Tocantri (Everolimus): sicurezza e modo d’azione
Tocantri (Everolimus) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trapianto renale e cardiaco
Tocantri è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lieve a moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Nel trapianto renale e cardiaco, Tocantri deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi.
Trapianto di fegato
Tocantri è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Nel trapianto di fegato, Tocantri deve essere utilizzato in associazione con tacrolimus e corticosteroidi.
Tocantri: come funziona?
Ma come funziona Tocantri? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tocantri
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA18 Meccanismo di azione
Everolimus, un inibitore del segnale di proliferazione, previene il rigetto dell’allotrapianto nei roditori e nei modelli di primati non umani. Esercita il suo effetto immunosoppressivo inibendo la proliferazione, e quindi l’espansione clonale, delle cellule T attivate dall’antigene, fenomeno controllato da interleuchine cellule T specifiche, ad es. l’interleuchina-2 e l’interleuchina-15.
Everolimus inibisce un meccanismo di segnalazione intracellulare che si attiva mediante il legame di questi fattori di crescita delle cellule T ai rispettivi recettori, e che, normalmente induce la proliferazione cellulare. Con il blocco di questo segnale da parte di everolimus si ha un arresto delle cellule allo stadio G1 del ciclo cellulare.
A livello molecolare, everolimus forma un complesso con la proteina citoplasmatica FKBP-12. In presenza di everolimus, viene inibito il fattore di crescita che ha stimolato la fosforilazione della chinasi p70 S6. Poiché la fosforilazione della chinasi p70 S6 è controllata dal FRAP (denominato anche m-TOR), ciò suggerisce che il complesso everolimus-FKBP-12 si lega e quindi interferisce con la funzione del FRAP.
Il FRAP è una proteina fondamentale nel meccanismo di regolazione, che controlla il metabolismo, la crescita e la proliferazione cellulare; pertanto l‘inattivazione delle funzioni del FRAP spiega l’arresto del ciclo cellulare provocato da everolimus.
Everolimus ha quindi un meccanismo d’azione diverso da quello della ciclosporina. Nei modelli preclinici di allotrapianto, la somministrazione concomitante di everolimus e di ciclosporina è risultata molto più efficace rispetto alla somministrazione dei singoli composti.
L’effetto di everolimus non si limita alle cellule T. Everolimus inibisce, in generale, la proliferazione, stimolata dai fattori di crescita, delle cellule ematopoietiche e non-ematopoietiche, come le cellule muscolari lisce vascolari. La proliferazione delle cellule muscolari lisce dei vasi, indotta da danno endoteliale e che porta alla formazione della neointima, riveste un ruolo chiave nella patogenesi del rigetto cronico. Studi preclinici con everolimus hanno evidenziato l’inibizione di formazione della neointima in un modello di allotrapianto dell’aorta nel ratto.
Efficacia e sicurezza clinica
Trapianto renale
La somministrazione di Tocantri a dosi fisse di 1,5 mg/die e 3 mg/die, in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e di corticosteroidi, è stata valutata nell’ambito di due studi clinici di fase III (B201 e B251) in pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene de novo. Micofenolato mofetile (MMF) alla dose di 1g b.i.d. è stato utilizzato come farmaco di confronto. Gli obiettivi co- primari compositi sono stati la mancanza di efficacia a 6 mesi (rigetto acuto confermato da biopsia, perdita dell’organo trapiantato, morte o perdita al follow-up) e la perdita dell’organo trapiantato, morte o perdita al follow-up a 12 mesi. In questi studi, Tocantri è risultato, globalmente, non inferiore al
MMF. Nello studio B201, l’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia a 6 mesi è stata pari al 21,6%, 18,2% e 23,5% nei gruppi trattati con Tocantri 1,5 mg/die, Tocantri 3 mg/die e MMF, rispettivamente. Nello studio B251, l’incidenza è stata del 17,1%, 20,1% e 23,5% nei gruppi trattati con Tocantri 1,5 mg/die, Tocantri 3 mg/die e MMF, rispettivamente.
Nei pazienti in trattamento con Tocantri in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi piene è stata osservata più frequentemente una ridotta funzionalità dell’organo trapiantato con aumento della creatinina sierica rispetto ai pazienti in trattamento con MMF. Questo effetto suggerisce che Tocantri aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina. Le analisi farmacodinamiche sulla concentrazione del farmaco hanno rilevato che la funzione renale non era danneggiata da un’esposizione ridotta alla ciclosporina mentre l’efficacia si manteneva fino a quanto la concentrazione minima ematica di everolimus si manteneva al di sopra di 3 ng/mL. Questo concetto era stato successivamente confermato in due studi clinici di fase III, (A2306 e A2307, comprendenti rispettivamente 237 e 256 pazienti), che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Tocantri alle dosi di 1,5 mg e 3 mg/die (dose iniziale, le dosi successive sono state basate sui livelli ematici minimi di riferimento di everolimus ? 3 ng/ml) in combinazione con una esposizione ridotta alla ciclosporina. In entrambi gli studi la funzione renale si preservava senza compromissione dell’efficacia. In questi studi comunque non era presente il braccio comparativo senza Tocantri.
È stato completato uno studio A2309 di fase III, controllato multicentro, randomizzato, in aperto, in cui 833 trapiantati de-novo di rene venivano randomizzati ad uno dei due regimi posologici di Tocantri, diversi per dosaggio, in combinazione con dosi ridotte di ciclosporina o con un regime posologico standard di micofenolato sodico (MPA) + ciclosporina e trattati per 12 mesi. Tutti i pazienti ricevevano una terapia di induzione con basiliximab pre-trapianto ed il Giorno 4 post-trapianto. Gli steroidi venivano dati come richiesto post-trapianto.
Le dosi di partenza nei due gruppi Tocantri erano 1,5 mg/die e 3 mg/die, somministrati b.i.d., successivamente modificati dal Giorno 5 in poi per mantenere le concentrazioni ematiche minime di everolimus nelle finestre di riferimento rispettivamente di 3-8 ng/mL e 6-12 ng/mL. Il dosaggio di micofenolato sodico era 1,44 g/die. I dosaggi di ciclosporina venivano adattati per mantenere le concentrazioni ematiche minime nelle finestre di riferimento come illustrato nella tabella 6. I valori reali misurati per le concentrazioni nel sangue di everolimus e ciclosporina (C0 e C2) sono illustrati in tabella 7.
Nonostante il regime di dosaggio più alto di Tocantri fosse efficace quanto il regime di dosaggio più basso, la sicurezza generale era peggiore, quindi il regime di dosaggio più alto non è raccomandato.
Il regime di dosaggio più basso per Tocantri è raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Tabella 6 Studio A2309: Finestre di riferimento della concentrazione ematica minima di ciclosporina
| C0 di riferimento per ciclosporina (ng/mL) | Mese 1 | Mesi 2-3 | Mesi 4-5 | Mesi 6-12 |
|---|---|---|---|---|
| Gruppi Tocantri | 100-200 | 75-150 | 50-100 | 25-50 |
| Gruppi MPA | 200-300 | 100-250 | 100-250 | 100-250 |
Tabella 7 Studio A2309: Concentrazioni ematiche minime misurate di ciclosporina ed everolimus
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Concentrazioni minime (ng/mL) |
Gruppi Tocantri (dose bassa di ciclosporina) |
MPA (ciclosporina standard) |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tocantri 1,5 mg | Tocantri 3,0 mg | Myfortic 1.44 g | ||||
| Ciclosporina | Co | C2 | Co | C2 | Co | C2 |
| Giorno 7 | 195 ± 106 | 847 ± 412 | 192 ± 104 | 718 ± 319 | 239 ± 130 | 934 ± 438 |
| Mese 1 | 173 ± 84 | 770 ± 364 | 177 ± 99 | 762 ± 378 | 250 ± 119 | 992 ± 482 |
| Mese 3 | 122 ± 53 | 580 ± 322 | 123 ± 75 | 548 ± 272 | 182 ± 65 | 821 ± 273 |
| Mese 6 | 88 ± 55 | 408 ± 226 | 80 ± 40 | 426 ± 225 | 163 ± 103 | 751 ± 269 |
| Mese 9 | 55± 24 | 319 ± 172 | 51 ± 30 | 296 ± 183 | 149 ± 69 | 648 ± 265 |
| Mese 12 | 55 ± 38 | 291 ± 155 | 49 ± 27 | 281 ± 198 | 137 ± 55 | 587± 241 |
| Everolimus | (Target Co 3-8) | (Target Co 6-12) | – | |||
| Giorno 7 | 4.5 ± 2.3 | 8.3 ± 4.8 | – | |||
| Mese 1 | 5.3 ± 2.2 | 8.6 ± 3.9 | – | |||
| Mese 3 | 6.0 ± 2.7 | 8.8 ± 3.6 | – | |||
| Mese 6 | 5.3 ± 1.9 | 8.0 ± 3.1 | – | |||
| Mese 9 | 5.3 ± 1.9 | 7.7 ± 2.6 | – | |||
| Mese 12 | 5.3 ± 2.3 | 7.9 ± 3.5 | – | |||
I numeri sono medie ± DS dei valori misurati con C0 = concentrazione minima, C2 = valore 2 ore post dose
L’endpoint primario di efficacia era una variabile di insuccesso composito (rigetto acuto provato da biopsia, perdita d’organo, morte o perdita al follow-up). L’esito è illustrato in Tabella 8.
Tabella 8 Studio A2309: Endpoints di efficacia composito ed individuali a 6 e 12 mesi (incidenza nella popolazione ITT)
|
Tocantri 1,5 mg N=277 % (n) 6 m 12 m |
Tocantri 3,0 mg N=279 % (n) 6 m 12 m |
MPA 1.44 g N=277 % (n) 6 m 12 m |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Endpoint composito (1° | 19.1 (53) | 25.3 (70) | 16.8 | 21.5 (60) | 18.8 | 24.2 (67) |
| criterio) | (47) | (52) | ||||
| Differenza % (Tocantri – MPA) |
0.4% (-6.2, |
1.1% (-6.1, 8.3) |
-1.9% (-8.3, |
-2.7% (-9.7, |
– – |
– – |
| 95 % IC | 6.9) | 4.4) | 4.3) | |||
| Endpoints individuali (2° | ||||||
| criterio) | ||||||
| BPAR trattati | 10.8 (30) | 16.2 (45) |
10.0 (28) |
13.3 (37) |
13.7 (38) |
17.0 (47) |
| Perdita d’organo | 4.0 (11) | 4.3 (12) |
3.9 (11) |
4.7 (13) |
2.9 (8) |
3.2 (9) |
| Morte | 2.2 (6) | 2.5 (7) |
1.8 (5) |
3.2 (9) |
1.1 (3) |
2.2 (6) |
| Perdita al follow-up | 3.6 (10) | 4.3 (12) |
2.5 (7) |
2.5 (7) |
1.8 (5) |
3.2 (9) |
| Endpoints combinati (2° | ||||||
| criterio) | ||||||
| Perdita d’organomorte | 5.8 (16) | 6.5 (18) | 5.7 (16) | 7.5 (21) | 4.0 (11) | 5.4 (15) |
| Perdita d’organomorteperdita | 9.4 (26) | 10.8 (30) | 8.2 (23) | 10.0 (28) | 5.8 (16) | 8.7 (24) |
| FU | ||||||
|
Tocantri 1,5 mg N=277 % (n) |
Tocantri 3,0 mg N=279 % (n) |
MPA 1.44 g N=277 % (n) |
|---|
m= mesi, 1°= primario, 2°= secondario, CI= intervallo di confidenza, il margine di non inferiorità era 10% Endpoint composito: rigetto acuto provato da biopsia (BPAR), perdita d’organo, morte, o perdita al follow-up (FU)
Le variazioni della funzione renale, come evidenziate dalla velocità di filtrazione glomerulare calcolata (GFR) utilizzando la formula MDRD sono illustrate nella tabella 9.
La proteinuria è stata rilevata alle visite programmate con analisi spot delle proteine urinarie
/creatinina (vedere tabella 10). Correlando i livelli della proteinuria alle concentrazioni minime di everolimus in particolare a valori di Cmin superiori a 8 ng/mL è stato rilevato un effetto sulla concentrazione.
Gli eventi avversi segnalati più frequentemente con i regimi posologici raccomandati di Tocantri (dosaggio più basso) rispetto ai gruppi di controllo MPA sono stati inseriti precedentemente in Tabella
4. Per i pazienti trattati con Tocantri è stata riportata una frequenza minore di infezioni virali risultante principalmente da una percentuale minore di casi segnalati di infezione CMV (0,7% vs. 5,95%) e di infezione da virus BK (1,5% vs. 4,8%).
Tabella 9 Studio A2309: Funzione renale (GFR calcolato con MDRD) a 12 mesi (popolazione ITT)
| Tocantri 1,5 mg N=277 | Tocantri 3,0 mg N=279 | MPA 1.44 g N=277 | |
|---|---|---|---|
| GFR medio a 12 mesi (ml/min/1.73 m2) | 54.6 | 51.3 | 52.2 |
|
Differenza nella media (everolimus – MPA) 95% CI |
2.37 (-1.7, 6.4) |
-0.89 (-5.0, 3.2) |
– – |
Attribuzione dei valori mancanti di GFR a 12 mesi: perdita d’organo= 0; morte o perdita al follow-up per funzione renale= LOCF1 (ultima osservazione successiva all’approccio 1: fine del trattamento (fino al Mese 12)).
MDRD: modifica della dieta nella malattia renale
Tabella 10 Studio A2309: Rapporto tra proteine urinarie e creatinina
|
Categoria di proteinuria (mg/mmol) |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
| Trattamento |
nella norma %(n) (<3.39) |
moderata %(n) (3.39-<33.9) |
sub-nefrotica% (n) (33.9-<339) |
nefrotica%(n) (>339) | |
| Mese 12 (TED) | Tocantri 1,5 mg | 0.4 (1) | 64.2 (174) | 32.5 (88) | 3.0 (8) |
| Tocantri 3 mg | 0.7 (2) | 59.2 (164) | 33.9 (94) | 5.8 (16) | |
| MPA 1.44 g | 1.8 (5) | 73.1 (198) | 20.7 (56) | 4.1 (11) | |
1 mg/mmol = 8.84 mg/g
TED: endpoint di trattamento (valore del mese 12 o ultima osservazione successiva)
Trapianto cardiaco
Entrambe le dosi di Tocantri di 1,5 mg/die e 3 mg/die in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e di corticosteroidi, sono state valutate nei confronti di azatioprina (AZA), somministrata alla dose di 1 – 3 mg/kg/die, nell’ambito di uno studio clinico di fase III (B253) in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. L’obiettivo primario composito dello studio è stato l’incidenza di rigetto acuto ? ISHLT grado 3A, rigetto acuto associato a compromissione emodinamica, perdita dell’organo trapiantato, morte del paziente o perdita al follow-up a 6, 12 e 24 mesi. Entrambe le dosi di Tocantri sono state superiori ad AZA a 6, 12 e 24 mesi. L’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia ? ISHLT grado 3A al 6°mese è stata pari al 27,8% per il gruppo 1,5
mg/die, 19% per il gruppo 3 mg/die e 41,6% per il gruppo AZA, rispettivamente (p = 0,003 per 1,5 mg vs. controllo, < 0,001 per 3 mg vs. controllo).
Sulla base dei dati dell’ecografia coronarica intravascolare, effettuata su una parte della popolazione in studio, entrambe le dosi di Tocantri sono state statisticamente più efficaci di AZA nel prevenire la vasculopatia da allotrapianto (definita come un aumento dello spessore massimo dell’intima rispetto al basale ? 0,5 mm in almeno un’immagine accoppiata di una sequenza di pullback automatica), un importante fattore di rischio per la perdita dell’organo trapiantato a lungo termine.
Livelli elevati di creatinina sierica sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che assumevano Tocantri in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi piene rispetto ai pazienti in trattamento con AZA. Questi risultati indicano che Tocantri aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina.
Nell’ambito dello studio A2411 randomizzato, della durata di 12 mesi, in aperto condotto in pazienti sottoposti a trapianto di cuore de-novo, Tocantri in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi ridotte e corticosteroidi è stato confrontato verso micofenolato mofetile (MMF) con ciclosporina in microemulsione a dose piena e corticosteroidi. La dose iniziale di Tocantri è stata 1,5 mg/die successivamente modificata nei singoli pazienti per mantenere concentrazioni ematiche target minime di everolimus di 3-8 ng/mL. Il dosaggio iniziale di MMF è stato 1500 mg b.i.d. Il dosaggio di ciclosporina in microemulsione è stato aggiustato nei singoli pazienti per raggiungere le seguenti concentrazioni target minime (ng/mL):
Tabella 11 Concentrazioni minime di riferimento di ciclosporina (C0) per mese
|
Concentrazioni minime di riferimento di ciclosporina (C0) |
Mese 1 | Mese 2 | Mese 3-4 | Mese 5-6 | Mese 7-12 |
|---|---|---|---|---|---|
| Gruppo Tocantri | 200-350 | 150-250 | 100-200 | 75-150 | 50-100 |
| Gruppo MMF | 200-350 | 200-350 | 200-300 | 150-250 | 100-250 |
Le concentrazioni ematiche effettivamente misurate nei pazienti sono riportate nella tabella 12.
Tabella 12 Studio A2411: Statistiche riassuntive delle concentrazioni ematiche di ciclosporina (CsA)* (media ± DS)
|
Gruppo Tocantri (N=91) |
Gruppo MMF (N=83) |
|
|---|---|---|
| Visita | C0 | C0 |
| Giorno 4 | 154 ± 71 n=79 | 155 ± 96 n=74 |
| Mese 1 |
245 ± 99 n=76 |
308 ± 96 n=71 |
| Mese 3 | 199 ± 96 n=70 | 256 ± 73 n=70 |
| Mese 6 |
157 ± 61 n=73 |
219 ± 83 n=67 |
| Mese 9 | 133 ± 67 n=72 | 187 ± 58 n=64 |
| Mese 12 |
110 ± 50 n=68 |
180 ± 55 n=64 |
*concentrazioni ematiche minime (C0) misurate sul sangue in toto
Le variazioni della funzionalità renale sono riportate nella tabella 13. I risultati di efficacia sono mostrati nella tabella 14.
| Mese 1 | |
| Mese 6 | |
| Mese 12 | |
Tabella 13 Studio A2411: Variazioni nella clearance della creatinina durante lo studio (vengono considerati solo i pazienti con valori basali e al tempo di rilevazione)
* comprende pazienti con valore sia al basale che alla visita
Tabella 14 Studio A2411: Frequenza di eventi correlati all’efficacia (incidenza nella popolazione ITT)
Endpoint di efficacia
A 6 mesi
Rigetto acuto comprovato da biopsia di grado ISHLT ? 3A Fallimento di efficacia composito *
A 12 mesi
Rigetto acuto comprovato da biopsia di grado ISHLT ? 3A Fallimento di efficacia composito *
Morte o perdita del trapianto /ritrapianto
* Fallimento di efficacia composito che considera l’insorgenza di uno dei seguenti eventi: rigetto acuto di grado ? 3°, rigetto ac
Lo studio A2310 è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato in aperto che confronta, per 24 mesi, due schemi terapeutici di Tocantri con dose ridotta di ciclosporina verso uno schema posologico standard con micofenolato mofetile (MMF)/ciclosporina. L’uso di terapia di induzione era centro specifica (nessuna induzione o basiliximab o timoglobulina). Tutti i pazienti ricevevano corticosteroidi.
Le dosi iniziali dei gruppi Tocantri erano 1,5 mg/die e 3 mg/die ed erano state modificate per raggiungere concentrazioni ematiche minime di everolimus di 3-8 ng/ml e 6-12 ng/ml rispettivamente. La dose di MMF era 3 g/die. I dosaggi di ciclosporina avevano l’obiettivo di raggiungere le stesse concentrazioni ematiche minime dello studio A2411. Le concentrazioni ematiche di everolimus e ciclosporina sono descritte in Tabella 15.
L’arruolamento del braccio di trattamento sperimentale con il dosaggio più elevato di Tocantri è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumentato tasso di mortalità, dovuto a infezione e a disturbi cardiovascolari, occorsi entro i primi 90 giorni dopo la randomizzazione.
Tabella 15 Studio A2310: Concentrazioni ematiche minime misurate di ciclosporina (CsA) ed everolimus
| Visita |
Tocantri 1,5mg/dose ridotta di CsA N=279 |
MMF 3 g/dose standard CsA N=268 |
|
|---|---|---|---|
| everolimus (C0 ng/ml) | ciclosporina (C0 ng/ml) | ||
| Giorno 4 | 5.7 (4.6) | 153 (103) | 151 (101) |
| Mese 1 | 5.2 (2.4) | 247 (91) | 269 (99) |
| Mese 3 | 5.4 (2.6) | 209 (86) | 245 (90) |
| Mese 6 | 5.7 (2.3) | 151 (76) | 202 (72) |
| Mese 9 | 5.5 (2.2) | 117 (77) | 176 (64) |
| Mese 12 | 5.4 (2.0) | 102 (48) | 167 (66) |
I numeri sono la media (Deviazione Standard) di valori misurati di C0 = concentrazione minima
Il risultato di efficacia a 12 mesi è descritto in Tabella 16.
Tabella 16 Studio A2310: Tassi di incidenza degli endpoints di efficacia per gruppo di trattamento (Popolazione ITT – Analisi a 12 mesi)
| Tocantri 1,5 mg N=279 | MMF N=271 | |
|---|---|---|
| Endpoints di efficacia | n (%) | n (%) |
| Primario: fallimento di efficacia composito | 99 (35.1) | 91 (33.6) |
| – AR associato con HDC | 11 (3.9) | 7 (2.6) |
| – BPAR di grado ISHLT ? 3A | 63 (22.3) | 67 (24.7) |
| – Morte | 22 (7.8) | 13 (4.8) |
| – Perdita del trapianto/ritrapianto | 4 (1.4) | 5 (1.8) |
| – Perdita al follow-up | 9 (3.2) | 10 (3.7) |
Fallimento di efficacia composito: episodi di rigetto acuto comprovato da biopsia (BPAR) di grado ISHLT ?3A, rigetto acuto (AR) associato a compromissione emodinamica (HDC), perdita del trapianto/ritrapianto, morte o perdita al follow-up.
Il tasso di mortalità più alto nel braccio Tocantri in confronto al braccio MMF era principalmente il risultato di un aumento del tasso di decessi da infezione riscontrato nei primi tre mesi tra i pazienti con Tocantri che ricevevano una terapia di induzione con timoglobulina. Lo squilibrio di decessi nel sottogruppo con timoglobulina era particolarmente evidente tra i pazienti ospedalizzati prima del trapianto e con dispositivi di assistenza ventricolare sinistra (vedere paragrafo 4.4).
La funzione renale nel corso dello studio A2310, valutata attraverso il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) calcolato con la formula MDRD, al Mese 12 era 5,5 mL/min/1,73m2 (97,5% CI -10,9; -0,2) più bassa per il gruppo che aveva ricevuto 1,5 mg di everolimus.
Questa differenza era principalmente osservata nei centri in cui le concentrazioni medie di ciclosporina durante il periodo di studio erano simili in pazienti che ricevevano Tocantri ed in pazienti randomizzati nel braccio di controllo. Come indicato nella tabella 17, questo risultato sottolinea l’importanza di ridurre le concentrazioni di ciclosporina, quando associata ad everolimus (vedere anche paragrafo 4.2):
Tabella 17 Concentrazioni minime di riferimento di ciclosporina (C0) per mese
| Target ciclosporina C0 | Mese 1 | Mese 2 | Mese 3-4 | Mese 5-6 |
Mese 7-12 |
|---|---|---|---|---|---|
| Gruppo Tocantri | 200-350 | 150-250 | 100-200 | 75-150 | 50-100 |
| Gruppo MMF | 200-350 | 200-350 | 200-300 | 150-250 | 100-250 |
Inoltre, la differenza era principalmente causata da una differenza sviluppatasi durante il primo mese post-trapianto quando i pazienti sono ancora in una situazione emodinamica instabile che può confondere l’analisi della funzione renale. Quindi, la diminuzione della GFR media dal Mese 1 al
Mese 12 era significativamente inferiore nel gruppo everolimus rispetto al gruppo di controllo (-6,4 vs
-13,7 mL/min, p=0,002).
La proteinuria, espressa come livelli urinari di creatinina:proteine in campioni spot di urina, tendeva ad essere più alta nei pazienti trattati con Tocantri. Sono stati osservati valori sub-nefrotici nel 22% dei pazienti che ricevevano Tocantri in confronto ai pazienti trattati con MMF (8,6%). Sono stati anche segnalati livelli nefrotici (0,8%), corrispondenti a 2 pazienti in ciascun gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse per il gruppo di everolimus 1,5 mg nello Studio A2310 erano corrispondenti alle reazioni avverse descritte in Tabella 4. Per i pazienti trattati con Tocantri è stata segnalata una frequenza inferiore di infezioni virali, derivante principalmente da una frequenza di segnalazione di infezione da CMV più bassa rispetto al gruppo MMF (7,2% vs 19,4%).
Trapianto di fegato
Nello studio di fase III in adulti sottoposti a trapianto di fegato (H2304), Tocantri 1,0 mg due volte al giorno è stato somministrato in associazione ad esposizione ridotta di tacrolimus con l’assunzione della dose iniziale di Tocantri 4 settimane dopo il trapianto ed è stato studiato in confronto ad esposizione standard di tacrolimus. La dose di Tocantri è stata aggiustata per mantenere le concentrazioni ematiche minime di riferimento di everolimus tra 3 – 8 ng/ml nel braccio Tocantri + tacrolimus ad esposizione ridotta. Le dosi di tacrolimus sono state di conseguenza aggiustate per raggiungere le concentrazioni minime di riferimento tra 3 – 5 ng/ml durante i 12 mesi nel braccio Tocantri + tacrolimus ad esposizione ridotta.
Poiché solo il 2,6% dei partecipanti allo studio H2304 era nero, questo studio fornisce solo limitati dati di efficacia e sicurezza su questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Complessivamente, nell’analisi a 12 mesi, l’incidenza dell’endpoint composito (tBPAR, perdita dell’organo o morte) è risultata inferiore nel braccio Tocantri + tacrolimus ad esposizione ridotta (6,7%) rispetto al braccio di controllo con tacrolimus (9,7%) e sono stati osservati risultati coerenti al mese 24 (vedere tabella 18).
I risultati dei singoli componenti dell’endpoint composito sono illustrati in tabella 19.
Tabella 18 Studio H2304: Confronto tra gruppi di trattamento per tassi di incidenza dell’endpoint primario di efficacia secondo Kaplan-Meier (KM) (popolazione ITT – analisi ai mesi 12 e 24)
| Statistica |
EVR+TAC ridotto N=245 |
TAC controlllo N=243 |
||
|---|---|---|---|---|
| 12-mese | 24-mese | 12-mese | 24-mese | |
|
Numero di fallimenti nell’endpoint composito di efficacia (tBPAR, perdita dell’organo o decesso) dalla randomizzazione fino al Mese 24/12 |
16 | 24 | 23 | 29 |
|
Stima KM del tasso di fallimenti nell’endpoint composito di efficacia (tBPAR*, perdita dell’organo o decesso) al Mese 24/12 |
6.7% | 10.3% | 9.7% | 12.5% |
|
Differenza tra le stime KM (vs. Controllo) |
-3.0% | 2.2% | ||
| IC 97,5% | (-8.7%, 2.6%) |
(-8.8%, 4.4%) |
||
| Z-test per l’ipotesi nulla (EVR+TAC ridotto – Controllo = 0), P-value | 0.230 | 0.452 | ||
| Z-test (EVR+TAC ridotto – Controllo ?0.12) (Test di Non-inferiorità), P-value* | <0.001 | <0.001 | ||
*tBPAR = rigetto acuto trattato comprovato da biopsia
Tabella 19 Studio H2304: Confronto tra gruppi di trattamento per tassi di incidenza degli endpoints secondari di efficacia (popolazione ITT – analisi ai mesi 12 e 24)
| Endpoints di efficacia |
EVR/ TAC ridotto N=245 n (%) |
TAC controllo N=243 n (%) |
Diff. Di Rischio (95% CI) |
P-value* | |
|---|---|---|---|---|---|
|
Perdita dell’organo |
|||||
| Mese 12 | 6 (2.4) | 3 (1.2) | 1.2 (-7.8, 10.2) | 0.5038 | |
| Mese 24 | 9 (3.9) | 7 (3.2) | 0.8% (-3.2, 4.7) | 0.661 | |
| Decesso | |||||
| Mese 12 | 9 (3.7) | 6 (2.5) | 1.2 (-7.8, 10.1) | 0.6015 | |
| Mese 24 | 12 (5.2) | 10 (4.4) | 0.8% (-3.7, 5.2) | 0.701 | |
| BPAR1 | |||||
| Mese 12 | 10 (4.1) | 26 (10.7) | -6.6 (-11.2, -2.0) | 0.0052 | |
| Mese 24 | 14 (6.1) | 30 (13.3) |
-7.2% (-13.5, -0.9) |
0.010 | |
| tBPAR2 | |||||
| Mese 12 | 7 (2.9) | 17 (7.0) | -4.1 (-8.0, -0.3) | 0.0345 | |
| Mese 24 | 11 (4.8) | 18 (7.7) | -2.9% (-7.9, 2.2) | 0.203 |
1. BPAR = rigetto acuto comprovato da biopsia; 2. tBPAR = rigetto acuto trattato comprovato da biopsia
*Tutti i valori-p sono per test a due code e sono stati confrontati con un livello di significatività di 0,05
Il confronto tra i gruppi di trattamento per la variazione dell’eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] dal tempo di randomizzazione (giorno 30) ai mesi 12 e 24 ha dimostrato una superiore funzionalità renale per il braccio Tocantri + tacrolimus ad esposizione ridotta (vedere tabella 20).
Tabella 20 Studio H2304: Confronto tra i gruppi di trattamento per eGFR (MDRD 4) al mese 12 (popolazione ITT – analisi ai mesi 12 e 24)
| Differenza vs Controllo | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Trattamento | N | LS media (SE) | LSM media (SE) | 97.5% CI |
P- value(1) |
P-value(2) |
|
EVR+ TAC ridotto |
||||||
| 12-mese | 244 | -2.23 (1.54) | 8.50 (2.12) | (3.74, 13.27) | <0.001 | <0.001 |
| 24-mese | 245 | -7.94 (1.53) | 6.66 (2.12) | (1.9, 11.42) | <0.0001 | 0.0018 |
| TAC controllo | ||||||
| 12-mese | 243 | -10.73 (1.54) | ||||
| 24-mese | 243 | -14.60 (1.54) | ||||
Medie dei minimi quadrati, intervalli di confidenza 97,5% e valori-p derivano da un modello ANCOVA che contiene come fattori il trattamento e lo stato HCV e come covariata il valore basale di eGFR.
Valore-P (1): Test di non inferiorità con margine IN = -6 ml/min/1.73 m2, livello di significatività di 0,0125 ad una coda. Valore-P (2): Test di superiorità livello di significatività di 0,025 a due code.
Popolazione pediatrica
Nei bambini e negli adolescenti sono disponibili dati insufficienti per raccomandare l’uso di Tocantri nel trapianto di rene (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato, Tocantri non deve essere usato (vedere paragrafo 4.2).
Trapianto di rene
L’impiego di Tocantri in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto allogenico di rene (da 1 a 18 anni di età: n=30) è stato valutato in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto della durata di 12 mesi, a 2 gruppi paralleli (1:1) in associazione a dosi ridotte di tacrolimus e sospensione di corticosteroidi dopo 6 mesi dal trapianto rispetto a micofenolato mofetile in associazione a dosi standard di tacrolimus. L’efficacia di Tocantri in associazione a dosi ridotte di tacrolimus e sospensione di steroidi
è risultata paragonabile a quella del micofenolato mofetile in associazione a dosi standard di tacrolimus, cioè 13,3% (2/15) vs 6,7% (1/15) rispetto all’endpoint primario composito di rigetto acuto confermato da biopsia, perdita d’organo e decesso. Non si sono verificati decessi o perdite d’organo. L’estrapolazione dei dati da pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene in trattamento con Tocantri rispetto ai dati dello studio pediatrico con Tocantri e a quelli di letteratura, ha evidenziato che l’endpoint primario composito di efficacia era inferiore a quello osservato negli adulti. La funzionalità renale calcolata mediante la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è risultata numericamente migliore nel braccio di trattamento con Tocantri rispetto al braccio di trattamento con micofenolato mofetile in combinazione a dosi standard di tacrolimus. La differenza media dell’eGFR tra i gruppi dalla randomizzazione ai 12 mesi è stata 7,2 mL/min/1,73 m2.
In totale 6/15 pazienti nel gruppo di Tocantri rispetto a 1/15 nel gruppo di controllo hanno interrotto la terapia dello studio. Nel gruppo di Tocantri le motivazioni per la sospensione del trattamento in studio sono state: una stomatite aftosa, una PTLD, un aumento della trigliceridemia, un rigetto, un ritiro del consenso, una motivazione amministrativa; nel gruppo di controllo: un aumento della creatinina/tossicità di tacrolimus. Ciò influenza la possibilità di valutare l’efficacia in termini di funzionalità renale a lungo termine. Due pazienti nel gruppo di trattamento con Tocantri rispetto a uno nel gruppo di controllo hanno avuto un rigetto confermato mediante biopsia.
Trapianto di fegato
Tocantri in associazione a dosi ridotte di tacrolimus o di ciclosporina è stato valutato in pazienti pediatrici (da 1 mese a 18 anni di età, n=25) sottoposti a trapianto di fegato intero o con tecnica split da donatore deceduto o vivente, mediante uno studio della durata di 12 mesi, multicentrico, a singolo braccio. Confrontando i dati di questo studio con l’estrapolazione dei dati dello studio nell’adulto, l’efficacia di Tocantri con dosi ridotte di tacrolimus o di ciclosporina è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti per quanto riguarda l’endpoint primario composito di efficacia costituito da rigetto acuto trattato confermato da biopsia, perdita d’organo e decesso (0% vs. 6,7%). L’aumento della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) dalla randomizzazione ai 12 mesi è stato superiore nei pazienti pediatrici trattati con Tocantri (9,1 mL/min/1,73 m2) rispetto a quanto osservato nei pazienti adulti trattati con Tocantri (8,50 mL/min/1,73 m2 vs. controllo (vedere tabella 20)).
Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato, non vi è stato un impatto negativo sulla crescita o sulla maturazione sessuale osservata. Tuttavia, in confronto agli adulti e alla letteratura pubblicata, si è verificata una maggiore frequenza di infezioni gravi e disturbi gastrointestinali (in particolare gastroenterite, vomito, diarrea e stomatite).
Il tasso di incidenza di disturbi linfoproliferativi post-trapianto nel gruppo di bambini di età inferiore ai 7 anni e, in particolare, nei bambini sotto ai 2 anni di età negativi per EBV è risultato superiore rispetto agli adulti e alla letteratura pubblicata. Sulla base dei dati di sicurezza, il profilo beneficio/rischio non supporta le raccomandazioni d’uso.
Tocantri: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tocantri, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tocantri
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, i picchi di concentrazione di everolimus si verificano entro 1 – 2 ore dalla somministrazione. Nei pazienti trapiantati le concentrazioni ematiche di everolimus sono proporzionali alla dose nell’intervallo di dosaggio da 0,25 a 15 mg. La biodisponibilità relativa della compressa dispersibile rispetto alla compressa è 0,90 (90% CI 0,76-1,07), sulla base del rapporto fra le AUC.
Effetto del cibo
La Cmax e l’AUC di everolimus si riducono del 60% e del 16% se la formulazione in compresse è somministrata con un pasto ad alto contenuto di grassi. Per ridurre al minimo la variabilità, Tocantri deve essere assunto costantemente con o senza cibo.
Distribuzione
Il rapporto sangue-plasma di everolimus è dipendente dalla concentrazione e varia da 17% a 73%, nel range da 5 a 5000 ng/ml. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e
nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il volume di distribuzione associato alla fase terminale (Vz/F) nei pazienti sottoposti a trapianto renale in terapia di mantenimento è 342 ± 107 l.
Biotrasformazione
Eliminazione
Dopo un’unica somministrazione di everolimus radioattivo in pazienti sottoposti a trapianto che ricevevano ciclosporina, la maggior parte (80%) della radioattività è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (5%) escreta nelle urine. Il farmaco d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.
Farmacocinetica allo steady-state
I pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore, trattati con everolimus due volte al giorno contemporaneamente a ciclosporina in microemulsione mostrano un andamento farmacocinetico paragonabile. Lo steady state viene raggiunto entro il 4° giorno, con un accumulo nelle concentrazioni ematiche 2-3 volte maggiore rispetto all’esposizione dopo la prima somministrazione. La Tmax si verifica a 1-2 h dopo l’assunzione della dose. La Cmax è pari in media a 11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/ml e l’AUC è pari, in media, a 75 ± 31 e 131 ± 59 ng.h/ml a 0,75 e 1,5 mg bid, rispettivamente. Le concentrazioni ematiche minime (Cmin) predose sono pari in media a 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/ml a 0,75 e 1,5 mg bid, rispettivamente. L’esposizione all’everolimus rimane stabile nel tempo nel primo anno dopo il trapianto. La Cmin è significativamente correlata all’AUC, producendo un coefficiente di correlazione tra 0,86 e 0,94. In base a un’analisi farmacocinetica sulla popolazione, la clearance orale (CL/F) è di 8,8 l/h (27% variazione interpaziente) e il volume di distribuzione centrale (Vc/F) è di 110 litri (36% variazione interpaziente). La variabilità residua nelle concentrazioni ematiche è del 31%.
L’emivita di eliminazione è pari a 28 ± 7 h.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Rispetto all’AUC di everolimus in soggetti con funzionalità epatica normale, l’AUC media in 6 pazienti con compromissione epatica lieve (classificazione di Child-Pugh A) è risultata maggiore di circa 1,6 volte; in due gruppi studiati indipendentemente di 8 e 9 pazienti con insufficienza epatica moderata (classificazione di Child-Pugh B), l’AUC media è risultata maggiore rispettivamente di 2,1 e 3,3 volte; in 6 pazienti con grave compromissione epatica (classificazione di Child-Pugh C), l’AUC media è risultata maggiore di 3,6 volte. Le emivite medie sono state di 52, 59 e 78 ore nella compromissione epatica lieve, moderata e grave. Il prolungamento dell’emivita ritarda il tempo di raggiungimento delle concentrazioni ematiche di everolimus allo stato stazionario.
Compromissione renale
La compromissione renale insorta dopo il trapianto (CCr range di clearance della creatinina, 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus.
Popolazione pediatrica
Quattordici pazienti pediatrici (da 2 a 16 anni) sottoposti a trapianto renale de novo hanno ricevuto compresse dispersibili di Tocantri alla dose iniziale di 0,8 mg/m2 (massimo 1,5 mg) due volte al giorno, in associazione a ciclosporina in microemulsione. Le dosi sono state successivamente personalizzate sulla base del monitoraggio terapeutico del farmaco per mantenere le concentrazioni minime predose di everolimus ?3 ng/ml. Allo steady-state, il livello minimo di everolimus era di 6,2 ± 2,4 ng/ml, la Cmax era di 18,2 ± 5,5 ng/ml e l’AUC era di 118 ± 28 ng.h/ml, valori paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con Tocantri per raggiungere simili concentrazioni minime predose di
riferimento. Nei pazienti pediatrici la CL/F allo steady-state era di7,1 ± 1,7 l/h/m2 e l’emivita di eliminazione era di 30 ± 11 h.
Pazienti anziani
Negli adulti (fascia d’età studiata tra 16 e 70 anni) è stimabile una limitata riduzione della clearance orale di everolimus dello 0,33% per anno. Non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose.
Etnia
Sulla base di un’analisi farmacocinetica condotta sulla popolazione, la clearance orale (CL/F) è, in media, del 20% superiore nei pazienti neri sottoposti a trapianto. Vedere paragrafo 4.2.
Relazione tra esposizione-risposta
I livelli ematici medi minimi di everolimus, nei primi 6 mesi dopo il trapianto, sono stati correlati all’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia e di trombocitopenia nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco. (vedere tabella 21). In pazienti sottoposti a trapianto di fegato la relazione tra le concentrazioni minime medie di everolimus e l’incidenza di rigetto acuto comprovato da biopsia è meno ben definita. Non è stata osservata correlazione tra una maggiore esposizione ad everolimus ed eventi avversi come trombocitopenia (vedere tabella 21).
Tabella 21 Relazione di esposizione-risposta per everolimus in pazienti trapiantati
| Trapianto renale: | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Concentrazione minima C0 (ng/ml) | ?3.4 | 3.5 – 4.5 | 4.6 – 5.7 | 5.8 – 7.7 | 7.8 – 15.0 |
| Assenza di rigetto | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
|
Trombocitopenia (<100 x 109/l) |
10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Trapianto cardiaco:: | |||||
| Concentrazione minima (ng/ml) | ?3.5 | 3.6 – 5.3 | 5.4 – 7.3 | 7.4 – 10.2 | 10.3 – 21.8 |
| Assenza di rigetto | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| Trombocitopenia (<75 x 109/l) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
| Trapianto di fegato: | |||||
| Concentrazione minima (ng/ml) | ?3 | 3-8 | ?8 | ||
| Assenza di BPAR trattato | 88% | 98% | 92% | ||
|
Trombocitopenia (?75 x 109/l) |
35% | 13% | 18% | ||
Tocantri: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tocantri agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tocantri è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tocantri: dati sulla sicurezza
Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’epididimo ed atrofia dell’utero) e, solo nel ratto, i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore).Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.
Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di concentrazioni di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.
La tossicità e l’esposizione sistemica ad everolimus sono aumentate quando everolimus è stato somministrato in combinazione con ciclosporina. Non sono stati osservati nuovi organi bersaglio nel ratto. Le scimmie hanno presentato emorragia e arterite in diversi organi.
In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori; la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che si colloca nell’ambito dell’intervallo di esposizione terapeutica e comporta una diminuzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità.
La fertilità femminile non è stata interessata, ma everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico.
L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.
Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 8,6 e 0,3 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tocantri: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tocantri
Tocantri: interazioni
Linfomi ed altri tumori maligni
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Tocantri, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all’intensità del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all’uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l’esposizione ai raggi UV e alla luce solare e di utilizzare una protezione solare appropriata.
Iperlipidemia
Nei pazienti sottoposti a trapianto, l’uso di Tocantri con ciclosporina in microemulsione o tacrolimus è stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che può richiedere un trattamento farmacologico.
I pazienti che assumono Tocantri devono essere controllati per l’iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche al loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperlipidemia già nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Tocantri, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Tocantri deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento. I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di rabdomiolisi ed altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Angioedema
Tocantri è stato associato allo sviluppo di angioedema. Nella maggioranza dei casi riportati i pazienti stavano assumendo ACE inibitori come trattamento concomitante.
Disfunzione renale indotta da inibitori della calcineurina in associazione ad everolimus
Nel trapianto renale e cardiaco, Tocantri in associazione a dosi piene di ciclosporina aumenta il rischio di disfunzione renale. Per evitare la disfunzione renale sono richieste dosi ridotte di ciclosporina per l’uso in combinazione con Tocantri. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina.
In uno studio nel trapianto di fegato, Tocantri in associazione ad esposizione ridotta di tacrolimus non è risultato peggiorare la funzionalità renale in confronto a tacrolimus ad esposizione standard senza Tocantri. Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzionalità renale in tutti i pazienti. Si deve prestare attenzione quando altri medicinali noti per avere un effetto negativo sulla funzione renale vengono somministrati contemporaneamente a Tocantri.
Proteinuria
L’uso di Tocantri con inibitori della calcineurina in pazienti trapiantati è stato associato ad aumento di proteinuria. Il rischio aumenta con concentrazioni ematiche di everolimus più elevate. In pazienti trapiantati renali con proteinuria lieve, in corso di terapia immunosoppressiva di mantenimento con inibitori della calcineurina (CNI), sono state riportate segnalazioni di peggioramento della proteinuria quando il CNI è stato sostituito da Tocantri. È stata osservata la reversibilità con l’interruzione di Tocantri e la reintroduzione del CNI. La sicurezza e l’efficacia del passaggio da un CNI a Tocantri in tali pazienti non è stata accertata.
I pazienti che assumono Tocantri devono essere monitorati per la proteinuria.
Trombosi del rene trapiantato
Soprattutto entro i primi 30 giorni dopo il trapianto, è stato riportato un rischio aumentato di trombosi arteriosa e venosa del rene con conseguente perdita del trapianto.
Complicazioni nella guarigione della ferita
Tocantri, come altri inibitori del mTOR, può compromettere la guarigione aumentando l’incidenza di complicazioni post-trapianto come deiscenza della ferita, accumulo di liquidi e infezione della ferita che possono richiedere un’ulteriore attenzione chirurgica. Il linfocele tra questi eventi è quello riportato più frequentemente in pazienti trapiantati di rene e tende ad essere più frequente in pazienti con un indice di massa corporea più alto. La frequenza di versamento pericardico e pleurico è aumentata in pazienti trapiantati di cuore e la frequenza di ernie incisionali è aumentata in pazienti trapiantati di fegato.
Microangiopatia trombotica/porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremica emolitica La somministrazione concomitante di Tocantri con un inibitore della calcineurina (CNI) può aumentare il rischio di sindrome uremica emolitica indotta da CNI / porpora trombotica trombocitopenica / microangiopatia trombotica.
Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con immunosoppressori, everolimus incluso, possono essere meno efficaci.
L’uso di vaccini vivi deve essere evitato.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite non infettiva
Deve essere presa in considerazione una diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) nei pazienti che manifestano sintomi consistenti con la polmonite infettiva ma che non rispondono alla terapia antibiotica e nei quali erano state escluse dopo appropriate analisi cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Con Tocantri sono stati segnalati casi di ILD che generalmente si sono risolti con l’interruzione del farmaco con o senza terapia di glucocorticoidi. Tuttavia, si sono verificati anche casi fatali (vedere paragrafo 4.8).
Diabete mellito di nuova insorgenza
È stato dimostrato che Tocantri aumenta il rischio di diabete mellito di nuova insorgenza dopo il trapianto. In pazienti trattati con Tocantri le concentrazioni di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorate.
Infertilità maschile
In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR. Essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus può ridurre la spermatogenesi, l’infertilità maschile deve essere considerata come un rischio potenziale della terapia prolungata con Tocantri.
Rischio di intolleranza agli eccipienti
Tocantri compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio – galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Tabella 3 Effetti di altre sostanze attive su everolimus
| Sostanza attiva per tipo di interazione |
Interazione – Modifica di AUC/Cmax di everolimus. Rapporto della media geometrica (intervallo osservato) |
Raccomandazioni riguardanti la co- somministrazione |
|---|---|---|
| /PgP | ||
| Ketoconazolo | AUC ?15.3-volte (intervallo 11.2-22.5) Cmax ?4.1-volte (intervallo 2.6-7.0) | |
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Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo |
Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus. |
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|---|---|---|
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Telitromicina, claritromicina |
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| Nefazodone | ||
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Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir |
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| /PgP | ||
| Eritromicina | AUC ?4.4-volte (intervallo 2.0-12.6) Cmax ?2.0-volte (intervallo 0.9-3.5) | |
| Imatinib | AUC ?3.7-volte Cmax ?2.2-volte | |
| Verapamil | AUC ?3.5-volte (intervallo 2.2-6.3) Cmax ?2.3-volte (intervallo 1.3-3.8) | |
| Ciclosporina orale | AUC ?2.7 volte (intervallo 1.5-4.7) Cmax ?1.8-volte (intervallo 1.3-2.6) | |
| Fluconazolo |
Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. |
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| Diltiazem, nicardipina | ||
| Dronedarone |
Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. |
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| Amprenavir, fosamprenavir |
Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. |
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Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano /PgP |
Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia ampiamente). |
La combinazione deve essere evitata |
| Rifampicina |
AUC ?63% (intervallo 0-80%) Cmax?58% (intervallo 10- 70%) |
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|---|---|---|
| Rifabutina |
Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. |
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| Carbamazepina |
Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. |
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| Fenitoina |
Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. |
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| Fenobarbital |
Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. |
vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione |
| Efavirenz, nevirapina |
Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. |
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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. |
Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus |
Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus:
La co-somministrazione di everolimus (10 mg al giorno) e octreotide depot ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto medio geometrico (everolimus/placebo) di 1,47 volte.
Ciclosporina
Tocantri ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione.
La somministrazione in soggetti sani di Tocantri, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell’atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattività biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto“ dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi.
Vaccinazioni
Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e la vaccinazione effettuata durante il trattamento con Tocantri può essere meno efficace. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Tocantri: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tocantri: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco