Sialanar (Glicopirronio Bromuro): sicurezza e modo d’azione
Sialanar (Glicopirronio Bromuro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sintomatico della scialorrea severa (ipersalivazione patologica cronica) in bambini e adolescenti di età pari o superiore a 3 anni con patologie neurologiche croniche.
Sialanar: come funziona?
Ma come funziona Sialanar? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sialanar
Categoria farmacoterapeutica: medicinali per patologie gastrointestinali funzionali, anticolinergici sintetici, composti dell’ammonio quaternario, codice ATC: A03AB02.
Il glicopirronio è un antimuscarinico contenente ammonio quaternario con effetti periferici simili a quelli dell’atropina.
Gli antimuscarinici sono inibitori competitivi delle azioni dell’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici dei siti effettori autonomi innervati dai nervi parasimpatici (postgangliari colinergici). Essi inibiscono anche l’azione dell’acetilcolina dove la muscolatura liscia è priva di innervazione colinergica.
La salivazione è mediata principalmente dall’innervazione parasimpatica delle ghiandole salivari. Il glicopirronio inibisce competitivamente i recettori muscarinici colinergici nelle ghiandole salivari e in altri tessuti periferici, riducendo così indirettamente il tasso di salivazione. Il glicopirronio ha uno scarso effetto sugli stimoli colinergici ai recettori nicotinici dell’acetilcolina, sulle strutture innervate dai neuroni colinergici postgangliari e sulla muscolatura liscia che risponde all’acetilcolina, ma che non ha innervazione colinergica.
Gli effetti antimuscarinici periferici che si verificano con l’aumentare della dose sono: diminuzione nella produzione di secrezioni salivari, bronchiali e delle ghiandole sudoripare; dilatazione delle pupille (midriasi) e paralisi dell’accomodazione (cicloplegia); aumento della frequenza cardiaca; inibizione della minzione e riduzione del tono gastrointestinale; inibizione della secrezione acida gastrica.
I dati di efficacia controllati con placebo comprendono pazienti sottoposti a un trattamento della durata di 8 settimane. Non esistono dati controllati con placebo o comparatore oltre le 8 settimane.
Zeller et al 2012a hanno valutato l’efficacia del glicopirronio bromuro in soluzione orale (1 mg/5 ml) nella gestione dell’ipersalivazione, associata a paralisi cerebrale e ad altre condizioni neurologiche.
Trentotto pazienti di età compresa tra 3 e 23 anni, dal peso di almeno 12,2 kg con ipersalivazione severa (indumenti umidi 5-7 giorni/settimana) sono stati randomizzati a un trattamento di otto settimane con glicopirronio (n = 20), 20-100 ?g/kg (non superando i 3 mg in totale) tre volte al giorno, o al placebo corrispondente (n = 18). Nelle prime quattro settimane è stata svolta una titolazione individuale a fasi fisse a seconda della risposta, seguita dal trattamento di mantenimento di 4 settimane. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di pazienti responsivi, definito come percentuale indicante un miglioramento ?3 punti alla Teacher’s Drooling Scale modificata (mTDS).
La popolazione dell’analisi primaria è stata rivalutata in modo da includere soltanto pazienti con un’età compresa tra 3 e 16 anni, il che ha permesso di avere 19 pazienti nel gruppo con soluzione orale di glicopirrolato e 17 nel gruppo placebo. Il tasso di pazienti responsivi era definito come un miglioramento di almeno 3 punti alla scala mTDS.
| Tasso di pazienti responsivi alla settimana 8 | Miglioramento di almeno 3 punti alla scala mTDS | Miglioramenti medi alla scala mTDS |
|---|---|---|
| Glicopirronio | 14 pazienti su 19 (73,7 %) |
3,94 punti (DS: 1,95; IC 95 %: 2,97–4,91) |
| Placebo | 3 pazienti su 17 (17,6 %) |
0,71 punti (DS: 2,14; IC 95 %: –0,43– 1,84) |
| valore p | p = 0,0011 | p <0,0001 |
DS: Deviazione Standard IC: Intervallo di Confidenza
Inoltre, l’84 % dei medici e il 100 % dei genitori/chi assiste il paziente considerava utile il glicopirrolato rispetto al 41 % e al 56 %, rispettivamente, per il placebo (p?0,014). I più frequenti eventi avversi occorsi durante il trattamento (glicopirrolato vs placebo) erano bocca secca, stipsi, vomito e congestione nasale.
La sicurezza e l’efficacia del glicopirronio sono state studiate in uno studio in aperto senza gruppo di controllo per un periodo di 24 settimane in bambini di età compresa tra 3 e 18 anni. Alla settimana 24/visita di uscita, il 52,3 % (intervallo di confidenza al 95 % 43,7-60,9) dei pazienti (n = 130) ha avuto un calo di almeno tre punti alla scala mTDS rispetto al basale ed è stato classificato come responsivo al trattamento con soluzione di glicopirrolato orale. Il profilo degli eventi avversi era coerente con quello osservato con gli anticolinergici (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Sialanar: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sialanar, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sialanar
La biodisponibilità orale assoluta media di glicopirronio, confrontando una singola dose orale di
50 µg/kg e una singola dose per via endovenosa di 5 µg/kg, era bassa e pari a circa il 3 % (intervallo 1,3-13,3 %) in bambini di età compresa tra 7-14 anni sottoposti a chirurgia intraoculare (n = 6) a causa della bassa solubilità lipidica del medicinale. I dati provenienti dal campionamento farmacocinetico ridotto nei bambini suggerisce una farmacocinetica proporzionale alla dose.
La biodisponibilità del glicopirronio orale nei bambini si attestava tra quella degli adulti a stomaco pieno e in condizioni di digiuno. La co-somministrazione con il cibo determina una marcata riduzione dell’esposizione sistemica al glicopirronio.
Negli adulti, la distribuzione di glicopirronio era rapida a seguito di una singola dose per via endovenosa di 6 µg/kg; l’emivita di distribuzione-era di 2,2 ± 1,3 minuti. Dopo la somministrazione di glicopirronio 3H-marcato, più del 90 % del radiomarcato era scomparso dal plasma in 5 minuti e quasi il 100 % entro 30 minuti, evidenziando così una rapida distribuzione. L’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione relativi ad adulti sani e a bambini con ipersalivazione cronica da moderata a grave associata a paralisi cerebrale che hanno ricevuto glicopirronio (via di somministrazione e dosaggi non specificati) non ha dimostrato una farmacocinetica lineare del medicinale.
Il volume di distribuzione, 0,64 ± 0,29 L/kg negli adulti, è simile a quello dell’acqua totale presente nell’organismo. Il volume di distribuzione è leggermente superiore nella(e) popolazione(i) pediatrica(che), nell’intervallo da 1,31 a 1,83 L/kg.
La farmacocinetica del glicopirronio si è dimostrata essere essenzialmente indipendente dall’età, in bambini di età compresa tra 0,19 e 14 anni a cui veniva somministrata una singola dose per via endovenosa di 5 µg/kg. Nella maggior parte dei soggetti in età pediatrica, i grafici del glicopirronio plasmatico vs tempo mostrano una curva triesponenziale; in generale gli adulti mostrano una curva biesponenziale. Sono state osservate modeste variazioni nel volume di distribuzione (Vss) e nella clearance (Cl) in bambini tra 1 e 3 anni di età, il che porta a una più breve emivita di eliminazione statisticamente significativa (t½, z
) rispetto a quella osservata in gruppi di bambini più piccoli (<1 anno di età; p = 0,037) o più grandi (>3 anni; p = 0,042).
In uno studio su adulti sani, una dose singola da 2.000 µg di glicopirronio bromuro ha determinato una AUC di 2,39 µg.h/l (a digiuno). Dopo la somministrazione per via endovenosa di 6 µg/kg di glicopirronio, si è osservata una AUC0-6 h di 8,64µg.h/l.
Sulla base di considerazioni fisico-chimiche teoriche, ci si aspetterebbe che il glicopirronio, che è un composto dell’ammonio quaternario, abbia una bassa biodisponibilità centrale; non era rilevabile glicopirronio nel liquido cerebrospinale di pazienti chirurgici anestetizzati o pazienti sottoposte a taglio cesareo a seguito di una dose per via endovenosa di 6 – 8 µg/kg. Nella popolazione pediatrica, 5 µg/kg di glicopirronio per via endovenosa hanno una bassa biodisponibilità centrale, tranne nel caso in cui la barriera ematoencefalica sia stata compromessa (ad esempio un’infezione dello shunt).
La via primaria di eliminazione del glicopirronio è attraverso l’escrezione renale, principalmente come medicinale invariato. Circa il 65 % di una dose per via endovenosa è escreta per via renale entro le prime 24 ore. Una piccola parte (~5 %) è eliminata nella bile.
L’emivita di eliminazione del glicopirronio sembra essere dipendente dalla via di somministrazione essendo di 0,83 ± 0,27 ore dopo somministrazione per via endovenosa, di 75 minuti dopo somministrazione per via intramuscolare e indicativamente di 2,5 -4 ore dopo somministrazione orale (soluzione), sebbene anche ciò sia stato molto variabile. Che le ultime due emivite, e soprattutto ciò vale per la somministrazione orale, siano più lunghe della somministrazione per via endovenosa rispecchia probabilmente l’assorbimento e la distribuzione complessi del glicopirronio per ciascuna via. È possibile che l’assorbimento prolungato dopo somministrazione orale si traduca in
un’eliminazione più veloce dell’assorbimento (fenomeno noto come cinetica flip-flop, caratterizzata da Ka < Ke).
La clearance corporea totale del medicinale in seguito a una dose per via endovenosa è relativamente alta, tra 0,54 ± 0,14 l/h/kg e 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Poiché questa supera la velocità di filtrazione glomerulare e sembra che oltre il 50 % della dose venga escreta immodificata nelle urine, è probabile che l’eliminazione renale del glicopirronio coinvolga sia la filtrazione glomerulare sia la secrezione tubulare prossimale attraverso il meccanismo secretorio di base.
È stato osservato un aumento medio dell’esposizione sistemica totale (AUClast
) fino a 1,4 volte in soggetti adulti con insufficienza renale lieve e moderata (GFR ?30 ml/min/1,73 m2) e fino a 2,2 volte in soggetti con insufficienza renale severa o malattia renale allo stadio finale (GFR stimato <30 ml/min/1,73 m2). È necessaria una riduzione della dose del 30 % (vedere Tabella 2) nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Il glicopirronio è controindicato nei pazienti con insufficienza renale severa.
Le caratteristiche al basale (età, peso, sesso e razza) non influenzano la farmacocinetica del glicopirronio.
La compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe influenzare la farmacocinetica del glicopirronio poiché la maggior parte del medicinale è eliminata attraverso i reni.
La co-somministrazione con il cibo determina una marcata riduzione dell’esposizione sistemica al glicopirronio (vedere paragrafo 4.2).
Sialanar: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sialanar agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sialanar è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sialanar: dati sulla sicurezza
I dati preclinici, compresi gli studi di genotossicità e cancerogenicità, non sono stati condotti su Sialanar.
I limitati dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica o di tossicità a dosi ripetute.
La tossicità a dosi singole di glicopirronio è stata testata in una serie di esami diagnostici, sebbene siano disponibili soltanto dettagli sperimentali limitati. Al momento della somministrazione orale, sono stati segnalati valori elevati di Dose Letale del 50% degli animali (DL50) di 550 mg/kg nei topi e di oltre 1.000 mg/kg nei ratti. Nei ratti a dosi più elevate (1.500-2.000 mg/kg) sono stati osservati prima della morte tremori, convulsioni cloniche e toniche e respiro affannoso, derivanti da insufficienza respiratoria.
La somministrazione orale cronica di glicopirronio a dosaggi di 4, 16 e 64 mg/kg per un massimo di 27 settimane nei cani ha prodotto midriasi, cicloplegia, xerostomia, emesi, lacrimazione occasionale, iniezione della sclera e rinorrea.
Non è possibile l’estrapolazione di margini di sicurezza per la popolazione pediatrica, in quanto non sono disponibili dati di esposizione provenienti da studi di tossicologia a dosi ripetute e non sono stati condotti studi con glicopirronio su animali giovani.
I dati sugli endpoint riproduttivi del glicopirronio sono molto limitati. Si è osservata una riduzione del corpo luteo nei ratti femmina a cui era stato somministrato glicopirronio. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi. La capacità riproduttiva nei ratti trattati con glicopirronio mostra una diminuzione del tasso di concepimento e del tasso di sopravvivenza allo svezzamento.
L’importanza dei risultati preclinici per gli esseri umani non è chiara, e la mancanza di dati sull’ uomo circa il medicinale porta a controindicare il glicopirronio nelle donne in gravidanza. Non vi sono sufficienti dati di dominio pubblico per valutare adeguatamente gli effetti sul sistema riproduttivo nei giovani adulti e la sicurezza durante la gravidanza umana non è stata stabilita.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sialanar: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sialanar
Sialanar: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Popolazione pediatrica
Vi sono pochi dati disponibili in merito alle interazioni con altri medicinali nella fascia di età
pediatrica.
Le seguenti informazioni sull’interazione dei medicinali si riferiscono al glicopirronio.
Controindicazioni all’uso concomitante
L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3):
Cloruro di potassio orale in formulazione solida: il glicopirronio può potenziare il rischio di lesioni del tratto gastrointestinale superiore associato con formulazioni solide orali di cloruro di potassio, a causa di un aumento del tempo di transito gastrointestinale che crea un’elevata concentrazione localizzata di ioni potassio. È stata osservata un’associazione con sanguinamento gastrointestinale superiore e piccole ulcere intestinali, stenosi, perforazione e ostruzione.
Anticolinergici: l’uso concomitante di anticolinergici può aumentare il rischio di effetti indesiderati anticolinergici. Gli anticolinergici possono ritardare l’assorbimento gastrointestinale di altri anticolinergici somministrati per via orale e aumentare inoltre il rischio di effetti indesiderati anticolinergici.
Uso concomitante da valutare con cautela
L’uso concomitante dei seguenti medicinali deve essere valutato con cautela:
Antispastici: il glicopirronio può antagonizzare gli effetti farmacologici di principi attivi procinetici gastrointestinali come domperidone e metoclopramide.
Topiramato: il glicopirronio può potenziare gli effetti di oligoidrosi e ipertermia associati all’uso di topiramato, particolarmente in pazienti pediatrici;
Antistaminici sedativi: possono avere effetti anticolinergici aggiuntivi. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio dell’anticolinergico e/o dell’antistaminico;
Neurolettici/antipsicotici: gli effetti di principi attivi quali fenotiazine, clozapina e aloperidolo possono essere potenziati. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio dell’anticolinergico e/o del neurolettico/antipsicotico;
Rilassanti muscolo-scheletrici: l’uso di anticolinergici dopo la somministrazione della tossina botulinica può potenziare gli effetti anticolinergici sistemici;
Antidepressivi triciclici e inibitori della monoamino ossidasi (IMAO): possono avere effetti anticolinergici aggiuntivi. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio dell’anticolinergico e/o degli antidepressivi triciclici e degli IMAO.
Oppioidi: principi attivi come petidina e codeina possono provocare effetti avversi aggiuntivi gastrointestinali e sul sistema nervoso centrale, oltre ad aumentare il rischio di stipsi grave o ileo paralitico e depressione del sistema nervoso centrale. Se l’uso concomitante non può essere evitato, i pazienti devono essere monitorati per depressione del sistema nervoso centrale e stipsi potenzialmente eccessive o prolungate;
Corticosteroidi: il glaucoma indotto da steroidi può svilupparsi con la somministrazione di steroidi per via topica, inalatoria, orale o endovenosa. L’uso concomitante può provocare un aumento della pressione intraoculare tramite un meccanismo ad angolo chiuso o aperto;
Altro
I medicinali con proprietà anticolinergiche (ad esempio antistaminici, antidepressivi) possono causare effetti parasimpaticolitici cumulativi, tra cui bocca secca, ritenzione urinaria, stipsi e confusione, oltre a un aumento del rischio di sindrome da intossicazione anticolinergica.
Sialanar: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sialanar: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sialanar altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Gli effetti anticolinergici del glicopirronio possono causare vista offuscata, capogiri e altri effetti che possono
compromettere la capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono competenze come guidare, andare in bicicletta e utilizzare macchinari. Gli effetti indesiderati aumentano con l’aumentare della dose.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco