Tiorfanor: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Tiorfanor (Racecadotril): sicurezza e modo d’azione

Tiorfanor (Racecadotril) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Tiorfanor รจ indicato per il trattamento sintomatico della diarrea acuta negli adulti quando il trattamento causale non รจ possibile.

Se il trattamento causale รจ possibile, racecadotril puรฒ essere somministrato come trattamento complementare.

Tiorfanor: come funziona?

Ma come funziona Tiorfanor? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Tiorfanor

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidiarroici. Codice ATC: A07XA04

Racecadotril รจ un profarmaco che deve essere idrolizzato nel suo metabolita attivo tiorfan, che รจ un inibitore dellโ€™encefalinasi, un enzima peptidasi della membrana cellulare situato in vari tessuti, in particolare nellโ€™epitelio dellโ€™intestino tenue.

Questo enzima contribuisce allโ€™idrolisi dei peptidi esogeni ed endogeni, quali le encefaline.

Racecadotril protegge le encefaline dalla degradazione enzimatica, prolungando cosรฌ la loro azione a livello delle sinapsi encefalinergiche nellโ€™intestino tenue e riducendo lโ€™ipersecrezione.

Racecadotril รจ un principio attivo antisecretorio intestinale puro. Esso determina una riduzione dellโ€™ipersecrezione intestinale dellโ€™acqua e degli elettroliti indotta dalla tossina colerica o dallo stato infiammatorio, e non ha effetti sullโ€™attivitร  secretoria basale. Racecadotril svolge una rapida attivitร  antidiarroica, senza alterare il tempo di transito intestinale.

Racecadotril non determina una distensione addominale. Nel corso del suo sviluppo clinico, racecadotril ha causato lโ€™insorgenza di stipsi secondaria in una percentuale di pazienti paragonabile a quella riscontrata con la somministrazione di placebo.

In caso di somministrazione orale, lโ€™attivitร  si esplica esclusivamente a livello periferico, senza effetti sul sistema nervoso centrale.

Uno studio cross-over randomizzato ha dimostrato che racecadotril 100 mg alla dose terapeutica (1 capsula) o a una dose piรน elevata (4 capsule) non induce il prolungamento dellโ€™intervallo QT/QTc in 56 volontari sani (al contrario della moxifloxacina, usata come controllo).

Efficacia clinica:

La seguente tabella riporta, per ciascuno studio e per ciascun trattamento, il numero medio di scariche diarroiche (NSD, variabile principale) e la durata media degli episodi di diarrea (DMD), dallโ€™inclusione fino alla guarigione.

Studio P05-12 Studio P04-02
Numero medio di scariche (NSD) Mediana della durata degli episodi di diarrea (MDD) in ore Numero medio di scariche (NSD) Mediana della durata degli episodi di diarrea (MDD) in ore
C100 6 33 6.2 17.5
T175 4 24 4 13.7

Eโ€™ stata eseguita una metanalisi sui due studi effettuati: rispetto a un numero medio basale di scariche diarroiche (NSD), rilevato nelle ultime 24 ore prima dellโ€™inclusione, di 5,96, il NDS osservato dallโ€™inclusione fino alla guarigione รจ stato di 4, nei pazienti trattati con T175 (n totale= 227), e di 6 nei pazienti trattati con C100 (ntotale= 229) (differenza = -2.0 [p25-p75:- 3,21, -0,78] (P<0.001). La mediana della durata degli episodi di diarrea (MDD), dallโ€™inclusione alla guarigione, รจ stata rispettivamente di 20 ore (T175) e di 26 ore (C100) con un rischio relativo T175/C100 di 0,73 [95% CI: 0,60-0,88], p=0,001). La diarrea si quindi รจ risolta piรน rapidamente nei pazienti trattati con T175 rispetto a quelli trattati con C100.


Tiorfanor: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Tiorfanor, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Tiorfanor

Assorbimento

Racecadotril รจ rapidamente assorbito in seguito a somministrazione orale. Lโ€™esposizione allo stato stazionario รจ paragonabile allโ€™esposizione in seguito alla somministrazione di una singola dose.

Benchรฉ la biodisponibilitร  del racecadotril non venga alterata dal cibo, il picco di attivitร  viene ritardato di circa unโ€™ora e mezza.

Distribuzione

Nel plasma, dopo la somministrazione a volontari sani di una dose orale di racecadotril marcato C-14, la concentrazione di racecadotril nel sangue era piรน di 200 volte superiore di quella delle cellule ematiche e quella nel plasma 3 volte superiore di quella dellโ€™intero sangue. Il farmaco non si รจ quindi legato alle cellule ematiche a livelli significativi. La distribuzione di radiocarbonio in altri tessuti corporei era moderata, come indicato dal volume medio apparente di distribuzione nel plasma di 66,4 L/kg.

Il novanta percento del metabolita attivo di racecadotril, tiorfan=(RS)-N-(1-osso-2-(mercaptometil)-3- fenilpropil) glicina รจ legato alle proteine plasmatiche, soprattutto allโ€™albumina.

Le proprietร  farmacologiche di racecadotril non sono modificate dalla ripetizione della dose o dalla somministrazione negli anziani.

La durata e lโ€™entitร  dellโ€™effetto di racecadotril sono dose-dipendenti. Il picco dโ€™inibizione dellโ€™encefalinasi plasmatica viene raggiunto in circa 2 ore e corrisponde a unโ€™inibizione del 75% con una dose di 100 mg. Con una dose di 100 mg, la durata dellโ€™inibizione dellโ€™encefalinasi plasmatica รจ di circa 8 ore.

Biotrasformazione

Lโ€™emivita di racecadotril, calcolata come inibizione dellโ€™encefalinasi plasmatica, รจ di circa 3 ore. Racecadotril viene rapidamente idrolizzato in tiorfan (RS)-N-(1- osso-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, il metabolita attivo, a sua volta trasformato in metaboliti inattivi identificati come sulfossido di S– metiltiorfan, S-metiltiorfan, acido propionico 2-metanosulfinilmetile e acido propionico 2-metilsulfanilmetile, tutti formatisi con unโ€™esposizione sistemica al farmaco progenitore superiore al 10%.

Sono stati rilevati e quantificati altri metaboliti minori nelle urine e nelle feci.

La somministrazione ripetuta di racecadotril non causa accumuli nellโ€™organismo.

I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfan e i quattro principali metaboliti inattivi non inibiscono le principali isoforme enzimatiche CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 e 2C19 a livelli clinicamente rilevanti.

I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfan e i quattro principali metaboliti inattivi non inducono le isoforme enzimatiche CYP (famiglia 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famiglia 1A, 2E1) e gli enzimi coniugati UGT a livelli clinicamente rilevanti.

Racecadotril non altera i legami proteici delle sostanze attive fortemente legate alle proteine, quali tolbutamide, warfarin, acido niflumico, digossina o fenitoina.

Nei pazienti con insufficienza epatica [cirrosi, classe B della classificazione di Child-Pugh], il profilo cinetico del metabolita attivo di racecadotril ha evidenziato valori di Tmax e Tยฝ analoghi e valori di Cmax (-65%) e AUC (-29%) inferiori a quelli riscontrati nei soggetti sani.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 11-39 ml/min), il profilo cinetico del metabolita attivo di racecadotril ha evidenziato valori di Cmax (-49%) inferiori e valori di AUC (+16%) e Tยฝ superiori a quelli riscontrati nei volontari sani (clearance della creatinina >70 ml/min).

Nella popolazione pediatrica, i risultati farmacocinetici sono simili a quelli della popolazione adulta, con il Cmax raggiunto 2 ore e 30 minuti dopo la somministrazione. Non si rilevano accumuli in seguito a dosi multiple somministrate ogni 8 ore, per 7 giorni.

Escrezione

Racecadotril viene eliminato sottoforma di metaboliti attivi e inattivi. Lโ€™escrezione avviene principalmente per via renale (81,4%) e, in misura di molto inferiore, per via fecale (8% circa). La via polmonare non risulta significativa (meno dellโ€™1% della dose).


Tiorfanor: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Tiorfanor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tiorfanor รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Tiorfanor: dati sulla sicurezza

Studi di tossicitร  cronica di 4 settimane su scimmie e cani, rilevanti per la durata del trattamento nellโ€™uomo, non indicano alcun effetto a dosi fino a 1250 mg/kg/giorno e 200 mg/kg, corrispondenti rispettivamente a margini di sicurezza di 625 e 62 (rispetto allโ€™uomo).

Racecadotril non si รจ dimostrato immunotossico nei topi trattati con racecadotril fino a 1 mese. Esposizioni piรน prolungate (1 anno) nelle scimmie hanno mostrato infezioni generalizzate e ridotte risposte anticorpali alle vaccinazioni alla dose di 500 mg/kg/giorno e assenza di infezione/immunodepressione alla dose di 120 mg/kg/giorno. Parimenti, in cani trattati con 200 mg/kg/giorno per 26 settimane sono variati alcuni parametri di infezione/immunitari. La loro rilevanza clinica non รจ nota: vedere paragrafo 4.8

Non sono stati riscontrati effetti mutageni o clastogeni di racecadotril nei test standard in vitro e in vivo. Non sono stati effettuati test sulla cancerogenicitร  con racecadotril poichรฉ il farmaco รจ previsto per trattamenti a breve termine.

La tossicitร  riproduttiva e dello sviluppo (studi su fertilitร  e sviluppo embrionale precoce, sviluppo prenatale e postnatale compresa la funzione materna, sviluppo embrionale-fetale) non ha rivelato effetti speciali per racecadotril.

Altri effetti preclinici (per esempio, anemia aplastica grave, aumento della diuresi, chetonuria, diarrea) sono stati osservati esclusivamente in caso di esposizione considerata sufficientemente superiore allโ€™esposizione massima prevista per lโ€™uomo. La loro rilevanza clinica non รจ nota.

Altri studi sulla sicurezza farmacologica non hanno evidenziato effetti nocivi di racecadotril sul sistema nervoso centrale, sul sistema cardiovascolare e sulla funzione respiratoria.

Negli animali, racecadotril ha determinato un aumento degli effetti della butilscopolamina sul transito intestinale e dellโ€™effetto anticonvulsivo della fenitoina.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Tiorfanor: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tiorfanor

Tiorfanor: interazioni

Interazioni di racecadotril con inibitori dellโ€™enzima di conversione dellโ€™angiotensina (ACE).

Lโ€™uso concomitante di racecadotril e ACE inibitori (es. captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril) puรฒ aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Nellโ€™uomo, il trattamento congiunto con racecadotril e loperamide o nifuroxazide non modifica la cinetica di racecadotril.


Tiorfanor: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Tiorfanor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Racecadotril non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco