Toctino (Alitretinoina): sicurezza e modo d’azione
Toctino (Alitretinoina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TOCTINO è indicato negli adulti per il trattamento dell’eczema cronico severo alle mani, resistente al trattamento con potenti corticosteroidi topici.
È più probabile che rispondano al trattamento i pazienti affetti da eczema prevalentemente a carattere ipercheratosico rispetto ai pazienti nei quali l’eczema è prevalentemente a carattere disidrosico (vedere paragrafo 5.1).
Toctino: come funziona?
Ma come funziona Toctino? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Toctino
Categoria farmacoterapeutica: Altri dermatologici Codice ATC: D11AH04
Meccanismo di azione
L’azione farmacologica dei retinoidi può essere spiegata mediante i loro effetti su proliferazione cellulare, differenziazione cellulare, apoptosi, angiogenesi, cheratinizzazione, secrezione sebacea e immunomodulazione. A differenza di altri retinoidi, che sono agonisti specifici dei recettori RAR o RXR, l’alitretinoina si lega ai membri di entrambe le famiglie di recettori. Il meccanismo d’azione dell’alitretinoina nell’eczema cronico delle mani non è noto. L’alitretinoina ha dimostrato effetti immunomodulatori e antiinfiammatori importanti per l’infiammazione della cute. L’alitretinoina sopprime le chemochine che sono coinvolte nel reclutamento dei leucociti ai siti di infiammazione cutanea, riduce la proliferazione dei linfociti T e delle cellule presentanti l’antigene e inibisce l’effetto sulla differenziazione cellulare. I legandi dei recettori CXCR3 e le chemochine CCL20, espressi nelle lesioni epidermiche eczematose, sono regolati verso il basso dall’alitretinoina nei cheratinociti stimolati dalla citochina e nelle cellule endoteliali dermiche.
Inoltre, l’alitretinoina sopprime l’espansione dei sottoinsiemi di leucociti attivati dalla citochina e delle cellule presentanti l’antigene.
È stato osservato che negli esseri umani l’alitretinoina ha solo una minima influenza sulla secrezione di sebo.
Efficacia clinica
La sicurezza e l’efficacia di TOCTINO in pazienti affetti da eczema cronico severo alle mani (Chronic hand eczema o CHE) non responsivi al trattamento con potenti corticosteroidi topici è stata valutata in due studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo.
L’obiettivo primario in questi studi era la valutazione della percentuale di pazienti che hanno ottenuto risposte di valutazione globale dei medici (Physicians Global Assessment o PGA) comprese fra mani guarite o quasi guarite al termine della terapia (vedere Tabella 1). La durata del trattamento è stata da 12 a 24 settimane.
Gli obiettivi secondari includevano la percentuale di responders parziali (pazienti che hanno ottenuto almeno un modesto miglioramento della malattia), tempo di risposta (ottenimento di mani guarite o quasi del tutto guarite), riduzione del punteggio totale dei sintomi delle lesioni modificato (mTLSS), la valutazione globale della gravità della malattia effettuata dal paziente (Patient global assessment o PaGA) e la riduzione dell’entità della malattia (vedere Tabella1).
Gli obiettivi secondari includevano una stima media del tempo di risposta (tempo dall’inizio del trattamento dello studio randomizzato alla prima valutazione PGA di guarigione o quasi guarigione), la riduzione del punteggio totale dei sintomi delle lesioni modificato (mTLSS), la valutazione globale della gravità della malattia (PaGA) effettuata dal paziente e la riduzione dell’entità della malattia al termine della malattia (vedere Tabella 1).
Tabella 1 Risultati: Obiettivi primari e principali obiettivi secondari
| BAP00089 (BACH) | BAP01346 (HANDEL) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Obiettivo primario |
10 mg | 30 mg | Placebo | 30 mg | Placebo |
|
Popolazione ITT |
N = 418 | N = 409 | N = 205 | N = 298 | N = 298 |
| PGA al termine del trattamento n (%) | |||||
| Risposta Totale | 115 (27,5%) | 195 (47,7%) | 34 (16,6%) | 118 (39,6%) | 44 (14,8%) |
| Guarito | 39 (9,3%) | 90 (22,0%) | 6 (2,9%) | 58 (19,5%) | 14 (4,7%) |
| Quasi guarito | 76 (18,2%) | 105 (25,7%) | 28 (13,7%) | 60 (20,1%) | 30 (10,1%) |
|
Rispetto al placebo a |
P = 0,004 | P <0,001 | NA | P <0,001 | NA |
| Obiettivi secondari | |||||
| PaGA al termine del trattamento n (%) | |||||
|
Guarito o quasi guarito |
101 (24,2%) | 163 (39,9%) | 31 (15,1%) | 117 (39,3%) | 41 (13,8%) |
|
Rispetto al placebo a |
P = 0,013 | P <0,001 | NA | P <0,001 | NA |
| Cambiamento della percentuale dal mTLSS basale al termine del trattamento | |||||
| Media (STD) | -50,79 (36,13) | -60,80 (38,58) | -37,30 (37,65) | -53,99 (40,16) | -29,86 (37,83) |
| Mediana | -56,25 | -75,0 | -38,68 | -67,70 | -24,40 |
| Min-Max | -100 – 66,7 | -100 – 175 | -100 – 72,7 | -100 – 60 | – 100 – 63,6 |
| Rispetto al placebo b | P <0,001 | P <0,001 | NA | P <0,001 | NA |
| Cambiamento della percentuale dall’entità della malattia basale al termine del trattamento | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Media (STD) | – 40,01 (49,57) | -54,15 (46,89) | -31,93 (45,56) | -46,56 (53,75) | -24,20 (48,21) |
| Mediana | -50,0 | -75,0 | -33,33 | -62,50 | -18,20 |
| Min – Max | -100 – 200 | -100 – 140 | -100 – 130 | -100 – 166,7 | -100 – 140 |
| Rispetto al placebo b | P = 0,016 | P <0,001 | NA | P <0,001 | NA |
| Tempo medio di risposta per responders al termine del trattamento | |||||
| Mediana (giorni) | 115,0 | 85,0 | 141 | 65,0 | 117,0 |
|
Rispetto al placebo c |
P = 0,01 | P <0,001 | NA | P <0,001 | NA |
| Grado di risposta parziale (malattia eliminata, quasi eliminata o alleviata) | |||||
| N (%) | 207 (49,5%) | 254 (62,1%) | 74 (36,1%) | NA | NA |
a: Dai test chi-quadrato corretti per la continuità con il metodo pairwise rispetto a placebo basati sulla proporzione di responders.
b: dal test Kruskal Wallis non parametrico rispetto a placebo basato sul cambiamento medio dal valore basale.
c: dal test Log Rank rispetto a placebo basato sul tempo medio di risposta.
Durata del trattamento
Coorte A) ha mostrato che quando i soggetti avevano mani guarite o quasi guarite, non c’era correlazione tra la durata del trattamento e la probabilità di ricaduta. Pertanto, l’interruzione della terapia è raccomadata in pazienti che hanno ottenuto mani guarite o quasi del tutto guarite prima delle 24 settimane (vedere paragrafo 4.2). Negli studi clinici pre-registrativi il 67% dei soggetti che ha risposto al trattamento con alitretinoina non torna allo stato di malattia grave 24 settimane dopo l’interruzione del trattamento e pertanto non potrebbe essere candidato nuovamente al trattamento durante quel periodo di tempo.
Ripresa del trattamento
Toctino: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Toctino, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Toctino
Assorbimento
L’alitretinoina è un composto con una bassa solubilità, bassa permeabilità e con una bassa e variabile
biodisponibilità.
L’alitretinoina non è assorbita completamente nel tratto gastrointestinale a digiuno. L’ esposizione sistemica viene aumentata significativamente (>2 volte) quando assunta con un pasto ad alto contenuto di grassi.
Dati ottenuti da studi in vitro sul sistema gastrointestinale suggeriscono che la quantità di alitretinoina disponibile per l’assorbimento si differenzia con l’assunzione di grassi (quando assunta con un pasto con circa il 25% di grassi, la quantità disponibile per l’assorbimento è minore di quando è assunta con un pasto con il ~ 40% o ~ 60% di grassi). Pertanto, l’alitretinoina deve essere somministrata con un pasto principale una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora del giorno per massimizzare l’esposizione
Dopo la somministrazione di 30mg di alitretinoina una volta al giorno con un pasto contenente circa il 40% di grassi, la Tmax mediana è di 4 ore, la Cmax media è di 177 ng/mL, e la AUC (0-?) media è di 405 ng*h/mL.
I picchi di concentrazione plasmatica (Cmax) e di esposizione (AUC) dell’alitretinoina aumentano con l’incremento della singola dose in un range da 5 a 150 mg. I valori dell’AUC dell’alitretinoina aumentano
proporzionalmente con la dose per le dosi giornaliere di 10 mg a 30 mg. La Cmax dell’alitretinoina può aumentare meno che proporzionalmente con l’aumento della dose.
Distribuzione
L’alitretinoina si lega per il 99,1% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione dell’alitretinoina è stato stimato essere superiore a quello extracellulare (>14L), ma inferiore all’acqua corporea totale.
Metabolismo
Non ci sono consistenti cambiamenti tempo-dipendenti (nè induzione nè accumulo) nella farmacocinetica dell’alitretinoina o dei suoi metaboliti misurabili.
Eliminazione
L’alitretinoina è un retinoide endogeno. Le concentrazioni di alitretinoina ritornano a livelli endogeni entro 2
– 3 giorni dopo il termine del trattamento.
L’escrezione di una dose di alitretinoina radiomarcata è stata completa, con approssimativamente il 94% della dose recuperata entro 14 giorni. Il materiale radiomarcato è stato eliminato principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti (63%, con meno dell 1% come farmaco originario non modificato), con una percentuale più piccola (circa il 30%, con 1% come farmaco originario non modificato) nelle feci. Il composto di escrezione più abbondante è il glucuronide della 4-ossi-alitretinoina che ammonta al 6,5% della dose nelle urine.
L’emivita di eliminazione è mediamente 9 ore per alitretinoina e 10 ore per 4-ossi-alitretinoina.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
La farmacocinetica dell’alitretinoina e dei suoi metaboliti misurabili in popolazioni speciali (obesità, genere, età, e compromissione renale) sono state valutate in uno studio con 32 soggetti con CHE da moderato a grave che hanno ricevuto alitretinoina da 12 a 24 settimane. Queste analisi hanno mostrato:
Un elevato peso corporeo o indice di massa corporea (BMI) non causa cambiamenti clinicamente significativi nell’esposizione ad alitretinoina o a 4-ossi-alitretinoina.
Genere
Non ci sono differenze clinicamente significative correlate al genere nell’AUC e nella Cmax dell’alitretinoina o della 4-ossi-alitretinoina.
Anziani
Anche se i dati farmacocinetici in soggetti anziani sono limitati (n=6 sopra i 60 anni di età e n=3 sopra i 65 anni di età), non sembra esserci una correlazione tra l’aumento dell’età e l’AUC o la Cmax dose-normalizzata dell’alitretinoina o della 4-ossi-alitretinoina.
Un modello longitudinale dose-risposta da studi di efficacia clinica mostra che i soggetti anziani (n=126) hanno una risposta più precoce e più pronunciata al trattamento e meno probabilità di ricadute, ma hanno più probabilità di manifestare livelli elevati di trigliceridi dopo 12 – 16 settimane di trattamento.
Compromissione renale
Mentre non sono disponibili dati farmacinetici in soggetti con compromissione renale moderata, la farmacocinetica dell’alitretinoina non è influenzata dalla compromissione renale lieve, con un AUC media di 342 (intervallo:237-450) e 312 (195-576) ng*h/mL in quelli con una clearance della creatinina stimata in 60- 90 mL/min (n=8) o > 90 mL/min (n=23), rispettivamente normalizzati ad una dose di alitretinoina di 30 mg. La Cmax e l’AUC(0-tau) della 4-ossi-alitretinoina possono essere leggermente più elevate in soggetti con lieve compromissione renale, anche se l’effetto è minimo (< 20%).
Non sono disponibili dati in soggetti con compromissione renale grave (CrCl <30 mL/min) o patologie renali allo stadio terminale.
Compromissione epatica
Uno studio di farmacocinetica condotto su 8 soggetti con cirrosi epatica e Child-Pugh Class A (lieve, n=6) o B (moderata, n=2) e su 8 soggetti sani di pari genere, età, altezza e peso mostra che non ci sono differenze clinicamente rilevanti tra pazienti con compromissione epatica e soggetti sani nella Cmax (media ± deviazione standard [DS]: 101 ± 40 ng/mL vs 144±40 ng/mL, rispettivamente) o nell’AUC (media±DS: 248 ± 116 ng/mL vs 314 ± 86 ng/mL, rispettivamente) dell’alitretinoina. La Cmax (media ± DS: 30 ± 20 ng/mL vs 56±25 ng/mL, rispettivamente) o l’AUC (media±DS: 162 ± 82 ng/mL vs 219 ± 49 ng/mL, rispettivamente) della 4- ossi-alitretinoina sono inferiori in pazienti con compromissione epatica.
Non sono disponibili dati in soggetti con compromissione epatica grave e i dati in pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati.
La cinetica dell’alitretinoina non è stata studiata in pazienti sotto i 18 anni.
Toctino: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Toctino agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Toctino è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Toctino: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
Come per gli altri retinoidi, la tossicità acuta dell’alitretinoina nel topo e nel ratto è risultata bassa. La DL50 dopo somministrazione intraperitoneale è stata >4000 mg/kg dopo 24 ore e di 1400 mg/kg dopo 10 giorni. La DL50 approssimativa dopo somministrazione orale nel ratto è stata 3000 mg/kg.
Tossicità cronica
L’alitretinoina è stata valutata in studi a lungo termine fino a 9 mesi nel cane e 6 mesi nel ratto. I segni di tossicità erano in relazione alla dose e si sono manifestati a concentrazioni del farmaco simili alla concentrazione terapeutica nell’uomo basata sull’AUC. Gli effetti erano caratteristici per i retinoidi (coerenti con l’ipervitaminosi A) ed erano generalmente reversibili spontaneamente.
Teratogenicità
Come altri retinoidi, è stato dimostrato che l’alitretinoina è teratogena in vitro e in vivo.
A causa del potenziale teratogeno dell’alitretinoina, le donne in età fertile devono rispettare severe misure di prevenzione della gravidanza durante e nel mese successivo alla terapia con alitretinoina (vedere paragrafo
4.3 "Controìndìcazìonì", paragrafo 4.4 "Avvertenze e precauzìonì specìalì per l’uso" e paragrafo 4.6 "Gravìdanza e allattamento").
Fertilità
L’alitretinoina è stata valutata in uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto. La dose più alta utilizzata, che ha raggiunto concentrazioni plasmatiche simili a quelle osservate negli umani, non ha determinato effetti sui parametri riproduttivi.
Come per gli altri retinoidi sono stati osservati effetti reversibili sugli organi riproduttivi maschili in animali da esperimento, come disturbi alla spermatogenesi e lesioni degenerative associate dei testicoli. Il margine di sicurezza nel cane rispetto al livello di non tossicità per gli organi riproduttivi maschili era di 1-6 per la dose umana di 30 mg.
Mutagenicità
Nei test in vitro o in vivo, l’alitretinoina si è dimostrata essere non mutagena.
Carcinogenicità
L’alitretinoina è stata valutata in studi di carcinogenicità della durata di 2 anni nel ratto e nel topo. La tossicità specifica dei retinoidi correlata alla dose è stata riscontrata alle dosi più alte, ma non è stato notato alcun potenziale cancerogeno.
Fototossicità
È stato notato che l’alitretinoina è fototossica in vitro e in vivo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Toctino: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Toctino
Toctino: interazioni
L’assunzione concomitante di vitamina A o di altri retinoidi deve essere evitata per il rischio di insorgenza di ipervitaminosi A.
Sono stati riferiti casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri) con l’uso concomitante di retinoidi e tetracicline. Pertanto, il trattamento concomitante con le tetracicline deve essere evitato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Toctino: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Toctino: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nei pazienti trattati con alitretinoina e altri retinoidi si sono verificati casi di riduzione della visione notturna. I pazienti devono essere informati di questa possibile evenienza e avvertiti di prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco