Tegsedi (Inotersen Sodico): sicurezza e modo d’azione
Tegsedi (Inotersen Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tegsedi è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo da transtiretina (hATTR) con polineuropatia in stadio 1 o 2.
Tegsedi: come funziona?
Ma come funziona Tegsedi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tegsedi
Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata; codice ATC: non ancora assegnato
. Meccanismo d’azione
Inotersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) 2?-O-2-metossietile (2?-MOE) fosforotioato che inibisce la secrezione di transtiretina (TTR) nell’uomo. Il legame selettivo di inotersen al RNA messaggero (mRNA) di TTR causa la degradazione del mRNA sia mutante sia wild-type (normale) di TTR, impedendo la sintesi della proteina TTR a livello epatico, con conseguenti significative riduzioni dei livelli della proteina TTR mutata e wild-type secreta dal fegato nella circolazione.
Effetti farmacodinamici
Nello studio pivotal NEURO-TTR, nel gruppo di trattamento con inotersen è stata osservata una riduzione robusta dei livelli circolanti di TTR durante il periodo di trattamento di 15 mesi, con variazioni percentuali medie della TTR sierica comprese tra il 68,41 e il 74,03% (range mediano: 74,64-78,98%) dalla Settimana 13 alla Settimana 65 (Figura 1) rispetto al basale. Nel gruppo placebo, la concentrazione sierica media di TTR è diminuita dell’8,50% alla Settimana 3 e successivamente si è mantenuta piuttosto costante per l’intero periodo di trattamento.
P l a c e b o
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TTR
Variazione % rispetto al basale
– 2 0
– 3 0
– 4 0
– 5 0
– 6 0
– 7 0
– 8 0
0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0
S t u d y W e e k
Settimana di studio
Figura 1 Variazione percentuale della TTR sierica nel tempo rispetto al basale
Efficacia e sicurezza clinica
Lo studio multicentrico NEURO-TTR, in doppio cieco, controllato con placebo, ha incluso 172 pazienti trattati affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina con polineuropatia (hATTR-PN). La malattia hATTR-PN è classificata in 3 stadi: i) i pazienti in stadio 1 non necessitano di assistenza per la deambulazione, ii) i pazienti in stadio 2 necessitano di assistenza per la deambulazione, e iii) i pazienti in stadio 3 necessitano di una sedia a rotelle. Nello studio pivotal NEURO-TTR sono stati arruolati soggetti con hATTR-PN in stadio 1 e 2 e punteggio NIS (Neuropathy Impairment Score) compreso tra ?10 e ?130. Lo studio ha valutato inotersen alla dose di 284 mg somministrato mediante singola iniezione sottocutanea una volta alla settimana per 65 settimane di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere inotersen o placebo. Gli endpoint primari di efficacia erano la variazione del punteggio composito mNIS+7 (punteggio NIS modificato + 7 test) dal basale alla Settimana 66 e del punteggio totale al questionario sulla qualità di vita Norfolk QoL-DN (Quality of Life – Diabetic Neuropathy). I pazienti sono stati
stratificati per stadio della malattia (Stadio 1 vs. Stadio 2), mutazione di TTR (V30M vs. non-V30M) e precedente trattamento con tafamidis o diflunisal (sì vs. no). Nella tabella 3 sono riportate le caratteristiche demografiche e della malattia al basale.
Tabella 3. Caratteristiche demografiche al basale
| Placebo (N=60) | Inotersen (N=112) | |
|---|---|---|
| Età (anni), media (DS) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Età ?65 anni, n (%) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Sesso maschile, n (%) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| Punteggio mNIS+7, media (DS) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Norfolk QoL-DN, media (DS) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
|
Stadio della malattia, n (%) Stadio 1 Stadio 2 |
42 (70,0)
18 (30,0) |
74 (66,1)
38 (33,9) |
|
Mutazione V30M di TTR1, n (%) Sì No |
33 (55,0)
27 (45,0) |
56 (50,0)
56 (50,0) |
|
Precedente trattamento con tafamidis o diflusinal1, n (%) Sì No |
36 (60,0)
24 (40,0) |
63 (56,3)
49 (43,8) |
| hATTR-CM², n (%) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
|---|---|---|
|
Durata della hATTR-PN3 (mesi) media (DS) |
64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
|
Durata della hATTR-CM3 (mesi) media (DS) |
34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
1 Sulla base del database clinico.
2 Definiti come tutti i pazienti con diagnosi di amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina con cardiomiopatia (hATTR-CM) all’ingresso nello studio o con spessore della parete del ventricolo sinistro >1,3 cm all’ecocardiogramma senza storia nota di ipertensione persistente.
3 Durata dall’insorgenza della sintomatologia alla data del consenso informato.
Le variazioni di entrambi gli endpoint primari (mNIS+7 e Norfolk QoL-DN) rispetto al basale hanno dimostrato un beneficio statisticamente significativo a favore del trattamento con inotersen alla Settimana 66 (tabella 4). I risultati alla Settimana 66 su molteplici caratteristiche della malattia [mutazione di TTR (V30M, non-V30M)], stadio della malattia (Stadio 1, Stadio 2), precedente trattamento con tafamidis o diflunisal (sì, no), presenza di hATTR-CM (sì, no) hanno evidenziato un beneficio statisticamente significativo in tutti i sottogruppi sulla base del punteggio composito mNIS+7 e, in tutti i sottogruppi tranne uno (set CM-Eco; p=0,067), sulla base del punteggio totale Norfolk QoL-DN (tabella 5). Inoltre, i risultati di analisi effettuate sui punteggi compositi dei componenti del punteggio mNIS+7 e dei domini Norfolk QoL-DN sono coerenti con l’analisi degli endpoint primari e hanno evidenziato un beneficio per le neuropatie motorie, sensoriali e autonomiche (figura 2).
Tabella 4. Analisi degli endpoint primari basata su mNIS+7 e Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Norfolk QOL-DN | |||
|---|---|---|---|---|
| Placebo (N=60) | Inotersen (N=112) | Placebo (N=60) | Inotersen (N=112) | |
| Basale | ||||
| n | 60 | 112 | 59 | 111 |
| Media (DS) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
|
Variazione alla Settimana 66 n LSM (ES) IC al 95% Differenza di LSM (Tegsedi – Placebo) IC al 95% Valore di P |
60 | 112 | 59 | 111 |
| 25,43 (3,225) | 10,54 (2,397) | 12,94 (2,840) | 4,38 (2,175) | |
| 19,11; 31,75 | 5,85; 15,24 | 7,38; 18,51 | 0,11; 8,64 | |
| -14,89 | -8,56 | |||
| -22,55; -7,22 | -15,42; -1,71 | |||
| <0,001 | 0,015 | |||
Tabella 5. Analisi di sottogruppo per i punteggi mNIS+7 e Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Norfolk QOL-DN | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Variazione rispetto al basale Inotersen – Placebo |
Variazione rispetto al basale Inotersen – Placebo |
|||||
| Sottogruppo |
n (Placebo, Inotersen) |
Differenza LSM (ES) | Valore di P |
n (Placebo, Inotersen) |
Differenza LSM (ES) | Valore di P |
| Settimana 66 | ||||||
| V30M | 32, 58 | -13.52 | p<0.001 | 32, 58 | -8.14 | p=0.042 |
| (3.795) | (3.998) | |||||
| Non-V30 | 28, 54 | -19.06 | p<0.001 | 27, 53 | -9.87 | p=0.034 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| (5.334) | (4.666) | |||||
| Malattia in | 39, 74 | -12.13 | P=0.002 | 38, 73 | -8.44 | p=0.023 |
| stadio I | (3.838) | (3.706) | ||||
| Malattia in | 21, 38 | -24.79 | p<0.001 | 21, 38 | -11.23 | p=0.033 |
| stadio II | (5.601) | (5.271) | ||||
| Precedente | 33, 61 | -18.04 | p<0.001 | 32, 60 | -9.26 | p=0.022 |
| uso di | (4.591) | (4.060) | ||||
| stabilizzatori | ||||||
| Naïve al | 27, 51 | -14.87 | p<0.001 | 27, 51 | -10.21 | p=0.028 |
| trattamento | (4.377) | (4.659) | ||||
| Set CM-Eco | 33, 75 | -14.94 | p<0.001 | 33, 75 | -7.47 | p=0.067 |
| (4.083) | (4.075) | |||||
| Set no CM- | 27, 37 | -18.79 | p<0.001 | 26, 36 | -11.67 | p=0.006 |
| Eco | (5.197) | (4.213) |
mNIS+7 (p<0.001) NIS (p<0.001)
+7 modificati (p=0.020) NIS-W (p<0.001) NIS-R (p=0.177) NIS-S (p<0.001) HRDB (p=0.704)
Conduzione nervosa (p=0.051) Pressione al tatto (p=0.101)
Dolore da calore (p=0.007)
A favore di inotersen
A favore del placebo
Differenza LSM nella variazione rispetto al basale alla Settimana 66 (dimensione dell’effetto inotersen-placebo, IC al 95%)
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Figura 2 Differenza nella variazione della media dei minimi quadrati (LSM) per i componenti del punteggio mNIS+7 tra i gruppi di trattamento rispetto al basale
Secondo un’analisi condotta sui soggetti responder secondo il punteggio mNIS+7, con variazioni delle soglie comprese tra incrementi di 0 e 30 punti rispetto al basale (sul set di sicurezza), a ogni soglia valutata, il gruppo trattato con inotersen ha evidenziato un tasso di risposta circa 2 volte superiore rispetto al gruppo placebo, dimostrando una risposta costante. Sono stati considerati responder i soggetti che presentavano una variazione rispetto al basale pari o inferiore al valore soglia. I soggetti che interrompevano anticipatamente il trattamento, a prescindere dal motivo, o per i quali non erano disponibili tutti i dati della Settimana 66, sono stati considerati non-responder. A tutte le soglie superiori a una variazione di 0 punti è emersa una significatività statistica a favore di inotersen.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tegsedi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’amiloidosi da transtiretina (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Tegsedi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tegsedi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tegsedi
Assorbimento
A seguito di somministrazione sottocutanea, inotersen viene assorbito rapidamente nella circolazione sistemica con modalità dose-dipendente, e il tempo mediano alla massima concentrazione plasmatica (Cmax) di inotersen viene generalmente raggiunto entro 2-4 ore.
Distribuzione
Inotersen presenta un forte legame (>94%) con le proteine plasmatiche umane e la frazione legata è indipendente dalla concentrazione del farmaco. In pazienti con hATTR, il volume di distribuzione apparente di inotersen allo stato stazionario è di 293 L. L’alto volume di distribuzione suggerisce un’ampia distribuzione di inotersen nei tessuti a seguito di somministrazione sottocutanea.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’eliminazione di inotersen avviene sia tramite il metabolismo nei tessuti sia attraverso l’escrezione urinaria. Inotersen e i suoi metaboliti oligonucleotidi più corti sono escreti attraverso le urine nell’uomo. Il recupero urinario del medicinale originario è limitato a meno dell’1% entro le 24 ore post-dose. A seguito di somministrazione sottocutanea, l’emivita di eliminazione di inotersen è di circa 1 mese.
Popolazioni speciali
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, fattori quali età, peso corporeo, sesso o razza non hanno alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di inotersen. In alcuni casi, le valutazioni definitive sono state limitate poiché le covariate erano limitate da una numerosità complessiva bassa.
Popolazione anziana
Non sono emerse differenze generali in termini di farmacocinetica tra pazienti adulti e pazienti anziani.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’insufficienza renale lieve e moderata non ha effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica di inotersen. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale severa.
Insufficienza epatica
Tegsedi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tegsedi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tegsedi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tegsedi: dati sulla sicurezza
Tossicologia
In studi di tossicità cronica su topi, ratti e scimmie, alla dose terapeutica raccomandata di inotersen sono emerse riduzioni delle conte piastriniche nell’ordine di 1,4 -2 volte la AUC nell’uomo. In singoli
esemplari di scimmia sono state osservate gravi riduzioni dei livelli di piastrine in associazione a un aumento di sanguinamento o ecchimosi. Le conte piastriniche si sono normalizzate con l’interruzione del trattamento, ma alla ripresa della somministrazione di inotersen sono diminuite a livelli ancora inferiori. Ciò suggerisce un meccanismo di correlazione immunologica.
In diversi organi di tutte le specie prese in esame è stato riscontrato un uptake ampio e persistente di inotersen da parte di vari tipi di cellule inclusi monociti/macrofagi, cellule dell’epitelio tubulare prossimale renale, cellule epatiche di Kupffer e infiltrati di cellule istiocitarie nei linfonodi e nelle sedi di iniezione. Nei ratti, alla dose terapeutica raccomandata, l’accumulo renale di inotersen è risultato associato a proteinuria in misura pari a 13,4 volte l’AUC nell’uomo. Inoltre, nei topi e nei ratti è stata osservata una riduzione del peso del timo dovuta alla deplezione linfocitaria. Nelle scimmie, è stata osservata infiltrazione cellulare perivascolare da parte di cellule linfoistiocitarie in molteplici organi. In tutte le specie animali prese in esame, alla dose terapeutica raccomandata queste alterazioni pro- infiammatorie a livello degli organi sono state osservate nell’ordine di 1,4-6,6 volte l’AUC nell’uomo e sono state accompagnate da aumenti di varie citochine/chemochine plasmatiche.
Genotossicità/cancerogenicità
Inotersen non ha evidenziato potenziale genotossico né in vitro né in vivo e non è risultato cancerogeno in topi rasH2 transgenici.
Tossicologia della riproduzione
Nei topi e nei conigli, a circa 3 volte la dose equivalente alla dose massima raccomandata nell’uomo, inotersen non ha mostrato effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embrio-fetale o sullo sviluppo postnatale. Nei topi, il passaggio nel latte è risultato basso. Tuttavia, inotersen non è farmacologicamente attivo nei topi e nei conigli. Pertanto, in questi studi è stato possibile rilevare solo gli effetti correlati alla chimica di inotersen. Ciò nonostante, non sono emersi effetti sullo sviluppo embrio-fetale nel topo quando è stato usato un analogo murino di inotersen, associato a un’inibizione del ~60% (range individuale fino a una riduzione del 90%) dell’espressione del mRNA di TTR.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tegsedi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tegsedi
Tegsedi: interazioni
Occorre usare cautela con medicinali antitrombotici, medicinali antiaggreganti piastrinici e medicinali in grado di abbassare la conta piastrinica quali, per esempio, acido acetilsalicilico, clopidogrel, warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa come rivaroxaban e apixaban e inibitori della trombina come dabigatran (vedere paragrafo 4.4).
Occorre usare cautela con l’uso concomitante di medicinali nefrotossici e altri medicinali che possono compromettere la funzionalità renale quali sulfonamidi, antagonisti dell’aldosterone, anilidi, alcaloidi naturali dell’oppio e altri oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Benché l’analisi della farmacocinetica di popolazione non abbia evidenziato effetti clinicamente rilevanti di alcuni medicinali nefrotossici sulla clearance di inotersen o sul potenziale effetto sulla funzionalità renale, non sono state condotte valutazioni sistematiche della co-somministrazione di inotersen e di medicinali potenzialmente nefrotossici.
Tegsedi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tegsedi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Tegsedi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco