volte al giorno come insulina basale. Entrambi i gruppi hanno ricevuto un bolo di insulina prima dei pasti.
L’obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità di insulina glargine rispetto a NPH in tutte le ipoglicemie non è stato raggiunto e vi è stata una tendenza a un aumento di eventi ipoglicemici con insulina glargine [rapporto di frequenza con insulina glargine: NPH (IC al 95%) = 1,18 (0,97–1,44)]. L’emoglobina glicata e la variabilità della glicemia erano paragonabili nei due gruppi. In questo studio non sono stati osservati nuovi segnali relativi alla sicurezza.
Semglee: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Semglee, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Semglee
Nei soggetti sani e nei pazienti diabetici le concentrazioni sieriche di insulina indicavano un assorbimento più lento e molto più prolungato e mostravano la mancanza di un picco dopo iniezione sottocutanea di insulina glargine rispetto all’insulina umana NPH. Le concentrazioni erano quindi conformi al profilo temporale dell’attività farmacodinamica dell’insulina glargine. Il grafico sopra riportato mostra i profili temporali dell’attività dell’insulina glargine e dell’insulina NPH.
L’insulina glargine somministrata per iniezione una volta al giorno raggiungerà i livelli di steady state in 2–4 giorni dopo la prima dose.
Se somministrate per via endovenosa, l’emivita di eliminazione dell’insulina glargine e dell’insulina umana sono risultate comparabili.
Dopo iniezione sottocutanea di Semglee in pazienti diabetici, insulina glargine viene metabolizzata rapidamente al terminale carbossilico della catena Beta, con formazione dei due metaboliti attivi M1 (21A-Gly-insulina) e M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Nel plasma, il principale composto circolante è il metabolita M1. L’esposizione a M1 aumenta all’aumentare della dose di Semglee somministrata.
I dati di farmacocinetica e farmacodinamica indicano che l’effetto dell’iniezione sottocutanea di Semglee è dovuto principalmente all’esposizione a M1. L’insulina glargine e il metabolita M2 non erano misurabili nella maggior parte dei soggetti e, quando misurabili, la loro concentrazione era indipendente dalla dose di Semglee somministrata.
Negli studi clinici l’analisi dei sottogruppi in base all’età e al sesso non ha mostrato alcuna differenza nella sicurezza ed efficacia nei pazienti trattati con l’insulina glargine rispetto all’intera popolazione dello studio.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica nei bambini di età compresa fra 2 e 6 anni con diabete mellito di tipo 1 è stata valutata in uno studio clinico (vedere paragrafo 5.1). Le concentrazioni plasmatiche minime
dell’insulina glargine e dei suoi principali metaboliti M1 e M2 sono state misurate nei bambini trattati con l’insulina glargine, e hanno mostrato un andamento delle concentrazioni plasmatiche simile agli adulti, senza evidenza di accumulo dell’insulina glargine o dei suoi metaboliti con la somministrazione cronica.
Semglee: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Semglee agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Semglee è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Semglee: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Semglee: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Semglee
Semglee: interazioni
Numerose sostanze influiscono sul metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina glargine.
Le sostanze che possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all’ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.
Le sostanze che possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici, derivati della fenotiazina, somatropina, medicinali simpaticomimetici (ad esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina), ormoni tiroidei, medicinali antipsicotici atipici (ad esempio clozapina e olanzapina) e inibitori della proteasi.
I beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcool possono potenziare o ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, che talvolta può essere seguita da iperglicemia.
Inoltre, sotto l’effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.
Semglee: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Semglee: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall’ipoglicemia o dall’iperglicemia o, ad esempio, come conseguenza dell’alterazione visiva. Questo può tradursi in una situazione di rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o nell’uso di macchinari).
I pazienti devono essere avvertiti di prendere delle precauzioni per evitare episodi di ipoglicemia durante la guida. Ciò è particolarmente importante per coloro nei quali risulta ridotta o del tutto assente la percezione dei segni di allarme di ipoglicemia o che sono soggetti a frequenti episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco