Sixmo (Buprenorfina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Sixmo (Buprenorfina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Sixmo è indicato per la terapia sostitutiva nella dipendenza da oppioidi in pazienti adulti clinicamente stabili che necessitano di non più di 8 mg/die di buprenorfina sublinguale, nell’ambito di una terapia medica, sociale e psicologica.
Sixmo: come funziona?
Ma come funziona Sixmo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sixmo
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per il sistema nervoso, farmaci usati nella dipendenza da oppioidi, codice ATC: N07BC01
Meccanismo d’azione
La buprenorfina è un agonista/antagonista oppioide parziale che si lega ai recettori cerebrali ? (mu) e ? (kappa). La sua attività nel trattamento di mantenimento con oppioidi è attribuita agli effetti lentamente reversibili sui recettori µ, che riducono al minimo il fabbisogno di altri oppioidi per periodi prolungati.
Negli studi clinici farmacologici in pazienti dipendenti dagli oppioidi, la buprenorfina mostra un “effetto ceiling” per diversi parametri farmacodinamici e di sicurezza. Possiede una finestra terapeutica relativamente ampia dovuta alle sua proprietà di agonista/antagonista parziale, che attenua le soppressione della funzione cardiovascolare e respiratoria.
Efficacia e sicurezza clinica di Sixmo
La sicurezza e l’efficacia di Sixmo sono state valutate in 3 studi clinici in doppio cieco di fase 3, nei quali un totale di 309 pazienti è stato trattato con Sixmo per un massimo di 6 mesi (1 ciclo di impianto). Di questi 309 pazienti, 107 sono stati trattati per altri 6 mesi in studi di estensione (cioè in 2 cicli di impianto).
La dimostrazione dell’efficacia si basa principalmente sullo studio PRO-814, uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, di fase 3, condotto in pazienti adulti che soddisfacevano i criteri DSM-IV-TR per la dipendenza da oppioidi e che erano clinicamente stabili con buprenorfina sublinguale. In questo studio, per il 75% circa dei pazienti, gli oppioidi prescrivibili erano l’oppioide principale di abuso, e per il 21% dei pazienti l’eroina era l’oppioide principale di abuso. La durata dell’impianto è stata di 24 settimane. In questo studio sono stati arruolati 84 pazienti nel gruppo Sixmo e 89 pazienti nel gruppo della buprenorfina sublinguale, con un’età mediana (intervallo), rispettivamente, di 36 (da 21 a 63) anni e 37 (da 22 a 64) anni nel gruppo Sixmo e nel gruppo della buprenorfina sublinguale. In questo studio in doppio cieco e con doppia simulazione, i pazienti mantenuti con dosi di buprenorfina sublinguale di 8 mg/die o meno sono passati a 4 impianti Sixmo (e placebo sublinguale giornaliero) o a buprenorfina sublinguale 8 mg/die o meno (e 4 impianti placebo). L’endpoint primario è stata la percentuale di responder, definiti come pazienti con evidenza di uso illecito di oppioidi per un periodo non superiore a 2 mesi su 6 in base ai risultati compositi dell’esame delle urine e di quanto riferito dai pazienti stessi. Tale endpoint è stato considerato di rilevanza clinica nell’indicazione target. Sixmo è risultato non inferiore alla buprenorfina sublinguale e la percentuale di responder è stata dell’87,6% nel gruppo della buprenorfina sublinguale e del 96,4% nel gruppo Sixmo. Inoltre, dopo che è stata stabilita la non inferiorità, è stata valutata e dimostrata la superiorità di Sixmo nei confronti della buprenorfina sublinguale (p=0,034). L’aderenza alla terapia è stata elevata: il 96,4% dei pazienti trattati con Sixmo e il 94,4% dei pazienti trattati con buprenorfina sublinguale ha completato lo studio.
Due ulteriori studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, di fase 3, hanno fornito dati di supporto sull’efficacia e la farmacocinetica (studi PRO-805 e PRO-806). In entrambi gli studi, pazienti adulti con dipendenza da oppioidi mai trattati con buprenorfina sono stati trattati per
24 settimane con 4 impianti Sixmo o 4 impianti placebo. I pazienti non adeguatamente trattati con la dose da 4 impianti potevano ricevere un quinto impianto. Lo studio PRO-806 comprendeva un braccio di confronto in aperto con buprenorfina sublinguale (12-16 mg/die). I pazienti di tutti i gruppi potevano usare buprenorfina sublinguale supplementare per il controllo dei potenziali sintomi di astinenza/desiderio impulsivo in base a criteri prespecificati.
Le caratteristiche dei pazienti inclusi negli studi sono riportate in basso.
Tabella 2: Caratteristiche dei pazienti negli studi PRO-805 e PRO-806
| Studio PRO-805 | Studio PRO-806 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Sixmo N=108 | Placebo N=55 | Sixmo N=114 | Placebo N=54 | buprenorfina sublinguale N=119 | |
| Età mediana (intervallo), anni | 33 (19 – 62) | 39 (20 – 61) | 36 (19 – 60) | 33 (19 – 59) | 32 (18 – 60) |
| Oppioide primario di abuso, n (%) | |||||
| Eroina | 69 (63,9%) | 34 (61,8%) | 76 (66,7%) | 28 (51,9%) | 75 (63,0%) |
|
Oppioidi prescrivibili |
39 (36,1%) | 21 (38,2%) | 38 (33,3%) | 26 (48,1%) | 43 (36,1%)* |
Per 1 paziente (0,8%), l’oppioide primario di abuso è stato “altro”.
L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi è stata la funzione di distribuzione cumulativa (cumulative distribution function, CDF) della percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi illeciti (determinata in base alle analisi tossicologiche sulle urine tre volte alla settimana e a quanto riferito dai pazienti sull’uso di oppioidi).
Nello studio PRO-805, l’endpoint primario è stata la CDF della percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi illeciti nelle settimane da 1 a 16, mentre la CDF nelle settimane da 17 a 24 è stata valutata come endpoint secondario.
Tabella 3: Percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi nelle settimane da 1 a 16 e nelle settimane da 17 a 24, studio PRO-805 (ITT)
| Percentuale di risultati negativi | Sixmo N=108 | Placebo N=55 |
|---|---|---|
| Settimane da 1 a 16 | ||
| Media (ES) | 40,4 (3,15) | 28,3 (3,97) |
| IC della media | 34,18; 46,68 | 20,33; 36,26 |
| Mediana (intervallo) | 40,7 (0; 98) | 20,8 (0; 92) |
| Settimane da 17 a 24 | ||
| Media (ES) | 29,0 (3,34) | 10,7 (3,19) |
| IC della media | 22,41; 35,66 | 4,33; 17,12 |
| Mediana (intervallo) | 4,4 (0; 100) | 0,0 (0; 92) |
IC=intervallo di confidenza, ITT=intent-to-treat, N=numero di soggetti, ES=errore standard
Nell’analisi della CDF (settimane da 1 a 16) è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i trattamenti (p=0,0361) a favore di Sixmo.
Figura 1: Funzione di distribuzione cumulativa della percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi nelle settimane 1-16, studio PRO-805 (ITT)
Percentuale di pazienti
ITT=intent-to-treat La buprenorfina non
è stata inclusa negli esami tossicologici sulle urine.
Percentuale di campioni di urine negative agli oppioidi nelle settimane 1 – 16 Trattamento Sixmo Placebo
ITT=intent-to-treat
La buprenorfina non è stata inclusa negli esami tossicologici sulle urine.
Lo studio PRO-806 aveva due endpoint co-primari: la CDF della percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi illeciti nelle settimane da 1 a 24 nei gruppi Sixmo e placebo (co-primario 1), e la CDF della percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi illeciti nelle settimane da 1 a 24 nei gruppi Sixmo e placebo con imputazione basata sui dati riferiti dai pazienti per l’uso di sostanze illecite (co-primario 2).
Tabella 4: Percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi nelle settimane da 1 a 24, studio PRO-806 (ITT)
|
Percentuale di risultati negativi |
Sixmo N=114 |
Placebo N=54 |
Buprenorfina sublinguale N=119 |
|---|---|---|---|
| Media (ES) | 31,21 (2,968) | 13,41 (2,562) | 33,48 (3,103) |
| IC della media | 25,33; 37,09 | 8,27; 18,55 | 27,33; 39,62 |
| Mediana (intervallo) | 20,28 (0,0; 98,6) | 9,03 (0,0; 97,3) | 16,33 (0,0; 98,6) |
IC=intervallo di confidenza, ITT=intent-to-treat, N=numero di soggetti, ES=errore standard
Nell’analisi della CDF (endpoint co-primario 1) è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i trattamenti (p<0,0001) a favore di Sixmo.
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Percentuale di pazienti
Figura 2: Funzione di distribuzione cumulativa della percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi nelle settimane 1-24 (endpoint co-primario 1), studio PRO-806 (popolazione ITT)
Percentuale di campioni di urine negative agli oppioidi nelle settimane 1 – 24
Trattamento Sixmo
Placebo
BPN SL
Percentuale di campioni di urine negative agli oppioidi nelle settimane 1 – 24
Trattamento Sixmo
Placebo
BPN SL
ITT=intent-to-treat, BPN SL = buprenorfina sublinguale
La buprenorfina non è stata inclusa negli esami tossicologici sulle urine.
I risultati CDF per l’endpoint co-primario 2 sono stati sostanzialmente gli stessi dell’endpoint 1 (p < 0,0001).
Un endpoint secondario principale nello studio PRO-806 è stata la differenza della percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi per 24 settimane con Sixmo vs. buprenorfina sublinguale. Nonostante il braccio di confronto in aperto, questo endpoint è considerato robusto in quanto basato sull’esame tossicologico delle urine. In questa analisi, la percentuale di campioni di urine negativi agli oppioidi nel gruppo della buprenorfina sublinguale è stata molto simile a quella del gruppo Sixmo (33% vs. 31%), e la non inferiorità di Sixmo nei confronti della buprenorfina sublinguale è stata dimostrata.
Negli studi PRO-805 e PRO-806, il 62,0% e 39,5% dei soggetti trattati con Sixmo aveva bisogno di buprenorfina SL supplementare. Le dosi medie per settimana nei soggetti trattati con Sixmo negli studi PRO-805 e PRO-806 sono state, rispettivamente, di 5,16 mg e 3,16 mg, con una media relativamente bassa di giorni d’uso per settimana, pari a 0,45 e 0,31. In ogni studio, la percentuale di soggetti che aveva bisogno di BPN SL supplementare è stata significativamente maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo Sixmo (rispettivamente il 90,9% e il 66,7% dei soggetti, con una media di giorni d’uso per settimana pari a 2,17 e 1,27 in PRO-805 e PRO-806).
L’aderenza al trattamento è stata elevata nei gruppi Sixmo, con il 65,7% e 64,0% dei pazienti che hanno completato, rispettivamente, lo studio PRO-805 e PRO-806.
La maggior parte dei pazienti (80% circa) in entrambi gli studi è stata adeguatamente trattata con 4 impianti; il 20% circa dei pazienti ha avuto bisogno di un aumento della dose con un quinto impianto.
In un sottogruppo di pazienti, gli impianti Sixmo si sono rotti durante la rimozione. Le percentuali di rottura sono diminuite negli studi in cui è stata utilizzata la tecnica attuale con relativo addestramento. In generale, la rottura non è stata considerata un problema di sicurezza per il paziente da parte dello sperimentatore.
Tabella 5: Rottura dell’impianto negli studi in doppio cieco di fase 3 con Sixmo
| Tecnica attuale con relativo addestramento | |||
|---|---|---|---|
| PRO-806 | PRO-811 | PRO-814 | |
| Sixmo N=99 | Sixmo N=78 | Sixmo N=82 | |
| Numero (%) di impianti rotti | 71 (17,0%) | 81 (25,0%) | 35 (10,7%) |
| Numero (%) di pazienti con impianti rotti | 42 (42,4%) | 38 (48,7%) | 22 (26,8%) |
N = numero di pazienti con disponibilità di dati.
Popolazione non caucasica
L’esperienza clinica con Sixmo in pazienti non caucasici è attualmente limitata. Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sixmo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Sixmo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sixmo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sixmo
Assorbimento
La farmacocinetica di Sixmo è stata determinata in pazienti dipendenti dagli oppioidi trattati con Sixmo negli studi TTP-400-02-01, PRO-810, PRO-805, PRO-806, PRO-807 e PRO-811. Prima di
entrare negli studi di fase acuta PRO-805, PRO-806, PRO-810 e TTP-400-02-01, i pazienti erano adulti naïve al trattamento con dipendenza dagli oppioidi da moderata a severa. Nella maggior parte dei pazienti, l’eroina era l’oppioide più usato. Dopo l’inserimento degli impianti Sixmo è stato osservato un picco iniziale di buprenorfina e la Tmax mediana si è verificata 12 ore dopo l’inserimento. Dopo il picco iniziale di buprenorfina, le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina si sono ridotte lentamente e le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina allo stato stazionario sono state raggiunte approssimativamente entro la settimana 4. Le concentrazioni plasmatiche medie di buprenorfina allo stato stazionario erano coerenti in tutti gli studi clinici, circa 0,5-1 ng/mL (con la dose da 4 impianti), e sono state mantenute per circa 20 settimane (dalla settimana 4 alla settimana 24) in un periodo di trattamento di 24 settimane. Allo stato stazionario è stata osservata una lieve riduzione delle concentrazioni di buprenorfina anche tra la settimana 4 e la settimana 24. In generale, le concentrazioni erano comparabili con le concentrazioni di valle della buprenorfina sublinguale a dosi di 8 mg al giorno.
Le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina dopo Sixmo sono riportate nella Figura 3. Le concentrazioni plasmatiche medie di buprenorfina fino al giorno 28 si basano sui dati dello studio di biodisponibilità relativa PRO-810 (con campionamento farmacocinetico intensivo), mentre le concentrazioni dopo il giorno 28 si basano sui dati raggruppati degli studi PRO-805, PRO-806, PRO- 807 e PRO-811.
Buprenorfina plasmatica (ng/mL)
Figura 3: Concentrazioni plasmatiche di buprenorfina dopo l’inserimento di Sixmo (le concentrazioni fino al giorno 28 si basano sullo studio PRO-810, mentre le concentrazioni dopo il giorno 28 si basano sugli studi PRO-805, PRO-806, PRO-807 e PRO-811)
Giorni di trattamento
Giorni di trattamento
Distribuzione
La buprenorfina è legata alle proteine per il 96% circa, prevalentemente all’alfa e beta globulina. Biotrasformazione
Eliminazione
Uno studio sul bilancio di massa della buprenorfina ha evidenziato il recupero completo della sostanza radiomarcata nelle in urine (30%) e nelle feci (69%) raccolte fino a 11 giorni dopo la somministrazione. Pressoché l’intera dose era composta da buprenorfina, norbuprenorfina e due metaboliti non identificati della buprenorfina. Nelle urine, la maggior parte della buprenorfina e della norbuprenorfina era coniugata (buprenorfina: 1% libera e 9,4% coniugata; norbuprenorfina: 2,7% libera e 11% coniugata). Nelle feci, pressoché tutta la buprenorfina e la norbuprenorfina erano libere (buprenorfina: 33% libera e 5% coniugata; norbuprenorfina: 21% libera e 2% coniugata).
La buprenorfina ha un’emivita di eliminazione plasmatica media compresa tra 24 e 48 ore. Popolazioni particolari
Compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di Sixmo non è stato studiato.
La buprenorfina è ampiamente metabolizzata nel fegato e in pazienti con compromissione epatica moderata e severa sono stati riscontrati livelli plasmatici aumentati.
Sixmo è controindicato in pazienti con severa compromissione epatica.
Compromissione renale
L’eliminazione renale svolge un ruolo relativamente limitato (circa 30%) nella clearance complessiva della buprenorfina e le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina non erano aumentate in pazienti con compromissione renale. Non si ritiene quindi necessario alcun adattamento della dose di Sixmo nei pazienti con compromissione renale.
Anziani
Gli studi clinici con Sixmo non hanno incluso pazienti di età superiore a 65 anni e, pertanto, l’uso del prodotto in questa popolazione non è raccomandato. L’efficacia e la sicurezza della buprenorfina in pazienti anziani di età > 65 anni non sono state stabilite.
Sixmo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sixmo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sixmo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sixmo: dati sulla sicurezza
Una serie standard di test di genotossicità condotta con estratti di Sixmo e di impianti placebo in etilene vinil acetato (EVA) è stata negativa. I dati in letteratura non indicano l’esistenza di proprietà genotossiche della buprenorfina.
Sulla base dell’uso clinico della buprenorfina non esiste alcun sospetto di cancerogenicità.
Non sono disponibili informazioni pubblicate su un potenziale effetto della buprenorfina sulla fertilità maschile e femminile. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva.
Quando ratti in gravidanza sono stati esposti alla buprenorfina tramite mini-pompe osmotiche dal giorno 7 di gestazione in avanti, il consumo materno di cibo e acqua è stato ridotto nei giorni di gestazione da 7 a 20. L’indice di mortalità era aumentato significativamente nei gruppi con buprenorfina. È stato osservato un aumento dei riassorbimenti e del numero di nati morti. I cuccioli pesavano tendenzialmente meno il giorno postnatale 1 rispetto ai controlli. I cuccioli esposti alla buprenorfina soltanto nel periodo prenatale avevano un peso corporeo simile ai controlli nelle 3 prime settimane postnatali. Tuttavia, i cuccioli esposti agli oppioidi nel periodo postnatale presentavano un peso corporeo significativamente ridotto. L’esposizione materna alla buprenorfina ha aumentato la mortalità perinatale e ritardato alcune tappe principali dello sviluppo nei ratti neonati.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sixmo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sixmo
Sixmo: interazioni
La buprenorfina non deve essere somministrata insieme a:
Bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, poiché l’alcol potenzia l’effetto sedativo della buprenorfina.
La buprenorfina deve essere usata con cautela se co-somministrata con:
Benzodiazepine: questa combinazione può portare al decesso a seguito di depressione respiratoria di origine centrale. Pertanto, le dosi devono essere limitate e questa combinazione deve essere evitata qualora esista il rischio di uso improprio. I pazienti devono essere avvisati dell’estrema pericolosità di un’assunzione non prescritta di benzodiazepine durante il trattamento con questo medicinale e istruiti a usare benzodiazepine in concomitanza con questo medicinale soltanto come indicato dall’operatore sanitario (vedere paragrafo 4.4).
Altri agenti depressivi del SNC: altri derivati degli oppioidi (ad es. metadone, analgesici e antitussivi), determinati antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni potenziano la depressione del SNC. Il ridotto livello di allerta può rendere rischiosi la guida di veicoli e l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.7).
Analgesici oppioidi: nei pazienti trattati con buprenorfina può essere difficile raggiungere un’analgesia adeguata con un agonista oppioide totale. Pertanto, con un agonista totale esiste il rischio di sovradosaggio, in particolare nel tentativo di contrastare gli effetti di agonista parziale della buprenorfina o quando i livelli plasmatici della buprenorfina stanno calando (vedere paragrafo 4.4).
Antagonisti degli oppioidi: naltrexone e nalmefene sono in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina è controindicata a causa dell’interazione potenzialmente pericolosa che può precipitare un esordio improvviso di sintomi prolungati e intensi di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori delle monoaminossidasi (MAOI): possibile esacerbazione degli effetti degli oppioidi, in base all’esperienza con la morfina.
Sixmo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sixmo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La buprenorfina può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari e può compromettere le facoltà mentali o fisiche necessarie per attività potenzialmente pericolose come la guida di un veicolo o l’uso di macchinari. Questo medicinale può causare capogiro, sonnolenza o sedazione, in particolare all’inizio del trattamento.
Le concentrazioni plasmatiche della buprenorfina dopo l’inserimento di Sixmo sono massime nelle prime 24-48 ore. In particolare, i pazienti possono manifestare sonnolenza anche per una settimana dopo l’inserimento sottocutaneo; pertanto, devono essere avvisati di prestare attenzione per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari pericolosi soprattutto in questo arco di tempo. Prima di guidare veicoli o usare macchinari pericolosi, i pazienti devono essere ragionevolmente certi che Sixmo non compromette la loro capacità di dedicarsi a tali attività.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco