Taxotere: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf (Docetaxel Triidrato): sicurezza e modo d’azione

Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf (Docetaxel Triidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Cancro della mammella

TAXOTERE in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con:

cancro della mammella operabile linfonodo positivo

cancro della mammella operabile linfonodo negativo.

Nei pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo negativo, il trattamento adiuvante deve essere limitato ai pazienti candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali per il trattamento primario del cancro della mammella nelle fasi iniziali (vedere paragrafo 5.1).

TAXOTERE in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

TAXOTERE in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso una antraciclina o un agente alchilante.

TAXOTERE in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica.

TAXOTERE in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso una antraciclina.

Cancro del polmone non a piccole cellule

TAXOTERE è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

TAXOTERE in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa condizione.

Cancro della prostata

TAXOTERE in associazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione.

TAXOTERE in associazione con terapia di deprivazione androgenica (androgen-deprivation therapy, ADT), con o senza prednisone o prednisolone, è indicato per il trattamento dei pazienti con cancro della prostata metastatico ormono-sensibile.

Adenocarcinoma dello stomaco

TAXOTERE in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

Cancro del collo e della testa

TAXOTERE in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato del collo e della testa.

Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf: come funziona?

Ma come funziona Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf

Categoria farmacoterapeutica: taxani, Codice ATC: L01CD 02 Meccanismo d’azione

Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l’interfase.

Effetti farmacodinamici

Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari (ma non tutte) che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.

Efficacia clinica e sicurezza

Cancro della mammella

TAXOTERE in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante

Pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo positivo (TAX 316)

I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto supportano l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con cancro della mammella linfonodo positivo operabile e KPS ? 80% in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, più di 4), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere, docetaxel 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (gruppo TAC) o doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (gruppo FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolo endovenoso al giorno 1. G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del gruppo TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per os o antibiotici equivalenti due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. Terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC.

Sono state condotte due analisi ad interim ed una analisi finale. La prima analisi ad interim è stata pianificata 3 anni dopo l’arruolamento della metà delle pazienti. La seconda analisi ad interim è stata effettuata dopo aver registrato in totale 400 eventi DFS, ad un follow-up mediano di 55 mesi. L’analisi finale è stata condotta quando tutte le pazienti hanno raggiunto la visita di follow-up al decimo anno (tranne in caso di evento DFS o perse prima al follow-up). La sopravvivenza libera da malattia (DFS) era l’obiettivo primario di efficacia mentre la sopravvivenza globale (OS) era l’obiettivo secondario di efficacia.

L’analisi finale è stata condotta con un follow-up mediano effettivo di 96 mesi. È stata dimostrata una sopravvivenza libera da malattia significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L’incidenza di recidiva a 10 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (39% vs 45% rispettivamente) ovvero una riduzione del rischio assoluto del 6% (p = 0,0043). La sopravvivenza globale a 10 anni è risultata anch’essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (76% vs 69% rispettivamente) ovvero una riduzione del rischio di morte assoluto del 7% (p = 0,002). Dato che il beneficio osservato nelle pazienti con 4 o più linfonodi non è stato statisticamente significativo per DFS e OS, il positivo rapporto beneficio/rischio per il trattamento con TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi non è stato pienamente dimostrato nell’analisi finale.

Globalmente, i risultati dello studio dimostrano un rapporto beneficio/rischio positivo per TAC rispetto a FAC.

I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti a priori sono stati analizzati:

Sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza globale
Sottogruppi di pazienti Numero di pazienti Rapporto di rischio
*
95% CI p = Rapporto di rischio
*
95% CI p =
N.
di linfonodi
positivi
Globali 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020
1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008
Più di 4 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746

* un rapporto di rischio inferiore ad 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC

Pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo negativo candidati alla chemioterapia (GEICAM 9805)

I dati di uno studio multicentrico, aperto, randomizzato supportano l’utilizzo di TAXOTERE per la terapia adiuvante in pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo negativo candidati alla chemioterapia.

Sono stati randomizzati 1060 pazienti a ricevere TAXOTERE 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (539 pazienti nel braccio TAC), oppure doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (521 pazienti nel braccio FAC) come terapia adiuvante nel cancro della mammella operabile linfonodo negativo ad elevato rischio di ricaduta secondo i criteri 1998 St. Gallen (dimensione tumorale >2 cm e/o ER e PR negativo e/o elevato grado istologico/nucleare (grado 2 a 3) e/o età <35 anni). Entrambi i trattamenti sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. TAXOTERE è stato somministrato come infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali sono stati somministrati per via e.v. al giorno 1 ogni tre settimane. Una profilassi primaria con G-CSF è stata resa obbligatoria nel braccio TAC dopo la randomizzazione di 230 pazienti. L’incidenza di neutropenia, neutropenia febbrile ed infezione neutropenica di Grado 4 è risultata ridotta nei pazienti che hanno ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.8). In entrambi i gruppi di trattamento, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, i pazienti con tumori ER+ e/o PgR+ hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La terapia radiante adiuvante è stata somministrata come previsto dalle linee guida in vigore nei centri partecipanti ed è stata somministrata al 57,3% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento TAC e al 51,2% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento FAC.

Sono state effettuate un’analisi principale e un aggiornamento dell’analisi. L’analisi principale è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano un periodo di follow-up maggiore di 5 anni (periodo di follow-up mediano di 77 mesi). L’aggiornamento dell’analisi è stata effettuata quando tutti i pazienti hanno raggiunto la visita di follow-up dei 10 anni (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi) (a meno che non abbiano avuto un evento DFS o siano stati persi dal follow-up precedentemente).

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (DSF) e l’endpoint secondario di efficacia era la sopravvivenza complessiva (OS).

Al tempo mediano di follow-up di 77 mesi è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia per il braccio TAC rispetto al braccio FAC. I pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del 32% nel rischio di ricaduta rispetto a quelli trattati con FAC (rapporto di rischio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01).

Al tempo mediano di 10 anni e 5 mesi di follow-up, i pazienti trattati con TAC hanno una riduzione del rischio di ricadute del 16,5% rispetto a quelli trattati con FAC (rapporto di rischio = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). I dati DFS non erano statisticamente significativi ma erano ancora associati ad un trend positivo in favore del braccio TAC.

Al tempo mediano di 77 mesi di follow-up la sopravvivenza globale (OS) è risultata più lunga nel braccio TAC con una riduzione del 24% del rischio di morte per i pazienti trattati con TAC rispetto a FAC (rapporto di rischio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Tuttavia, la distribuzione della

sopravvivenza globale non si è rivelata significativamente diversa tra i due gruppi.

Al tempo mediano di 10 anni e 5 mesi di follow-up, i pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del rischio di morte del 9% rispetto ai pazienti trattati con FAC (rapporto di rischio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Il tasso di sopravvivenza era di 93,7% nel braccio TAC e di 91,4% nel braccio FAC al timepoint dell’ottavo anno di follow-up e di 91,3% nel braccio TAC e di 89% nel braccio FAC al timepoint del decimo anno di follow-up.

Il rapporto beneficio/rischio positivo per TAC comparato con FAC rimane invariato.

Sono stati analizzati sottogruppi di pazienti trattati con TAC suddivisi secondo fattori prognostici maggiori definiti in modo prospettico nell’analisi principale (al tempo mediano di follow-up di 77 mesi) (vedere tabella sottostante):

Analisi di sottogruppi – Studio della terapia adiuvante nei pazienti con cancro della mammella linfonodo negativo

(Analisi Intent-to-Treat)

Sottogruppo di pazienti Numero di pazienti nel gruppo TAC Sopravvivenza libera da malattia
Rapporto di rischio * 95% CI
Globale 539 0,68 0,49-0,93
Età categoria 1
<50 anni
?50 anni
260
279
0,67
0,67
0,43-1,05
0,43-1,05
Età categoria 2
<35 anni
?35 anni
42
497
0,31
0,73
0,11-0,89
0,52-1,01
Stato dei recettori ormonali Negativo
Positivo
195
344
0,7
0,62
0,45-1,1
0,4-0,97
Dimensioni tumorali
?2 cm
>2 cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Grado istologico
Grado1 (compreso il 64 0,79 0,24-2,6
grado non valutato)
Grado 2 216 0,77 0,46-1,3
Grado 3 259 0,59 0,39-0,9
Stato Menopausale Pre-Menopausa Post-Menopausa 285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12

*un rapporto di rischio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia più lunga rispetto a FAC.

Le analisi esplorative dei sottogruppi per la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti rispondenti ai criteri 2009 St. Gallen per la chemioterapia – (popolazione ITT) sono state effettuate e sono presentate nella tabella sottostante

TAC FAC Rapporto di rischio (TAC/FAC)
Sottogruppi (n=539) (n=521) (95% CI) valore p
Rispondenti alle indicazioni per la chemioterapia a
No 18/214 (8,4%) 26/227 (11,5%) 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593
48/325 (14,8%) 69/294 (23,5%) 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide FAC = 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide

CI = intervallo di confidenza; ER = recettore degli estrogeni PR = recettore del progesterone

a ER/PR-negativo o Grado 3 o dimensione tumorale >5 cm

Il rapporto di rischio è stato stimato con il Cox proportional hazard model utilizzando il gruppo di terapia come fattore.

TAXOTERE come unico trattamento

Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m2 ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m2 ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% verso 37%, p = 0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p = 0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) od il tempo di progressione (27 settimane per docetaxel verso 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di liquidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre decessi per scompenso cardiaco congestizio).

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, docetaxel è stato confrontato con la associazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m2 ogni 6 settimane e 6 mg/m2 ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p ? 0,0001), ha aumentato il tempo di progressione della malattia (19 settimane verso 11 settimane, p = 0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza (11 mesi verso 9 mesi, p = 0,01).

Il profilo di tollerabilità di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di tollerabilità riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente aveva già compreso un’antraciclina. Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti a ricevere o docetaxel in monoterapia 100 mg/m² in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore. I due trattamenti sono stati somministrati ogni

3 settimane.

Docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano (24,6 settimane vs 15,6 settimane;

p < 0,01) e la sopravvivenza mediana (15,3 mesi vs 12,7 mesi; p = 0,03) senza aver dimostrato un effetto sul tasso di risposta globale, endpoint primario dello studio (32% vs 25%, p = 0,10).

Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).

TAXOTERE in associazione con doxorubicina

È stato condotto uno studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in associazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m²) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.

Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente aumentato nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p =0,0138. Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95% CI: 33,4 – 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95% CI: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.

La percentuale di risposta osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio AT rispetto al braccio AC, p = 0,009. Tale percentuale è risultata del 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) nel braccio AC.

In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8%

contro 2,4%), di diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%) e di dolore (2,8% contro 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% contro 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ? 20% (13,1 % contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ? 30% (6,2% contro 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC, è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

TAXOTERE in associazione con trastuzumab

Docetaxel in associazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica. Sono state randomizzate 186 pazienti a ricevere docetaxel (100 mg/m2) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline. Docetaxel con trastuzumab era efficace nelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline. Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio registrativo è stato la immunoistochimica (IHC). Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della fluorescenza in situ (FISH). In questo studio l’87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+ e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:

Parametri Docetaxel più trastuzumab1
n = 92
Docetaxel1
n = 94
Percentuale di risposta 61% 34%
(95% CI) (50-71) (25-45)
Durata mediana della risposta
(in mesi) 11,4 5,1
(95% CI) (9,2-15,0) (4,4-6,2)
Tempo alla progressione TTP
(in mesi) mediano 10,6 5,7
(95% CI) (7,6-12,9) (5,0-6,5)
Sopravvivenza (in mesi)
mediana 30,52 22,12
(95% CI) (26,8-ne) (17,6-28,9)

TTP = tempo alla progressione; “ne” indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.

1 Popolazione intent-to-treat

2 Sopravvivenza mediana stimata

TAXOTERE in associazione con capecitabina

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l’utilizzo di docetaxel in associazione con capecitabina per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica che ha incluso un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina

(1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Cancro del polmone non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m2 rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS). La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%).

In pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m2 è stato fatto minore uso di morfina (p < 0,01), di analgesici non a base di morfina (p < 0,01), di altri trattamenti (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01) rispetto a quelli trattati con MTS.

Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

TAXOTERE in associazione con derivati del platino in pazienti mai trattati con chemioterapia

In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, con Karnofsky Performance Status di 70% e oltre, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m2 in infusione di un’ora seguita immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m2 in 30-60 minuti ogni tre settimane(TCis), docetaxel 75 mg/m2 in infusione di un’ora in associazione con carboplatino (AUC

6 mg/ml.min) in 30-60 minuti ogni tre settimane, oppure vinorelbina (V) 25 mg/m2 somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m2 somministrato il primo giorno del ciclo ripetuto ogni 4 settimane (VCis).

Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo medio alla progressione e tasso di risposta per due bracci dello studio.

TCis
n = 408
VCis
n = 404
Analisi Statistica
Sopravvivenza globale (Obiettivo primario):
Sopravvivenza Mediana (mesi) Sopravvivenza a 1 anno (%)
Sopravvivenza a 2 anni (%)
11,3
46

21

10,1
41

14

Rapporto di Rischio: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Differenza tra i trattamenti 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0]
Differenza tra i trattamenti: 6,2% [95% CI: 0,2; 12,3]
Tempo mediano alla Progressione (settimane) 22,0 23,0 Rapporto di Rischio: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,2161]
Tasso globale di risposta (%) 31,6 24,5 Differenza tra i trattamenti: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

*: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli obiettivi secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) e cambiamento nel Karnofsky performance status. I risultati di questi obiettivi hanno confermato i risultati degli obiettivi primari.

Per la associazione docetaxel/carboplatino, non è stato possibile dimostrare né equivalenza né non- inferiorità di efficacia nei confronti del trattamento di riferimento: la associazione VCis.

Cancro della prostata

Cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione

La tollerabilità e l’efficacia di docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III (TAX 327). Sono stati randomizzati complessivamente

1006 pazienti con KPS ? 60 nei seguenti gruppi terapeutici:

Docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.

Docetaxel 30 mg/m2 somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli.

Mitoxantrone 12 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.

I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. I parametri di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

Endpoint Docetaxel ogni

3 settimane

Docetaxel ogni
settimana
Mitoxantrone
ogni 3 settimane
Numero dei pazienti Sopravvivenza Mediana (mesi) 95% CI
Rapporto di rischio 95% CI
valore di p *
335
18,9
(17,0-21,2)
0.761
(0,619-0,936)
0,0094
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
337
16,5
(14,4-18,6)


Numero dei pazienti
Tasso di risposta del PSA** (%)
95% CI
valore di p *
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
300
31,7
(26,4-37,3)
Numero di pazienti
Tasso di risposta del dolore (%)
95% CI
valore di p *
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
157
21,7
(15,5-28,9)
Numero di pazienti Risposte obiettive (%) 95% CI
valore di p *
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)

†Stratified logrank test

*Limite per la significatività statistica = 0,0175

**PSA: Prostate-Specific Antigen (Antigene specifico Prostatico)

Dato che docetaxel ogni settimana ha presentato un profilo di tollerabilità leggermente migliore rispetto a docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare dalla terapia settimanale con docetaxel.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.

Cancro della prostata metastatico ormono-sensibile

STUDIO STAMPEDE

La tollerabilità e l’efficacia di docetaxel somministrato in concomitanza con lo standard di cura (ADT) nei pazienti con cancro della prostata ormono-sensibile localmente avanzato o metastatico ad alto rischio sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato multi-braccio e multi-stadio (MAMS) con disegno senza soluzione di continuità di fase II/III (STAMPEDE – MRC PR08).

Un totale di 1776 pazienti di sesso maschile è stato assegnato ai bracci di trattamento di interesse:

Standard di cura + docetaxel 75 mg/m², somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli

Solo standard di cura

Il regime con docetaxel è stato somministrato in associazione con prednisone o prednisolone, 5 mg due volte al giorno per tutta la durata del trattamento.

Tra i 1776 pazienti randomizzati, 1086 (61%) presentavano malattia metastatica, 362 sono stati randomizzati a docetaxel in associazione con lo standard di cura e 724 hanno ricevuto solo lo standard di cura.

Nei pazienti affetti da cancro della prostata metastatico, la sopravvivenza globale mediana è risultata significativamente maggiore nei gruppi di trattamento con docetaxel rispetto al gruppo con il solo standard di cura, con un valore mediano superiore di 19 mesi con l’aggiunta di docetaxel (HR = 0,76, IC al 95% = 0,62-0,92, p=0,005).

I risultati di efficacia nei pazienti con cancro della prostata metastatico nel braccio docetaxel rispetto al braccio di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone e standard di cura nel trattamento di pazienti con cancro della prostata metastatico ormono-sensibile (STAMPEDE)

Endpoint Docetaxel + standard di cura Solo standard di cura
Numero di pazienti con cancro 362 724
della prostata metastatico
Sopravvivenza globale mediana 62 43
(mesi)
IC al 95% 51-73 40-48
Rapporto di rischio aggiustato 0,76
IC al 95% (0,62-0,92)
valore pa 0,005
Sopravvivenza senza fallimentob
Mediana (mesi) 20,4 12
IC al 95% 16,8-25,2 9,6-12
Rapporto di rischio aggiustato 0,66
IC al 95% (0,57-0,76)
valore pa < 0,001

a

Valore p calcolato dal test del rapporto di verosimiglianza e aggiustato per tutti i fattori di stratificazione (eccetto la terapia ormonale del centro e pianificata) e stratificato in base al periodo della sperimentazione

b

Sopravvivenza senza fallimento: tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima manifestazione di almeno uno tra i seguenti eventi: fallimento biochimico (definito come aumento del PSA del 50% oltre il nadir entro 24 settimane e superiore a 4 ng/ml, confermato mediante ripetizione del test o trattamento); progressione locale, a livello linfonodale, oppure in metastasi a distanza; evento correlato all’apparato scheletrico; o decesso da cancro della prostata.

Studio CHAARTED

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel somministrato all’inizio della terapia di deprivazione androgenica (ADT) nei pazienti con cancro della prostata metastatico ormono-sensibile sono state valutate in uno studio randomizzato di fase III (CHAARTED). Un totale di 790 pazienti di sesso maschile è stato assegnato ai 2 gruppi di trattamento:

ADT + docetaxel 75 mg/m² somministrato all’inizio della terapia ADT, ogni 3 settimane per 6 cicli

Sola ADT

La sopravvivenza globale mediana è risultata significativamente maggiore nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo trattato con sola ADT, con un valore mediano di 13,6 mesi superiore con l’aggiunta di docetaxel all’ADT (rapporto di rischio (HR) = 0,61, intervallo di confidenza (IC) al 95%

= 0,47-0,80, p=0,0003).

I risultati di efficacia per il braccio docetaxel rispetto al braccio di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel e ADT nel trattamento di pazienti con cancro della prostata metastatico ormono- sensibile (CHAARTED)

Endpoint Docetaxel +ADT Sola ADT
Numero di pazienti 397 393
Sopravvivenza globale mediana (mesi)
Tutti i pazienti 57,6 44,0
IC al 95% 49,1-72,8 34,4-49,1
Rapporto di rischio aggiustato 0,61
IC al 95% (0,47-0,80)
valore pa 0,0003
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 19,8 11,6
IC al 95% 16,7-22,8 10,8-14,3
Rapporto di rischio aggiustato 0,60
IC al 95% 0,51-0,72
Valore p* p<0,0001
Risposta PSA** a 6 mesi – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6)
valore pa
*
<0,0001
Risposta PSA** a 12 mesi – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8)
valore pa
*
<0,0001
Tempo al cancro della prostata resistente alla
castrazioneb
Mediana (mesi) 20,2 11,7
IC al 95% (17,2-23,6) (10,8-14,7)
Rapporto di rischio aggiustato 0,61
IC al 95% (0,51-0,72)
valore pa
*
<0,0001
Tempo alla progressione clinicac
Mediana (mesi) 33,0 19,8
IC al 95% (27,3-41,2) (17,9-22,8)
Rapporto di rischio aggiustato 0,61
IC al 95% (0,50-0,75)
valore pa
*
<0,0001

a Tempo alle variabili di evento: Test dei ranghi logaritmici stratificato. Variabili del tasso di risposta: Test esatto di Fisher

* Valore p per scopi descrittivi.

** Risposta PSA (risposta dell’antigene prostatico specifico): livello di PSA <0,2 ng/ml misurato per due volte consecutive ad almeno 4 settimane di distanza.

b Tempo al cancro della prostata resistente alla castrazione = tempo dalla randomizzazione alla progressione del PSA o alla progressione clinica (ovvero, aumento delle metastasi ossee sintomatiche, progressione secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) o peggioramento clinico dovuto al cancro secondo il parere dello sperimentatore), a seconda dell’evento che si verifica per primo.

c Tempo alla progressione clinica = tempo dalla randomizzazione fino alla progressione clinica (ovvero, aumento dei sintomi delle metastasi ossee; progressione in base ai criteri RECIST o peggioramento clinico dovuto al cancro secondo l’opinione dello sperimentatore).

Adenocarcinoma dello stomaco

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Un totale di 445 pazienti con KPS > 70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m2 il giorno 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m2 il giorno 1) e

5-fluorouracile (F) (750 mg/m2 al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di

3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF. Il numero medio di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l’endpoint primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP significativamente più lungo

(p = 0,0004) per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p = 0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma dello stomaco

Endpoint TCF
n = 221
CF
n = 224
Tempo Mediano alla Progressione TTP 5,6 3,7
(mesi)
(95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47)
Rapporto di rischio 1,473
(95%CI) (1,189-1,825)
Valore di p* 0,0004
Sopravvivenza mediana (mesi) 9,2 8,6
(95% CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46)
valutazione a 2 anni (%) 18,4 8,8
Rapporto di rischio 1,293
(95%CI) (1,041-1,606)
Valore di p* 0,0201
Tasso globale di risposta (CR+PR) (%)
Valore di p
36,7 25,4
0,0106
Progressione come miglior risposta globale (%) 16,7 25,9

*Unstratified logrank test

Le analisi dei sottogruppi per età, genere e razza hanno favorito costantemente il braccio TCF rispetto al braccio CF.

Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo medio di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF, e ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow- up.

In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno costantemente indicato un miglioramento in favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo all’aggravamento dello stato della salute del 5% sul questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) ed un tempo più lungo al peggioramento definitivo del Karnofsky performance status (p = 0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF.

Cancro del collo e della testa

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose del collo e della testa (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status 0 – 1, sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento. I pazienti nel braccio con docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m2 seguito dal cisplatino (P) 75 mg/m2 seguito dal 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 al giorno in infusione continua per 5 giorni . Questo schema posologico veniva somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso in cui si fosse osservata almeno una risposta minima (>25% riduzione del tumore misurato

bidimensionalmente) dopo 2 cicli. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti per i quali la patologia non progredisce ricevono la radioterapia (RT), in accordo con le linee guida istituzionali, per 7 settimane (TPF/RT). I pazienti nel braccio di comparazione hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m2 seguito da 5-fluorouracile (F)

1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni. Questo schema posologico è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso in cui si fosse osservata almeno una risposta minima (? 25% riduzione del formato bidimensionale misurato del tumore) dopo 2 cicli. Alla conclusione della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti nei quali la malattia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) secondo la linea guida di riferimento per

7 settimane (PF/RT). La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni per settimana per una dose totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iperfrazionati della radioterapia (due volte al giorno, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, di 5 giorni per settimana). Un totale di 70 Gy è stato suggerito per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto per os come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 10 giorni iniziando il giorno 5 di ogni ciclo, o equivalente. L’endpoint primario in questo studio, la sopravvivenza libera alla progressione (PFS), era significativamente più lunga nel braccio TPF che nel braccio PF, p = 0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs 8,3 mesi rispettivamente) con un tempo mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza mediana era inoltre significativamente più lunga per il braccio TPF rispetto al PF (OS mediano: 18,6 vs 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%,

p = 0,0128. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella qui sotto:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile. (Intent-to-Treat Analysis).

Endpoint Docetaxel+ Cis+5-FU n = 177 Cis+5-FU
n = 181
Progressione mediana della sopravvivenza (mesi) – (95% CI)
Rapporto di rischio aggiustato (95% CI)
*p-value
11,4
(10,1-14,0)
8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Sopravvivenza mediana (mesi) (95% CI)
Rapporto di rischio (95% CI)
**p-value
18,6
(15,7-24,0)
14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Migliore risposta globale alla chemioterapia (%) (95% CI)
***p-value
67,8
(60,4-74,6)
53,6
(46,0-61,0)
0,006
Migliore risposta globale al trattamento di studio [chemoterapia +/- radioterapia] (%)
(95% CI)
***p-value
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(51,0-65,8)
0,006
Durata mediana della risposta alla chemioterapia
? radioterapia (mesi) (95% CI)
Rapporto di rischio (95% CI)
**p-value
n = 128
15,7
(13,4-24,6)
n= 106
11,7
(10,2-17,4)
0,72
(0,52-0,99)
0,0457

Rapporto di rischioinferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-FU

*Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PS-WHO)

**Logrank test

***Chi-square test

Paramentri per definire la qualità della vita.

I pazienti trattati con TPF manifestano significativamente una diminuzione del deterioramento della loro salute globale in confronto a quelli trattati con PF (p = 0,01, usando EORTC QLQ-C30 scale).

Parametri per definire i benefici clinici

La scala del performance, per testa e collo (PSS-HN) che ha inteso misurare la comprensione della parola, la possibilità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata significativamente a favore del braccio TPF rispetto al braccio PF. Il tempo mediano al primo deterioramento della condizione delle prestazioni del WHO era significativamente più lungo nel braccio TPF in confrontato al braccio PF. La scala di intensità del dolore segna un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, questo sta ad indicare che la gestione del dolore è adeguata.

Chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia (TAX324)

La sicurezza e l’efficiacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma del collo e della testa a cellule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX 324). In questo studio, 501 pazienti con SCCHN localmente avanzato con WHO performance status 0 o 1 sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti tecnicamente inoperabili, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell’organo La valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia ha considerato solamente gli endpoints di sopravvivenza, mentre la riuscita nella conservazione dell’organo non è stata formalmente considerata.

I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) in infusione endovenosa il giorno 1 seguito dal cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore, seguito da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli.

Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemioradioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino

(P) 100 mg/m² somministrato in infusione di durata da 30 minuti a 3 ore il giorno 1, seguito da

5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere CRT come da protocollo (PF/CRT).

I pazienti, in entrambi i bracci di trattamento, hanno ricevuto 7 giorni di CRT dopo la chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato in infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2Gy al giorno, 5 giorni a settimana per 7 settimane, per una dose complessiva di 70-72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L’endpoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza (OS) è stata significativamente più lunga (log-rank test p = 0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (mediana OS: 70.6 vs 30.1 mesi rispettivamente), con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto al PF (rapporto di rischio (HR) = 0,70, 95% intervallo di confidenza (CI) = 0,54-0,90) ad un follow-up mediano di 41,9 mesi. L’endpoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35.5 mesi per TPF e 13.1 per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71, 95% CI 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. I risultati sull’efficacia sono presentati nella tabella seguente:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato. (Intent-to-Treat Analysis).

Endpoint Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255
Cis + 5-FU
n = 246
Progressione mediana della sopravvivenza (mesi) – (95% CI)
Rapporto di rischio aggiustato (95% CI)
*p-value
70,6 (49,0-NA) 30,1
(20,9-51,5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Sopravvivenza mediana (PFS) (mesi) (95% CI)
Rapporto di rischio (95% CI)
**p-value
35,5
(19,3)
13,1
(10,6-20,2)
0,71
(0,56-0,90)
0,004
Migliore risposta globale alla chemioterapia (CR+PR) (%) (95% CI)
***p-value
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
0,070
Migliore risposta globale al trattamento (CR+PR) di studio [chemoterapia +/- radioterapia] (%)
(95% CI)
***p-value
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,50-77,1)
0,209

Rapporto di rischioinferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile

*aggiustamento logrank test

**aggiustamento logrank test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

***Chi-square test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple NA – not applicable

Popolazione Pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha concesso una deroga dall’obbligo di fornire i risultati di studi con TAXOTERE in tutti i sottogruppi di pazienti della popolazione pediatrica nel cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule , cancro della prostata, carcinoma dello stomaco e cancro del collo e della testa, escluso il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’utìlìzzo pedìatrìco).


Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf

Assorbimento

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di

20-115 mg/m2 in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi ?, ? e ? rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 µg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.µg/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione

Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P 450 del gruppo estere tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del medicinale immodificato.

Popolazioni particolari

Età e sesso

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente.

Compromissione epatica

In un piccolo numero di pazienti (n = 23) con risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica (ALT, AST ? 1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ? 2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di liquidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di liquidi grave.

Terapia di associazione

Doxorubicina

Quando usato in associazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione.

Capecitabina

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5’-DFUR.

Cisplatino

La clearance di docetaxel nella terapia in associazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

Cisplatino e 5-fluorouracile

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica dei singoli medicinali.

Prednisone e desametasone

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti.

Prednisone

Non è stato osservato alcun effetto di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.


Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf: dati sulla sicurezza

La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata.

Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro di aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l’attività farmacologica di docetaxel.

Effetti indesiderati sugli organi genitali maschili, osservate nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf

Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf: interazioni

La quantità di alcol in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

Docetaxel è altamente legato alle proteine (> del 95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci

fortemente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Docetaxel non influenza il legame della digitossina.

Le farmacocinetiche di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non hanno manifestato interferenze durante la loro co-somministrazione. Dati limitati provenienti da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in associazione con docetaxel, la clearance di carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’utilizzo in monoterapia.


Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Taxotere 80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per inf: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

La quantità di alcol contenuta in questo medicinale e gli effetti indesiderati del prodotto possono compromettere la capacità di guidare o usare macchinari (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati dell’impatto potenziale della quantità di alcol e degli effetti indesiderati del prodotto sulla capacità di guidare o di utlizzare macchinari, ed essere consigliati di non guidare o usare macchinari se hanno questi effetti indesiderati durante il trattamento.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco