Vitrakvi soluzione (Larotrectinib Solfato): sicurezza e modo d’azione
Vitrakvi soluzione (Larotrectinib Solfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
VITRAKVI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi che presentino una fusione di geni del Recettore Tirosin-Chinasico Neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK),
che abbiano una malattia localmente avanzata, metastatica oppure nel caso in cui la resezione chirurgica possa determinare una severa morbidità, e
che non dispongano di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Vitrakvi soluzione: come funziona?
Ma come funziona Vitrakvi soluzione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vitrakvi soluzione
Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e immunomodulatori, antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE53
Meccanismo d’azione
Larotrectinib è un inibitore selettivo del recettore della tropomiosina chinasi (Tropomyosin Receptor Kinase, TRK), competitivo per l’adenosina trifosfato (ATP), appositamente disegnato in modo da escludere un’attività sulle chinasi off-target. Il target di larotrectinib è la famiglia di proteine TRK, comprendente TRKA, TRKB e TRKC, codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3. In un ampio pannello di saggi di purificazione enzimatica, larotrectinib ha inibito TRKA, TRKB e TRKC con valori di IC50 di 5-11 nM. L’unica altra attività chinasica si è manifestata a concentrazioni 100 volte superiori. In modelli tumorali in vitro e in vivo, larotrectinib ha dimostrato attività antitumorale nelle cellule con attivazione costitutiva delle proteine TRK derivanti da fusioni geniche, delezione di un dominio regolatorio delle proteine, oppure in cellule con sovraespressione delle proteine TRK.
Le fusioni geniche in-frame conseguenti a riarrangiamenti cromosomici dei geni umani NTRK1, NTRK2 e NTRK3 portano alla formazione di proteine di fusione TRK oncogeniche. Queste nuove proteine chimeriche oncogeniche presentano un’espressione aberrante e un’attività chinasica costitutiva, che attiva le vie di trasmissione del segnale situate a valle e coinvolte nella proliferazione e sopravvivenza cellulare, con conseguente sviluppo di tumori positivi per fusione TRK.
Sono state osservate mutazioni da resistenza acquisita dopo progressione al trattamento con inibitori di TRK. Larotrectinib ha dimostrato un’attività minima su linee cellulari con mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKA, inclusa la mutazione da resistenza acquisita, clinicamente identificata, G595R. Le mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKC con resistenza acquisita, clinicamente identificata, a larotrectinib includono G623R, G696A e F617L.
Il meccanismo molecolare che provoca resistenza primaria a larotrectinib non è noto. Non è quindi noto se la presenza di un driver oncogenico concomitante, in aggiunta ad una fusione genica NTRK, influisca sull’efficacia dell’inibizione TRK. L’impatto misurato di eventuali alterazioni genomiche concomitanti sull’efficacia di larotrectinib è riportato di seguito (vedere Effìcacìa clìnìca).
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
In 36 soggetti adulti sani che ricevevano dosi singole comprese tra 100 mg e 900 mg, VITRAKVI non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante.
La dose di 200 mg corrisponde all’esposizione massima (Cmax) simile a quella osservata con larotrectinib 100 mg BID allo stato stazionario. Con la somministrazione di VITRAKVI è stata osservata una riduzione dell’intervallo QTcF, con un effetto massimo medio riscontrato tra 3 e 24 ore dopo Cmax, con una riduzione della media geometrica del valore QTcF rispetto al basale di -13,2 msec (intervallo da -10 a -15,6 msec). Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questo risultato.
Efficacia clinica
Riassunto degli studi
L’efficacia e la sicurezza di VITRAKVI sono state valutate in tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo, in pazienti oncologici adulti e pediatrici (Tabella 4). Gli studi sono ancora in corso. Pazienti con e senza fusione genica NTRK documentata hanno potuto partecipare allo Studio 1 e allo Studio 3 (“SCOUT”). I pazienti arruolati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) erano affetti da un tumore positivo per fusione TRK documentata. L’analisi primaria aggregata di efficacia include 164 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK arruolati in tutti e tre gli studi, malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, un tumore primitivo non del Sistema Nervoso Centrale (SNC), che hanno ricevuto almeno una dose di larotrectinib a luglio 2019. Questi pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza una terapia standard appropriata per il proprio tipo di tumore e stadio di malattia, o avrebbero dovuto sottoporsi, a giudizio dello sperimentatore, a un intervento chirurgico radicale (come amputazione di un arto, resezione facciale o procedura che induce paralisi), o non avrebbero verosimilmente tollerato o tratto un beneficio clinico significativo dalle terapie convenzionali disponibili per la malattia in stadio avanzato da cui erano affetti. Le misure dell’end point principale di efficacia sono state il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration Of Response, DOR), determinati in cieco da un comitato di valutazione indipendente (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
Inoltre, 24 pazienti con tumore primitivo del SNC e malattia misurabile al basale sono stati trattati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) e nello Studio 3 (“SCOUT”). Tutti i pazienti con tumore primitivo del SNC avevano ricevuto una terapia antitumorale precedente (intervento chirurgico, radioterapia e/o precedente terapia sistemica). Le risposte tumorali sono state determinate dallo sperimentatore in base ai criteri RANO o RECIST v1.1.
L’identificazione delle fusioni geniche NTRK si è basata sui seguenti test molecolari: sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) utilizzato in 166 pazienti, reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) utilizzata in 9 pazienti, ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) utilizzata in 12 pazienti e NanoString in 1 paziente, effettuati di routine in laboratori certificati.
Tabella 4: Studi clinici che hanno contribuito alle analisi di efficacia in tumori solidi primitivi del SNC
| Nome e disegno dello studio e popolazione di pazienti | Dose e forma farmaceutica | Tipi di tumore inclusi nell’analisi di efficacia | n |
|---|---|---|---|
|
Studio 1 NCT02122913 |
Dosi fino a 200 mg una o due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) |
Tiroide (n=4) Ghiandola salivare (n=3) GIST (n=2)a Sarcoma dei tessuti molli (n=2) NSCLC (n=1)b, c Tumore primitivo sconosciuto (n=1) |
13 |
| Studio 2 “NAVIGATE” NCT02576431 | 100 mg due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) |
Tiroide (n=23)b Ghiandola salivare (n=18) Sarcoma dei tessuti molli (n=16) NSCLC (n=11)b, c Colon-retto (n=8) Tumore primitivo del SNC (n=7) Melanoma (n=6) Mammella, non secretorio (n=3) Mammella, secretorio (n=2) GIST (n=2)a Biliare (n=2) Pancreas (n=2) SCLC (n=1)b, d Appendice (n=1) Sarcoma osseo (n=1) Epaticoe (n=1) Prostata (n=1) |
105 |
| Studio 3 “SCOUT” NCT02637687 |
Dosi fino a 100 mg/m2 due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) |
Fibrosarcoma infantile (n=32) Sarcoma dei tessuti molli (n=18) Tumore primitivo del SNC (n=17) Sarcoma osseo (n=1) Nefroma mesoblastico congenito (n=1) Melanoma (n=1) |
70 |
| Numero totale di pazienti (n)* | 188 | ||
Studio di fase 1, in aperto, di aumento ed espansione della dose; nella fase di espansione, i tumori dovevano presentare una fusione genica NTRK
Pazienti adulti (? 18 anni) con tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK
Studio multicentrico internazionale di fase 2, in aperto, “basket”
Pazienti adulti e pediatrici ? 12 anni con tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK
Studio multicentrico internazionale di fase 1/2, in aperto, di aumento ed espansione della dose; nella coorte della fase 2 di espansione dovevano essere presenti tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK, incluso il fibrosarcoma infantile localmente avanzato
Pazienti pediatrici da ? 1 mese a 21 anni con tumori avanzati o tumori primitivi del SNC
* comprende 164 pazienti con valutazione della risposta tumorale da parte del comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) e 24 pazienti con tumori primitivi del SNC (inclusi astrocitoma, glioblastoma, glioma, tumori glioneuronali, tumori neuronali e misti neuronali-gliali e tumore neuroectodermico primitivo) con valutazione della risposta tumorale da parte dello sperimentatore
a GIST: tumore stromale gastrointestinale (Gastrointestinal Stromal Tumour)
b metastasi cerebrali osservate in 6 pazienti con NSCLC, 4 pazienti con tumore della tiroide, 2 pazienti con melanoma, 1 paziente con SCLC e 1 paziente con carcinoma mammario (non secretorio)
c NSCLC: carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer)
d SCLC: carcinoma polmonare a piccole cellule (Small Cell Lung Cancer)
e carcinoma epatocellulare
Le caratteristiche al basale dell’insieme dei 164 pazienti affetti da tumori solidi con fusione genica NTRK erano le seguenti: età mediana 42 anni (intervallo 0,1-84 anni); 34% <18 anni e 66% ?18 anni; 77% bianchi e 49% di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (86%), 2 (12%) o 3 (2%). Il novantaquattro percento dei pazienti era già stato sottoposto a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica. Di questi, il 77% aveva ricevuto una terapia sistemica, con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico. Il ventidue percento di tutti i pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia sistemica precedente. Nell’insieme dei 164 pazienti i tipi di tumore più comuni erano il sarcoma dei tessuti molli (22%), il fibrosarcoma infantile (20%), il carcinoma della tiroide (16%), il tumore delle ghiandole salivari (13%) e il carcinoma polmonare (8%).
Le caratteristiche al basale dei 24 pazienti affetti da tumori primitivi del SNC con fusione genica NTRK determinata dallo sperimentatore erano le seguenti: età mediana 8 anni (intervallo 1,3-79 anni); 20 pazienti di età <18 anni e 4 pazienti di età ?18 anni, 19 pazienti bianchi e 11 pazienti di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (22 pazienti) o 2 (1 paziente). Tutti i pazienti erano già stati sottoposti a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica, con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico.
Risultati di efficacia
I risultati di efficacia aggregati per il tasso di risposta complessiva, la durata della risposta e il tempo alla prima risposta, nella popolazione dell’analisi primaria (n=164) e con aggiunta post-hoc dei tumori primitivi del SNC (n=24) risultante in una popolazione aggregata (n=188), sono riportati nella
Tabella 5 e nella Tabella 6.
Tabella 5: Risultati di efficacia aggregati in tumori solidi, tumori primitivi del SNC esclusi e inclusi
| Parametro di efficacia | Analisi in tumori solidi esclusi tumori primitivi del SNC (n=164)a | Analisi in tumori solidi inclusi tumori primitivi del SNC (n=188)a, b |
|---|---|---|
| Tasso di risposta complessiva (ORR) | 73% (119) | 66% (124) |
| % (n) | [65; 79] | [59; 73] |
| [IC 95%] | ||
| Risposta completa (CR) | 19% (31) | 18% (33) |
| Risposta patologica completac | 5% (8) | 4% (8) |
| Risposta parziale (PR) | 49% (80) | 44% (83)d |
| Tempo alla prima risposta (mediana, | 1,84 | 1,84 |
| mesi) [intervallo] | [0,92; 14,55] | [0,92; 14,55] |
| Durata della risposta (mediana, mesi) | NR | NR |
| [intervallo] | [0,0+; 50,6+] | [0,0+; 50,6+] |
| % con durata ?12 mesi | 76% | 74% |
| % con durata ?24 mesi | 67% | 65% |
NR: non raggiunto
+ significa in corso
a Analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per i tumori solidi, ad eccezione dei tumori primitivi del SNC (164 pazienti).
b Valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RANO o RECIST v1.1 per i tumori primitivi del SNC (24 pazienti). c Una risposta patologica completa è definita come una risposta completa ottenuta in pazienti trattati con larotrectinib e successivamente sottoposti a resezione chirurgica, senza cellule tumorali vitali e con margini negativi alla valutazione
patologica post-intervento chirurgico. La migliore risposta pre-intervento chirurgico in questi pazienti è stata riclassificata come risposta patologica completa a seguito dell’intervento secondo RECIST v1.1.
d Un ulteriore 1% (2 pazienti con tumori primitivi del SNC) ha mostrato risposte parziali; in attesa di conferma.
Tabella 6: Tasso di risposta complessiva e durata della risposta per tipo di tumore
| Tipo di tumore | Pazienti (n=188) | ORR | DOR | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| % | IC 95% | Mesi | Intervallo (mesi) | |||
| ?12 | ?24 | |||||
| Sarcoma dei tessuti mollia | 36 | 81% | 64%; 92% | 69% | 69% | 0,0+; 50,6+ |
| Fibrosarcoma infantilea | 32 | 97% | 84%; 100% | 72% | 63% | 1,6+; 28,6+ |
| Tiroidea | 27 | 56% | 35%; 75% | 93% | 58% | 3,7+; 32,9 |
| Neoplasie del SNCb | 24 | 21% | 7%; 42% | NR | NR | 1,7+; 10,1+ |
| Ghiandola salivarea | 21 | 86% | 64%; 97% | 94% | 87% | 1,9+; 44,7+ |
| Polmonea | 13 | 77% | 46%; 95% | 62% | 62% | 3,7; 36,8+ |
| Colona | 8 | 38% | 9%; 76% | 50% | NR | 5,4+; 20,7+ |
| Melanomaa | 7 | 43% | 10%; 82% | 50% | NR | 1,9+; 23,2+ |
| Mammellaa, c | 5 | 60% | 15%, 95% | NR | NR | 5,6+; 9,2+ |
| Tumore stromale gastrointestinalea | 4 | 100% | 40%; 100% | 75% | 38% | 9,5; 31,1+ |
| Sarcoma osseoa | 2 | 50% | 1%; 99% | 0% | 0% | 9,5 |
| Colangiocarcinomaa | 2 | SD, NS | NP | NP | NP | NP |
| Pancreasa | 2 | SD, SD | NP | NP | NP | NP |
|
Nefroma mesoblastico congenitoa |
1 | 100% | 3%; 100% | 100% | NR | 20,8+ |
| Tumore primitivo sconosciuto | 1 | 100% | 3%; 100% | 0% | 0% | 7,4 |
| Appendicea | 1 | SD | NP | NP | NP | NP |
| Epatico | 1 | NS | NP | NP | NP | NP |
| Prostata | 1 | PD | NP | NP | NP | NP |
DOR: durata della risposta (Duration of Response)
NP: non pertinente a causa del numero ridotto o dell’assenza di risposta NS: non stimabile
NR: non raggiunto
PD: malattia progressiva (Progressive Disease) SD: malattia stabile (Stable Disease)
+ indica una risposta in corso
a analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1
b i pazienti con un tumore primitivo del SNC sono stati valutati dallo sperimentatore secondo i criteri RANO o RECIST v1.1
c tre pazienti con carcinoma mammario non secretorio (1 paziente con risposta completa, 1 paziente con risposta parziale e 1 malattia progressiva) e 2 pazienti con carcinoma mammario secretorio (1 risposta parziale e 1 malattia stabile)
Data la rarità delle neoplasie positive per fusione TRK, i pazienti studiati presentano differenti istotipi tumorali, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima del ORR per tipo di tumore. L’ORR nella popolazione totale può non riflettere la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore.
Nella sottopopolazione adulta (n=109), l’ORR è stato del 63%. Nella sottopopolazione pediatrica (n=55), l’ORR è stato del 91%.
In 165 pazienti sottoposti ad un’ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con larotrectinib, l’ORR è stata del 58% in 79 pazienti che presentavano altre alterazioni genomiche in aggiunta alla fusione genica NTRK, e del 74% in 86 pazienti che non presentavano ulteriori alterazioni genomiche.
Analisi aggregata primaria
L’analisi aggregata primaria era costituita da 164 pazienti e non includeva i tumori primitivi del SNC. La mediana del periodo di trattamento prima della progressione della malattia, basata sul cut-off luglio 2019, è stata di 14,7 mesi (intervallo: da 0,10 a 51,6 mesi). Il quarantaquattro percento dei pazienti ha ricevuto VITRAKVI per 12 mesi o più e il 21% ha ricevuto VITRAKVI per 24 mesi o più, con
follow-up in corso al momento dell’analisi.
Al momento dell’analisi, la mediana della durata della risposta non era ancora stata raggiunta, si rilevava una percentuale stimata di risposta ?12 mesi pari al 76% [IC 95%: 67; 85] e una percentuale di risposta ?24 mesi pari al 67% [IC 95%: 55; 78]. Il novanta percento (90%) [IC 95%: 85; 95] dei pazienti trattati era in vita un anno dopo l’inizio della terapia e l’82% [IC 95%: 75; 90] era in vita dopo due anni senza aver ancora raggiunto la mediana di sopravvivenza complessiva. La sopravvivenza mediana libera da progressione al momento dell’analisi era di 33,4 mesi, con un tasso di sopravvivenza libera da progressione del 66% [IC 95%: 58; 74] a 1 anno e del 58% [IC 95%: 48; 67] a
2 anni.
La variazione mediana delle dimensioni del tumore, nell’analisi aggregata primaria, è stata una riduzione del 68%.
Pazienti con tumori primitivi del SNC
Al momento del cut-off dei dati, tra i 24 pazienti con tumori primitivi del SNC una risposta confermata è stata osservata in 5 pazienti (21%), con 2 dei 24 pazienti (8%) che presentavano una risposta completa e 3 pazienti (12,5%) che presentavano una risposta parziale. In 2 ulteriori pazienti (8%) è stata osservata una risposta parziale non ancora confermata. Ulteriori 15 pazienti (63%) presentavano malattia stabile. Due pazienti (8%) avevano malattia progressiva. Al momento del cut-off dei dati, la durata del trattamento era compresa tra 1,2 e 21,4 mesi e il trattamento era ancora in corso in
15 pazienti su 24, dei quali un paziente riceveva trattamento dopo progressione della malattia. Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Vitrakvi soluzione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vitrakvi soluzione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vitrakvi soluzione
Nei pazienti oncologici che ricevevano VITRAKVI capsule, i livelli plasmatici massimi (Cmax) di larotrectinib sono stati raggiunti approssimativamente 1 ora dopo la somministrazione. L’emivita (t½) è di circa 3 ore e lo stato stazionario è raggiunto entro 8 giorni, con un accumulo sistemico di 1,6 volte. Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno, la media aritmetica allo stato stazionario (± deviazione standard) della Cmax e dell’AUC giornaliera negli adulti è stata, rispettivamente, di
Assorbimento
VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula e soluzione orale.
La biodisponibilità media assoluta di larotrectinib è stata del 34% (intervallo: da 32% a 37%) dopo una singola dose orale da 100 mg. In soggetti adulti sani, l’AUC di larotrectinib nella formulazione soluzione orale è stata simile a quella della capsula, mentre la Cmax è stata maggiore del 36% con la soluzione orale.
La Cmax di larotrectinib è stata ridotta del 35% circa e non è stato riscontrato alcun effetto sull’AUC nei soggetti sani ai quali è stato somministrato VITRAKVI dopo un pasto ricco di lipidi e altamente calorico in confronto alla Cmax e all’AUC dopo un digiuno dalla sera precedente.
Effetti delle sostanze che innalzano il pH gastrico su larotrectinib
La solubilità di larotrectinib è pH-dipendente. Gli studi in vitro dimostrano che, in volumi di liquido rilevanti per il tratto gastrointestinale (GI), larotrectinib è totalmente solubile nell’intero intervallo di pH del tratto GI. Pertanto, è improbabile che le sostanze che modificano il pH abbiano effetti su larotrectinib.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di larotrectinib in soggetti adulti sani è stato di 48 L dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg. Il legame di larotrectinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato del 70% circa ed è stato indipendente dalla concentrazione del farmaco. Il rapporto di concentrazione ematica-plasmatica è stato di circa 0,9.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita di larotrectinib nel plasma dei pazienti oncologici che hanno ricevuto 100 mg di VITRAKVI due volte al giorno è stata di circa 3 ore. La clearance (CL) media di larotrectinib è stata di circa 34 L/h dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg di VITRAKVI.
Escrezione
Dopo somministrazione orale di 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, il 58% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 39% nelle urine, e dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante in associazione a una dose orale di 100 mg di larotrectinib, il 35% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 53% è stato riscontrato nelle urine. La frazione escreta sotto forma di farmaco immodificato nelle urine è stata del 29% dopo una dose e.v. di microtracciante, indicando come l’escrezione renale diretta sia responsabile del 29% della clearance totale.
Linearità / Non linearità
L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di larotrectinib dopo una dose singola nei soggetti adulti sani erano proporzionali alla dose fino a 400 mg e leggermente più che proporzionali alla dose a dosi comprese tra 600 e 900 mg.
Popolazioni particolari
Pazienti pediatrici
Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione l’esposizione (Cmax e AUC) nei pazienti pediatrici (da 1 mese a <3 mesi d’età) alla dose raccomandata di 100 mg/m2, con un massimo di 100 mg BID, è stata 3 volte più alta rispetto agli adulti (?18 anni di età) che ricevevano la dose di
100 mg BID. Alla dose raccomandata la Cmax nei pazienti pediatrici (da ?3 mesi a <12 anni di età) era più alta rispetto agli adulti, ma l’AUC era simile a quella degli adulti. Per i pazienti pediatrici di età superiore ai 12 anni, la dose raccomandata è probabile che dia Cmax e AUC simili a quelli osservati negli adulti.
I dati che definiscono l’esposizione nei bambini piccoli (da 1 mese a <6 anni di età) alla dose raccomandata sono limitati (n=33).
Anziani
I dati negli anziani sono limitati. Sono disponibili dati farmacocinetici soltanto in 2 pazienti sopra i 65 anni.
Pazienti con compromissione epatica
È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C) e in soggetti adulti sani di controllo con funzione epatica normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i
soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,3, di 2 e di
3,2 volte dell’AUC0-inf di larotrectinib rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. La Cmax è aumentata leggermente, rispettivamente di 1,1, di 1,1 e di 1,5 volte.
Pazienti con compromissione renale
È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti dializzati con malattia renale in stadio terminale e in soggetti adulti sani di controllo con funzione renale normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione renale è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,25 e 1,46 volte della Cmax e dell’AUC0-inf di larotrectinib rispetto ai soggetti con funzione renale normale.
Altre popolazioni particolari
Il sesso non sembra aver influito sulla farmacocinetica di larotrectinib in misura clinicamente significativa. Non erano disponibili dati sufficienti per studiare un potenziale effetto della razza sull’esposizione sistemica di larotrectinib.
Vitrakvi soluzione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vitrakvi soluzione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vitrakvi soluzione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vitrakvi soluzione: dati sulla sicurezza
Tossicità sistemica
La tossicità sistemica è stata determinata in studi condotti con una somministrazione orale giornaliera in ratti e scimmie per una durata massima di 3 mesi. Lesioni cutanee che hanno portato a limitazioni della dose sono state osservate soltanto nel ratto e sono state le principali responsabili di mortalità e morbidità. Nella scimmia non sono state osservate lesioni cutanee.
Segni clinici di tossicità gastrointestinale hanno portato a limitazioni della dose nella scimmia. Nel ratto è stata osservata una tossicità severa (STD10) a dosi corrispondenti a 1-2 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Nella scimmia non è stata osservata alcuna tossicità sistemica rilevante a dosi corrispondenti a > 10 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata.
Embriotossicità / Teratogenicità
Larotrectinib non si è dimostrato teratogeno o embriotossico dopo somministrazione giornaliera durante il periodo dell’organogenesi nei ratti e nei conigli in gravidanza a dosi materno-tossiche, corrispondenti a 32 volte (ratto) e 16 volte (coniglio) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. In entrambe le specie, larotrectinib attraversa la placenta.
Tossicità della riproduzione
Non sono stati condotti studi di fertilità con larotrectinib. Negli studi di tossicità di 3 mesi, larotrectinib non ha avuto effetti istologici sugli organi riproduttivi maschili nel ratto e nella scimmia alle massime dosi studiate, corrispondenti a circa 7 volte (ratti di sesso maschile) e 10 volte (scimmie di sesso maschile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Inoltre, larotrectinib non ha avuto effetti sulla spermatogenesi nel ratto.
In uno studio a dosi ripetute di 1 mese condotto nel ratto sono stati osservati meno corpi lutei, un aumento dell’incidenza di anestro e una riduzione del peso dell’utero con atrofia uterina; questi effetti sono stati reversibili. Negli studi di tossicità di 3 mesi non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi femminili nel ratto e nella scimmia a dosi corrispondenti a circa 3 volte (ratti di sesso femminile) e 17 volte (scimmie di sesso femminile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Larotrectinib è stato somministrato a giovani ratti dal giorno postnatale (PostNatal Day, PND) 7 a 70. È stata osservata mortalità pre-svezzamento (prima di PND 21) a dosi elevate corrispondenti a
2,5-4 volte l’AUC alla dose raccomandata. Sono stati osservati effetti sulla crescita e sul sistema nervoso a 0,5-4 volte l’AUC alla dose raccomandata. L’aumento del peso corporeo si è ridotto nei cuccioli maschi e femmine in pre-svezzamento, con un incremento post-svezzamento nelle femmine al termine dell’esposizione, mentre il ridotto aumento di peso corporeo è stato osservato nei maschi anche in post-svezzamento senza recupero. La riduzione della crescita nei maschi è stata associata ad un ritardo della pubertà. Gli effetti sul sistema nervoso (ad es. alterata funzionalità degli arti posteriori e, probabilmente, aumenti della chiusura palpebrale) hanno mostrato un parziale recupero. È stata segnalata anche una riduzione del tasso di gravidanza, nonostante il normale accoppiamento, a dosi elevate.
Genotossicità e cancerogenesi
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con larotrectinib.
Larotrectinib non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica (Ames) e nei test di mutagenesi su cellule di mammifero in vitro. Larotrectinib è risultato negativo anche al test del micronucleo nel topo in vivo alla massima dose tollerata di 500 mg/kg.
Sicurezza farmacologica
La sicurezza farmacologica di larotrectinib è stata valutata in diversi studi in vitro e in vivo nei quali sono stati presi in esame gli effetti sul sistema cardiovascolare (CV), sul SNC, sul sistema respiratorio e GI in varie specie. Larotrectinib non ha avuto effetti negativi sui parametri emodinamici e sugli intervalli all’ECG nelle scimmie monitorate con telemetria a esposizioni (Cmax) corrispondenti a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Larotrectinib non ha dimostrato effetti neurocomportamentali negli animali adulti (ratti, topi, scimmie cynomolgus) a un’esposizione (Cmax) di almeno 7 volte l’esposizione nell’uomo. Larotrectinib non ha avuto effetti sulla funzione respiratoria nel ratto a esposizioni (Cmax) corrispondenti ad almeno 8 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Nel ratto, larotrectinib ha accelerato il transito intestinale e aumentato la secrezione e l’acidità gastrica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vitrakvi soluzione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vitrakvi soluzione
Vitrakvi soluzione: interazioni
Effetti di altre sostanze su larotrectinib
200 mg una volta al giorno per 7 giorni ha provocato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib rispettivamente di 2,8 volte e di 4,3 volte.
I dati clinici in soggetti adulti sani dimostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con una singola dose di 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) ha provocato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, di 1,8 volte e di 1,7 volte.
Effetti di larotrectinib su altre sostanze
Effetti di larotrectinib su altri substrati di trasportatori
Effetti di larotrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR
Contraccettivi ormonali
Attualmente non è noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Pertanto, informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo barriera.
Vitrakvi soluzione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vitrakvi soluzione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
VITRAKVI altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti che ricevevano larotrectinib sono stati segnalati capogiri e affaticamento, soprattutto di Grado 1 e 2 durante i primi 3 mesi di trattamento. Questi effetti possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari durante questo periodo. Informare i pazienti di non guidare veicoli e usare macchinari fino a quando non siano ragionevolmente certi che la terapia con VITRAKVI non abbia effetti negativi (vedere paragrafo 4.4).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco