Tybost: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp (Cobicistat): sicurezza e modo d’azione

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp (Cobicistat) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Tybost è indicato come potenziatore farmacocinetico di atazanavir 300 mg una volta al giorno o darunavir 800 mg una volta al giorno come parte integrante di una terapia antiretrovirale di associazione in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni affetti da virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1):

di almeno 35 kg di peso trattati in concomitanza con atazanavir o

di almeno 40 kg di peso trattati in concomitanza con darunavir. Vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2.

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp: come funziona?

Ma come funziona Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp

Categoria farmacoterapeutica: tutti gli altri agenti terapeutici, codice ATC: V03AX03 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

L’effetto di cobicistat sulla farmacocinetica di atazanavir è stato dimostrato nel sottostudio di farmacocinetica (n = 48) dello Studio di fase 3 GS-US-216-0114, nel quale pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto atazanavir 300 mg + cobicistat 150 mg o atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, entrambi in combinazione con combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. I parametri farmacocinetici di atazanavir allo stato stazionario sono stati paragonabili in caso di potenziamento con cobicistat versus ritonavir (vedere Tabella 5).

Tabella 5: Parametri farmacocinetici [media ± DS (%CV)] di atazanavir nel sottostudio di farmacocinetica dello Studio di fase 3 GS-US-216-0114

Parametri farmacocinetici di atazanavir	Atazanavir + cobicistat^a (n = 22)	Atazanavir + ritonavir^a (n = 26)
AUC_tau (µg•h/mL)	46,13 ± 26,18 (56,8)	47,59 ± 24,39 (51,2)
C_max (µg/mL)	3,91 ± 1,94 (49,6)	4,76 ± 1,94 (40,8)
C_tau (µg/mL)	0,80 ± 0,72 (90,3)	0,85 ± 0,72 (84,7)

a Più regime di base con combinazione a dose fissa di emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg

L’effetto di potenziamento farmacocinetico di cobicistat su darunavir è stato determinato in uno Studio clinico di fase 1 GS-US-216-0115 in 31 soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg in combinazione con cobicistat 150 mg o ritonavir 100 mg, sempre una volta al giorno, per

10 giorni. I parametri farmacocinetici di darunavir allo stato stazionario sono stati paragonabili in caso di potenziamento con cobicistat versus ritonavir (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Parametri farmacocinetici [media ± DS (%CV)] di darunavir 800 mg in co-somministrazione con cobicistat 150 mg o ritonavir 100 mg una volta al giorno

Parametri farmacocinetici di darunavir	Darunavir 800 mg + cobicistat 150 mg una volta al giorno (n = 31)	Darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno (n = 31)
AUC_tau (µg•h/mL)	81,08 ± 25,15 (31,0)	79,99 ± 27,20 (34,0)
C_max (µg/mL)	7,74 ± 1,69 (21,8)	7,46 ± 1,52 (20,3)
C_0h (µg/mL)	2,40 ± 1,22 (50,7)	2,48 ± 0,85 (34,3)

Attività antivirale in vitro

Cobicistat non possiede un’attività antivirale rilevabile nei confronti di HIV-1, HBV o HCV e non antagonizza l’effetto antivirale degli inibitori dell’HIV.

Esperienza clinica

Dagli studi randomizzati controllati sono disponibili dati di efficacia antivirale per atazanavir potenziato con cobicistat, ma non per darunavir potenziato con cobicistat (vedere paragrafì 4.4 e 5.2)

In pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia di cobicistat con atazanavir in pazienti infetti da HIV-1 sono state analizzate nello Studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo GS-US-216-0114 in pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento, con clearance stimata della creatinina al basale superiore a

70 mL/min (n = 692).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto di 1:1 per ricevere atazanavir 300 mg + cobicistat 150 mg, una volta al giorno, oppure atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, una volta al giorno,

entrambi somministrati con regime di base fisso contenente tenofovir disoproxil fumarato 300 mg ed emtricitabina 200 mg somministrati sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. La randomizzazione è stata stratificata tramite screening del livello di HIV-1 RNA (? 100.000 copie/mL o

> 100.000 copie/mL). La percentuale di risposta virologica è stata determinata in entrambi i bracci di trattamento e la risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di una carica virale non rilevabile (< 50 copie/mL di HIV-1 RNA). I virus erano notoriamente suscettibili ad atazanavir, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato al basale.

Le caratteristiche al basale e gli esiti del trattamento alla 48^a e alla 144^a settimana per lo Studio GS-US-216-0114 sono riportati, rispettivamente, nelle Tabelle 7 e 8.

Tabella 7: Caratteristiche demografiche e della malattia al basale dei soggetti adulti infetti da HIV-1, naïve al trattamento antiretrovirale, nello Studio GS-US-216-0114

	Atazanavir + cobicistat^a (n = 344)	Atazanavir + ritonavir^a (n = 348)
Caratteristiche demografiche
Età mediana, anni (min-max)	36 (19-62)	37 (19-70)
Sesso
Maschile	83,4%	82,5%
Femminile	16,6%	17,5%
Etnia
Bianchi	57,6%	61,8%
Americani neri/africani	18,9%	18,1%
Asiatici	12,8%	10,6%
Altro	10,8%	9,5%
Caratteristiche della malattia al basale
HIV-1 RNA plasmatico mediano al basale (intervallo) log₁₀ copie/mL	4,78 (3,22-6,43)	4,84 (3,21-6,44)
Percentuale di soggetti con carica virale > 100.000 copie/mL	38,4%	41,1%
Conta mediana al basale delle cellule CD⁴+ (intervallo), cellule/mm³	348 (1-1,075)	341 (10-1,455)
Percentuale di soggetti con conta delle cellule CD⁴+ ? 200 cellule/mm³	17,4%	16,4%

a Più regime di base con combinazione a dose fissa di emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg

Tabella 8: Esito virologico del trattamento randomizzato nello Studio GS-US-216-0114 alla 48^a e alla 144^a settimana

	48^a Settimana^a		144^a Settimana^b
	Atazanavir + cobicistat^f (n = 344)	Atazanavir + ritonavir^f (n = 348)	Atazanavir + cobicistat^f (n = 344)	Atazanavir + ritonavir^f (n = 348)
Successo virologico HIV-1 RNA < 50 copie/mL	85%	87%	72%	74%
Differenza di trattamento	-2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%)		-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)
Fallimento virologico^c	6%	4%	8%	5%
Nessun dato virologico nella 48^a o nella 144^a settimana	9%	9%	20%	21%
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decesso^d	6%	7%	11%	11%
Interruzione del medicinale sperimentale per altre ragioni e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mL^e	3%	2%	8%	10%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale	0%	0%	< 1%	< 1%

a Finestra di osservazione alla 48a settimana. tra i giorni 309 e 378 (inclusi).

b Finestra di osservazione alla 144a settimana, tra i giorni 967 e 1,050 (inclusi).

c Include i soggetti con ? 50 copie/mL nella finestra della 48a o 144a settimana, i soggetti che hanno interrotto precocemente l’assunzione per mancanza di efficacia o perdita dell’efficacia, i soggetti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ? 50 copie/mL.

d Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di eventi avversi (EA) o decesso in qualsiasi momento dal 1° giorno alla finestra di osservazione, se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

e Include i soggetti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancanza di efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up.

f Più regime di base con combinazione a dose fissa di emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg

Atazanavir + cobicistat + combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stato inferiore nel raggiungimento di HIV-1 RNA < 50 copie/mL in confronto ad atazanavir

+ ritonavir + combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Le variazioni della conta di cellule CD4+ alla 48^a e alla 144^a settimana nello Studio GS-US-216-0114 sono riportate nella Tabella 9.

Tabella 9: Variazioni della conta di cellule CD4+ alla 48^a e alla 144^a settimana nello Studio GS-US-216-0114

	48^a Settimana		144^a Settimana
	Atazanavir + cobicistat^a (n = 344)	Atazanavir + ritonavir^a (n = 348)	Atazanavir + cobicistat^a (n = 344)	Atazanavir + ritonavir^a (n = 348)
Aumento medio dal basale della conta di cellule T CD⁴+ (cellule/mm³)^b	213	219	310	332

a Più regime di base con combinazione a dose fissa di emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg

b Assente = analisi scartata

In un’analisi dei soggetti dello Studio GS-US-216-0114 nei quali il trattamento è fallito alla 144^a settimana, dati genotipici valutabili di coppie di isolati al basale e dopo fallimento del trattamento sono stati disponibili per tutti e 21 i casi di fallimento virologico nel gruppo cobicistat. Tra questi

21 pazienti, 3 hanno sviluppato la mutazione associata a resistenza a emtricitabina M184V. Nessun soggetto ha sviluppato le mutazioni associate a resistenza a tenofovir K65R o K70E, o qualsiasi mutazione primaria associata a resistenza agli inibitori della proteasi. Nel gruppo ritonavir sono stati disponibili dati genotipici per tutti e 19 i casi di fallimento virologico. Tra questi 19 pazienti, 1 ha sviluppato la mutazione associata a resistenza a emtricitabina M184V in assenza di mutazioni associate a resistenza a tenofovir o di una mutazione primaria associata a resistenza agli inibitori della proteasi.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di cobicistat con atazanavir o darunavir sono state analizzate in uno Studio di fase 2/3, in aperto (GS-US-216-0128) condotto su 21 pazienti pediatrici virologicamente soppressi infetti da HIV-1 di età compresa tra 12 e meno di 18 anni con clearance della creatinina

stimata ? 90 mL/min al basale. I pazienti hanno ricevuto cobicistat 150 mg una volta al giorno con atazanavir 300 mg una volta al giorno (n = 14) o darunavir 800 mg una volta al giorno (n = 7), ciascuno somministrato con un regime di base contenente due NRTI.

L’età media dei pazienti era di 14 anni (intervallo: 12-17); il 62% era di sesso maschile; il 38% era asiatico, il 33% era bianco e il 19% era nero. Al basale, 20/21 soggetti presentavano un livello di HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL e 1 soggetto un HIV-1 RNA plasmatico pari a 50 copie/mL.

Nei pazienti trattati con cobicistat + atazanavir, la conta mediana al basale e la percentuale delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di 770 cellule/mm³ (intervallo: 486-1.765) e del 33% (intervallo: 23-45%). Alla settimana 48, il 93% (13/14) dei pazienti ha mantenuto un livello di HIV-1 RNA

< 50 copie/mL e la variazione mediana rispetto al basale della conta e della percentuale delle cellule CD4+ era, rispettivamente, di -60 cellule/mm³ e del -0,3%. Nei pazienti trattati con

cobicistat + darunavir, la conta mediana al basale e la percentuale delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di 1.117 cellule/mm³ (intervallo: 658-2.416) e del 45% (intervallo: 28-56%). Alla settimana 48, l’86% (6/7) dei pazienti ha mantenuto un livello di HIV-1 RNA < 50 copie/mL (per

1 soggetto non vi erano dati disponibili) e la variazione mediana rispetto al basale della conta e della percentuale delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di -342 cellule/mm³ e del -6%.

Complessivamente, 3 di 21 pazienti sono risultati idonei per l’analisi della resistenza: 1 paziente non ha mostrato resistenza nella proteasi o nella trascrittasi inversa e per 2 pazienti non erano disponibili i dati a causa del fallimento del test.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con cobicistat in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp

Assorbimento

In soggetti infetti da HIV-1, dopo somministrazione orale di cobicistat con il cibo, il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato 4 ore dopo la dose per cobicistat. La C_max, AUC_tau, e C_trough media, allo stato stazionario (media ± DS), dopo dosi multiple di cobicistat in soggetti infetti da HIV-1 (n=68), sono state, rispettivamente, 1,2 ± 0,3 ?g/mL, 10,9 ± 3,8 ?g•h/mL e 0,07 ± 0,07 ?g/mL.

Con Tybost non è stato condotto uno studio relativo agli effetti dei pasti. Negli studi clinici, cobicistat è stato co-somministrato con atazanavir o darunavir in concomitanza di un pasto, in accordo al riassunto della caratteristiche del prodotto di questi farmaci. Si consiglia di somministrare Tybost con il cibo.

Distribuzione

Cobicistat è legato per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato pari a 2.

Biotrasformazione

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale di [¹⁴C]cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat, dopo somministrazione di Tybost, è circa 3-4 ore.

Linearità/Non linearità

Anziani

La farmacocinetica di cobicistat non è stata interamente determinata negli anziani (65 anni e oltre). Sesso

Per cobicistat non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso.

Etnia

Per cobicistat non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’etnia.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e meno di 18 anni che hanno ricevuto cobicistat potenziato con atazanavir (n = 14) o darunavir (n = 7) nello Studio GS-US-216-0128, le esposizioni ad atazanavir e cobicistat (AUC_tau, C_max e Ctrough) erano più elevate (24%-180) rispetto agli adulti; tuttavia, gli aumenti non sono stati considerati clinicamente significativi poiché i profili di sicurezza erano simili nei pazienti adulti e pediatrici. Il valore medio della C_trough di darunavir era inferiore (61%) nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, ma non è stato considerato clinicamente significativo sulla base della relazione tra esposizione e risposta. La farmacocinetica di cobicistat nei soggetti pediatrici di età inferiore a 12 anni o di peso inferiore a 35 kg non è stata stabilita.

Compromissione renale

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con grave compromissione renale (clearance stimata della creatinina inferiore a 30 mL/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con grave compromissione renale e soggetti sani, il che è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

Compromissione epatica

Cobicistat è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1, con moderata compromissione epatica (Child-Pugh classe B). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con moderata compromissione epatica e soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di cobicistat nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non è stato studiato l’effetto di una grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C) sulla farmacocinetica di cobicistat.

Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

In pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e/o C, la farmacocinetica di cobicistat non è stata interamente determinata.

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio. Nel ratto sono state osservate variazioni dell’ossificazione della colonna vertebrale e dello sternebro dei feti a una dose responsabile di tossicità materna significativa.

Gli studi ex vivo nel coniglio e gli studi in vivo nel cane indicano che cobicistat ha una bassa capacità di prolungamento di QT e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni medie almeno 10 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto con cobicistat nel ratto ha evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per questa specie e considerato irrilevante per l’uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nel topo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Il principio attivo cobicistat persiste nell’ambiente.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp: interazioni

co-somministrazione di Tybost con medicinali che sono substrati di queste proteine di trasporto può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.4).

Terapie concomitanti controindicate

Terapie concomitanti non raccomandate

Altre interazioni

Le interazioni tra cobicistat e i medicinali eventualmente somministrati in concomitanza sono riportate nella seguente Tabella 3 (l’aumento è indicato come “?”, la diminuzione come “?”, nessuna variazione come “?”). Queste interazioni si basano sugli studi d’interazione farmacologica o sulle previsioni basate sull’entità attesa dell’interazione e sul rischio di eventi gravi e/o potenzialmente fatali o di perdita dell’efficacia.

Per ulteriori interazioni farmacologiche con atazanavir o darunavir, consultare il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto durante l’uso di Tybost.

Tabella 3: Interazioni tra cobicistat e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con cobicistat 150 mg e atazanavir o darunavir
ANTIRETROVIRALI
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Tenofovir disoproxil¹	Ci si attende che la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat aumenti la concentrazione plasmatica di tenofovir. Tenofovir: AUC: ? 23% C_max: ? 55%	Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante e non richiede alcun aggiustamento della dose di tenofovir disoproxil.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz (600 mg singola dose)	Ci si attende che la co-somministrazione di efavirenz e cobicistat riduca le concentrazioni plasmatiche di cobicistat. Efavirenz: AUC: ? C_max: ? 13% C_min: ND	Le concentrazioni plasmatiche di atazanavir o darunavir possono diminuire in seguito alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina	Interazione non studiata. Ci si attende che la co-somministrazione di etravirina e cobicistat riduca le concentrazioni plasmatiche di cobicistat.	Le concentrazioni plasmatiche di atazanavir o darunavir possono diminuire in seguito alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina	Interazione non studiata. Ci si attende che la co-somministrazione di nevirapina e cobicistat riduca le concentrazioni plasmatiche di cobicistat. Le concentrazioni plasmatiche di nevirapina possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat.	Le concentrazioni plasmatiche di atazanavir o darunavir possono diminuire in seguito alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina	Interazione non studiata. Ci si attende che la co-somministrazione di rilpivirina e cobicistat aumenti la concentrazione plasmatica di rilpivirina. Non ci si attendono effetti sulla concentrazione plasmatica di cobicistat da parte di rilpivirina.	In caso di uso congiunto con atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat, non è necessario alcun aggiustamento della dose di rilpivirina.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con cobicistat 150 mg e atazanavir o darunavir
Antagonisti CCR⁵
Maraviroc	Interazione non studiata.	In caso di co-somministrazione di maraviroc e Tybost, i pazienti devono ricevere 150 mg di maraviroc due volte al giorno. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di maraviroc per maggiori dettagli.
ANTI-INFETTIVI
Antimicotici
Ketoconazolo	Interazione non studiata. Le concentrazioni di ketoconazolo e/o cobicistat possono aumentare con la co- somministrazione di cobicistat.	Se somministrato con Tybost, la dose giornaliera massima di ketoconazolo non deve superare 200 mg al giorno. Durante la co-somministrazione è necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico.
Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Fluconazolo	Le concentrazioni di itraconazolo, fluconazolo e posaconazolo possono aumentare in caso di co- somministrazione con cobicistat. Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire in caso di co- somministrazione con cobicistat.	È consigliato il monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione con Tybost. Se somministrato con cobicistat, la dose giornaliera massima di itraconazolo non deve superare 200 mg al giorno. Il voriconazolo non deve essere utilizzato a meno che si ritenga che i possibili benefici siano superiori ai rischi associati all’effetto non prevedibile sulle concentrazioni plasmatiche.
Antimicobatterici
Rifabutina (150 mg ogni due giorni)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Cobicistat: AUC: ? Cmax: ? C_min: ? 66% Rifabutina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 25-O-desacetil-rifabutina: AUC: ? 525% C_max: ? 384% C_min: ? 394%	La co-somministrazione di cobicistat e rifabutina non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg ³ volte alla settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È necessario un monitoraggio più stretto in merito alle reazioni avverse associate a rifabutina, neutropenia e uveite incluse, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a desacetil-rifabutina. Non è stata studiata un’ulteriore riduzione della dose di rifabutina. Va ricordato che una dose di 150 mg due volte alla settimana può non fornire un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifabutina e fallimento della terapia.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con cobicistat 150 mg e atazanavir o darunavir
Antibiotici macrolidi
Claritromicina	Interazione non studiata. Le concentrazioni di claritromicina possono aumentare in caso di co- somministrazione di cobicistat.	Le concentrazioni di claritromicina possono aumentare in caso di co-somministrazione di cobicistat. Si consideri l’uso di antibiotici alternativi per la co-somministrazione con atazanavir/cobicistat. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di atazanavir in merito alle raccomandazioni posologiche. In caso di co-somministrazione di claritromicina con darunavir/cobicistat, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir in merito alle raccomandazioni posologiche.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina	Interazione non studiata. Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat.	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co- somministrazione con Tybost, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali antitumorali.
GLUCOCORTICOIDI
Tutti i corticosteroidi esclusi i prodotti cutanei
	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a cobicistat, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	In questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
ANTIDIABETICI ORALI
Metformina	Interazione non studiata. Cobicistat inibisce in modo reversibile MATE¹ e le concentrazioni di metformina possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con cobicistat.	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono Tybost.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con cobicistat 150 mg e atazanavir o darunavir
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone	Metadone AUC: ? Cmax: ? C_min: ?	Non è necessario alcun aggiustamento posologico per il metadone.
Buprenorfina/naloxone	Buprenorfina AUC: ? 35% Cmax: ? C_min: ? 66% Naloxone: AUC: ? 28% C_max: ? 28%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di cobicistat.
CONTRACCETTIVI ORALI
Drospirenone/etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg singola dose)/ darunavir (800 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Drospirenone: AUC: ? 58% Cmax: ? C_min: NC Etinilestradiolo: AUC: ? 30% Cmax: ? C_min: NC	In seguito alla co-somministrazione di drospirenone/etinilestradiolo con darunavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo sono diminuite. In caso di co-somministrazione di contraccettivi a base di estrogeni con darunavir/cobicistat, si raccomanda l’uso di forme di contraccezione alternative o aggiuntive. In seguito alla co-somministrazione di drospirenone/etinilestradiolo con darunavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di drospirenone sono aumentate. In caso di co-somministrazione di drospirenone/etinilestradiolo con darunavir/cobicistat si raccomanda il monitoraggio clinico a causa del rischio di iperpotassiemia.
Drospirenone/etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg singola dose)/atazanavir (300 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Drospirenone: AUC: ? 130% Cmax: ? C_min: NC Etinilestradiolo: AUC: ? Cmax: ? C_min: NC	In seguito alla co-somministrazione di drospirenone/etinilestradiolo con atazanavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di drospirenone sono aumentate. In caso di co-somministrazione di drospirenone/etinilestradiolo con atazanavir/cobicistat, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa del rischio di iperpotassiemia.
Norgestimato/etinilestradiolo	Interazione non studiata. Le concentrazioni di norgestimato possono essere modificate in caso di co-somministrazione di cobicistat.	Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni posologiche per l’uso di atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat con altri contraccettivi orali diversi da drispirenone/etinilestradiolo. Devono essere prese in considerazione forme di contraccezione alternative.
ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Lidocaina sistemica Mexiletina Propafenone	Interazione non studiata. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni di questi medicinali antiaritmici possono aumentare.	Durante la co-somministrazione di questi medicinali antiaritmici con Tybost è necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con cobicistat 150 mg e atazanavir o darunavir
Digossina (0,5 mg singola dose)/cobicistat (150 mg dosi multiple)	Le concentrazioni plasmatiche di digossina possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat. Digossina: AUC: ? C_max: ? 41% C_min: ND	Il picco di concentrazione di digossina aumenta in caso di co-somministrazione con Tybost. Inizialmente deve essere prescritta la dose più bassa di digossina. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate e utilizzate per la titolazione della dose di digossina in modo da ottenere gli effetti clinici auspicati.
ANTIPERTENSIVI
Metoprololo Timololo	Interazione non studiata. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni dei betabloccanti possono aumentare.	In caso di co-somministrazione di questi beta-bloccanti con Tybost si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessario ridurre la dose.
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Interazione non studiata. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni dei calcio-antagonisti possono aumentare.	In caso di co-somministrazione di questi medicinali con Tybost si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli eventi avversi.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
Bosentan	Interazione non studiata. La co-somministrazione di bosentan con cobicistat può ridurre le concentrazioni plasmatiche di cobicistat.	Le concentrazioni plasmatiche di atazanavir o darunavir possono diminuire in seguito alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
ANTICOAGULANTI
Dabigatran	Interazione non studiata. La co-somministrazione con Tybost può aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran con effetti simili a quelli visti con altri forti inibitori della gp-P.	È controindicata la co-somministrazione di cobicistat con dabigatran.
Apixaban Rivaroxaban Edoxaban	Interazione non studiata. La co-somministrazione con cobicistat può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei DOAC, con conseguente aumento del rischio di sanguinamento.	È sconsigliata la co-somministrazione di apixaban, rivaroxaban o edoxaban con Tybost.
Warfarin	Interazione non studiata. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni di warfarin possono essere modificate.	Durante la co-somministrazione con Tybost, si raccomanda il monitoraggio clinico del rapporto internazionale normalizzato (INR).

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con cobicistat 150 mg e atazanavir o darunavir
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina (200 mg due volte al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Cobicistat: AUC: ? 84% C_max: ? 72% C_min: ? 90% Carbamazepina: AUC: ? 43% C_max: ? 40% C_min: ? 51% Carbamazepina-10,11-epossido: AUC: ? 35% C_max: ? 27% C_min: ? 41%	È controindicata la co- somministrazione di cobicistat con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
BETA AGONISTI PER VIA INALATORIA
Salmeterolo	Interazione non studiata. La co-somministrazione di salmeterolo con cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo è associato al rischio di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali. È sconsigliata la co-somministrazione di salmeterolo con Tybost (vedere paragrafo 4.4).
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG Co-A reduttasi possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat.	In caso di co-somministrazione con atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat, ci si attende un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pitavastatina, fluvastatina o pravastatina. Si deve usare cautela in caso di co- somministrazione di cobicistat con pitavastatina. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di atazanavir o darunavir per ulteriori informazioni sull’uso in combinazione con questi medicinali.
Rosuvastatina (10 mg singola dose)/atazanavir (300 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Rosuvastatina: AUC: ? 242% C_max: ? 958% C_min: NC Cobicistat: AUC: ? Cmax: ? C_min: ?<	Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina sono aumentate in caso di co-somministrazione con atazanavir/cobicistat. Se la co-somministrazione è necessaria, la dose giornaliera di rosuvastatina non deve superare 10 mg e si consiglia il monitoraggio clinico della sicurezza (ad es., miopatia).

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con cobicistat 150 mg e atazanavir o darunavir
Rosuvastatina (10 mg singola dose)/darunavir (800 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Rosuvastatina: AUC: ? 93% C_max: ? 277% C_min: NC Cobicistat: AUC: ? Cmax: ? C_min: ?	In caso di co-somministrazione con darunavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche sono aumentate. Si raccomanda di iniziare con la dose minima raccomandata di rosuvastatina e titolare la dose in base alla risposta clinica, con monitoraggio della sicurezza (ad es., miopatia)
Atorvastatina (10 mg singola dose)/atazanavir (300 mg)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Atorvastatina: AUC: ? 822% C_max: ? 1785% C_min: NC Cobicistat: AUC: ? Cmax: ? C_min: ?	In caso di co-somministrazione con atazanavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina risultano aumentate. La co-somministrazione non è raccomandata.
Atorvastatina (10 mg singola dose)/darunavir (800 mg)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)	Atorvastatina: AUC: ? 290% C_max: ? 319% C_min: NC Cobicistat: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ?	In caso di co-somministrazione con darunavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina risultano aumentate. Se la co-somministrazione è necessaria, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg e titolare la dose in base alla risposta clinica, con monitoraggio della sicurezza (ad es., miopatia).
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Interazione non studiata. La co- somministrazione con cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil, tadalafil e vardenafil, con possibili reazioni avverse associate agli inibitori della PDE-5.	È controindicata la co-somministrazione di Tybost e sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3). In caso di co-somministrazione di Tybost con tadalafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, si deve usare cautela, inclusa la considerazione di una riduzione della dose. Per il trattamento della disfunzione erettile, si raccomanda la co- somministrazione con Tybost di una singola dose di sildenafil non superiore a 25 mg in 48 ore, di vardenafil non superiore a 2,5 mg in 72 ore o di tadalafil non superiore a 10 mg in 72 ore.
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Trazodone	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di trazodone possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat.	Per la maggior parte dei medicinali della classe SSRI può essere necessaria una titolazione della dose in caso di co-somministrazione con Tybost.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con cobicistat 150 mg e atazanavir o darunavir
IMMUNOSOPPRESSIVI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus	Interazione non studiata. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni di questi immunosoppressivi possono aumentare.	Durante la co-somministrazione con Tybost, si raccomanda il monitoraggio terapeutico.
NEUROLETTICI
Perfenazina Risperidone Tioridazina	Interazione non studiata. La co-somministrazione di neurolettici con cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei neurolettici.	Si consideri una riduzione della dose di questi neurolettici in caso di co-somministrazione con Tybost.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem	Interazione non studiata. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni di questi sedativi/ipnotici possono aumentare.	Per questi sedativi/ipnotici può essere necessario ridurre la dose e si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni.
ANTI-GOTTA
Colchicina	Interazione non studiata. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di colchicina possono aumentare.	Può essere necessario ridurre la dose di colchicina. Nei pazienti con compromissione renale o epatica, cobicistat non deve essere co- somministrato con colchicina.

ND = non determinato NC = non calcolato

DOAC = anticoagulante orale diretto

1 Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Tybost 150 mg cp riv film uso orale fl hdpe 1 fl 30 cp: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Tybost non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con regimi contenenti cobicistat sono stati segnalati capogiri.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco