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Lixiana Edoxaban 30 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Lixiana Edoxaban 30 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lixiana Edoxaban 30 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Lixiana Edoxaban 30 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Lixiana 30 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di edoxaban (come tosilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film rotonde, di colore rosa (8,5 mm di diametro), con impresso “DSC L30”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ³ 75 anni, diabete mellito, precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per ì pazìentì con EP emodìnamìcamente ìnstabìlì).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica

La dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno.

Nei pazienti affetti da FANV la terapia con edoxaban deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV)

La dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno, dopo l’uso iniziale di un anticoagulante per via parenterale per almeno 5 giorni (vedere paragrafo 5.1). Edoxaban e l’anticoagulante iniziale per via parenterale non devono essere somministrati contemporaneamente. La durata della terapia per il trattamento di TVP ed EP (tromboembolia venosa, TEV) e per la prevenzione delle recidive di TEV deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitori (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione), mentre una durata prolungata si deve basare su fattori di rischio permanenti, quali TVP o EP idiopatica.

Per la FANV e la TEV la dose raccomandata è 30 mg di edoxaban una volta al giorno, nei pazienti con uno o più dei fattori clinici seguenti:

• compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina (CrCL) 15 – 50 ml/min)

• basso peso corporeo ≤ 60 kg

• uso concomitante dei seguenti inibitori della glicoproteina P (P-gp): ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo.

Tabella 1: Riassunto della posologia nella FANV e nella TEV (TVP ed EP)

Guida riassuntiva per la somministrazione
Dose raccomandata60 mg una volta al giorno
Raccomandazione sulla dose per i pazienti con uno o più dei fattori clinici seguenti:
Compromissione renale Moderata o severa (CrCL 15 – 50 ml/min)30 mg una volta al giorno
Basso peso corporeo≤ 60 kg
Inibitori della P-gp Ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo

Dimenticanza di una dose In caso di dimenticanza di una dose di Lixiana, il paziente deve assumere la dose immediatamente e continuare il giorno seguente con lo schema di assunzione raccomandato una volta al giorno. Il paziente non deve prendere nello stesso giorno una dose doppia di quella prescritta per compensare la dimenticanza della dose. Passaggio da o ad altra terapia Una terapia anticoagulante continuata è importante nei pazienti con FANV e TEV. Potrebbero esserci situazioni che giustificano un cambiamento della terapia anticoagulante (Tabella 2). Tabella 2: Passaggio da o ad altra terapia

Passaggio alla terapia con Lixiana
Da A Raccomandazione
Antagonista della vitamina K (AVK)LixianaInterrompere l’AVK e iniziare l’assunzione di Lixiana quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≤ 2,5.
Anticoagulanti orali diversi da AVK • dabigatran • rivaroxaban • apixabanLixianaInterrompere dabigatran, rivaroxaban o apixaban e iniziare ad assumere Lixiana all’ora in cui sarebbe prevista la dose successiva dell’anticoagulante orale (vedere paragrafo 5.1).
Anticoagulanti parenteraliLixianaQuesti medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente. Anticoagulanti per via sottocutanea (es.: eparina a basso peso molecolare (LMWH), fondaparinux): Interrompere l’anticoagulante per via sottocutanea e iniziare ad assumere Lixiana nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di anticoagulante per via sottocutanea.
Eparina non frazionata per via endovenosa (UFH): Interrompere l’infusione e iniziare Lixiana 4 ore dopo.
LixianaAntagonista della vitamina K (AVK)Durante il passaggio da Lixiana agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Durante il passaggio a un anticoagulante alternativo deve essere assicurata un’anticoagulazione adeguata. Opzione orale: per i pazienti attualmente trattati con una dose da 60 mg, somministrare una dose di Lixiana da 30 mg una volta al giorno, insieme a una dose adeguata di AVK. Per i pazienti attualmente trattati con una dose da 30 mg (per uno o più dei fattori clinici seguenti: compromissione renale moderata o severa (CrCL 15 – 50 ml/min), basso peso corporeo o uso di alcuni inibitori della P-gp), somministrare una dose di Lixiana da 15 mg una volta al giorno, insieme a una dose adeguata di AVK. I pazienti non devono assumere una dose di carico di AVK al fine di raggiungere rapidamente un INR stabile compreso tra 2 e 3. Si raccomanda di tenere conto della dose di mantenimento di AVK e dell’eventuale precedente trattamento dei pazienti con un AVK, oppure di usare un valido algoritmo di trattamento per l’AVK basato sull’INR, in conformità alla pratica locale. Una volta conseguito un INR ≥ 2,0, si deve interrompere l’assunzione di Lixiana. La maggior parte dei pazienti (85%) dovrebbe essere in grado di raggiungere un INR ≥ 2,0 entro 14 giorni di somministrazione concomitante di Lixiana e AVK. Dopo 14 giorni si raccomanda di interrompere Lixiana e di continuare l’aumento graduale della dose di AVK al fine di conseguire un INR compreso tra 2 e 3. Durante i primi 14 giorni di terapia concomitante, si raccomanda di misurare l’INR almeno tre volte subito prima di assumere la dose giornaliera di Lixiana, al fine di ridurre al minimo l’influenza di Lixiana sulle misurazioni dell’INR. La somministrazione concomitante di Lixiana e AVK può aumentare l’INR post-somministrazione di Lixiana fino al 46%. Opzione parenterale: interrompere l’assunzione di Lixiana e somministrare un anticoagulante parenterale e un AVK al momento della successiva dose di Lixiana prevista. Una volta conseguito un INR stabile ≥ 2,0, interrompere l’anticoagulante parenterale e continuare con l’AVK.
LixianaAnticoagulanti orali diversi da AVKInterrompere l’assunzione di Lixiana e iniziare l’anticoagulante non-AVK nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di Lixiana.
LixianaAnticoagulanti parenteraliQuesti medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente. Interrompere l’assunzione di Lixiana e iniziare l’anticoagulante parenterale nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di Lixiana.

Popolazioni speciali

Valutazione della funzione renale:

• La funzione renale deve essere valutata in tutti i pazienti calcolando la clearance della creatinina (CrCL), prima di iniziare il trattamento con Lixiana, al fine di escludere i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CrCL < 15 ml/min), di utilizzare la dose corretta di Lixiana nei pazienti con CrCL 15-50 ml/min (30 mg una volta al giorno) e nei pazienti con CrCL > 50 ml/min (60 mg una volta al giorno) e per decidere l’impiego di Lixiana nei pazienti con aumentata clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.4).

• La funzione renale deve essere valutata inoltre quando se ne sospetta un’alterazione durante il trattamento (ad es. ipovolemia, disidratazione e in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CrCL in ml/min) durante lo sviluppo clinico di Lixiana è stato il metodo di Cockcroft-Gault. La formula è la seguente:

• per la creatinina in mcmol/1:

1,23 x (140-età [anni]) x peso [kg] (x 0,85 se donna)
creatinina sierica [mcmol/l]

• per la creatinina in mg/1:

140-età [anni]) x peso [kg] (x 0,85 se donna)
72 x creatinina sierica [mg/dl]

Questo metodo è raccomandato quando si valuta la CrCL dei pazienti prima e durante il trattamento con Lixiana.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCL > 50 âE. 80 ml/min), la dose raccomandata è 60 mg di Lixiana una volta al giorno.

Nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCL 15 âE. 50 ml/min), la dose raccomandata è 30 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con CrCL < 15 ml/min (End Stage Renal Disease, ESRD) o in dialisi, l’uso di Lixiana non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Lixiana è controindicato in pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con compromissione epatica severa, l’uso di Lixiana non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la dose raccomandata è 60 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Lixiana deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con elevati livelli di enzimi epatici (ALT/AST > 2 volte il limite superiore della norma (ULN)) o bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, Lixiana deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Lixiana devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica.

Peso corporeo

Per i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg, la dose raccomandata è 30 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non è richiesta una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2).

Sesso

Non è richiesta una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2).

Uso concomitante di Lixiana con inibitori della glicoproteina P (P-gp)

Nei pazienti che assumono Lixiana in concomitanza con i seguenti inibitori della P-gp: ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo, la dose raccomandata è 30 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Non è richiesta una riduzione della dose in caso di uso concomitante di amiodarone, chinidina o verapamil (vedere paragrafo 4.5).

L’uso di Lixiana con altri inibitori della P-gp, inclusi gli inibitori delle proteasi dell’HIV, non è stato studiato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Lixiana nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Lixiana può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.

Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrointestinale recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.

Ipertensione severa non controllata.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, rivaroxaban, apixaban, ecc.), tranne nel

caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante orale (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Lixiana 15 mg non è indicato in monoterapia perché potrebbe avere una ridotta efficacia. È indicato unicamente per il passaggio da Lixiana 30 mg (pazienti con uno o più fattori clinici che determinano un aumento dell’esposizione; vedere tabella 1) ad AVK, insieme a una dose adeguata di AVK (vedere tabella 2, paragrafo 4.2).

Rischio emorragico

Edoxaban aumenta il rischio di sanguinamento e può causare sanguinamento grave, potenzialmente fatale. Come per altri anticoagulanti, si raccomanda cautela nell’utilizzo di Lixiana in pazienti con aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Lixiana dev’essere sospesa in caso di emorragia severa (vedere paragrafì 4.8 e 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban, rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, presentano un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.

L’effetto anticoagulante di edoxaban non può essere monitorato in modo affidabile con i test di laboratorio standard.

Non è disponibile un agente specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante di edoxaban (vedere paragrafo 4.9).

L’emodialisi non contribuisce in misura significativa alla clearance di edoxaban (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

La somministrazione concomitante di Lixiana con acido acetilsalicilico (ASA) in pazienti anziani richiede cautela, a causa di un rischio di emorragia potenzialmente più elevato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale

Nei soggetti con compromissione renale lieve (CrCL > 50 – 80 ml/min), moderata

(CrCL 30 – 50 ml/min) e severa (CrCL < 30 ml/min, ma non sottoposti a dialisi), l’AUC plasmatica risultava aumentata rispettivamente del 32%, 74% e 72%, in rapporto ai soggetti con funzionalità renale nella norma (vedere paragrafo 4.2 per la rìduzìone della dose).

Nei pazienti con ESRD o in dialisi, l’uso di Lixiana non è raccomandato (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Funzione renale nella FANV

Una tendenza verso una riduzione dell’efficacia a fronte di un aumento della clearance della creatinina è stata osservata con edoxaban, rispetto a warfarin ben gestito (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, nei pazienti con FANV ed elevata clearance della creatinina edoxaban deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rischio tromboembolico ed emorragico individuale.

Valutazione della funzione renale: la CrCL deve essere monitorata all’inizio del trattamento in tutti i pazienti e successivamente quando clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Lixiana non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Lixiana deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con elevati livelli di enzimi epatici (ALT/AST > 2 volte l’ULN) o bilirubina totale

³ 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, Lixiana deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Lixiana devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica.

Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con Lixiana per oltre un anno.

Interruzione per intervento chirurgico e altri interventi

Se l’anticoagulazione deve essere interrotta per ridurre il rischio di sanguinamento in corso di interventi chirurgici o altre procedure, Lixiana deve essere sospeso non appena possibile e preferibilmente almeno 24 ore prima dell’intervento.

Nel decidere l’eventualità di rimandare una procedura fino a 24 ore dopo l’ultima dose di Lixiana, deve essere valutato l’aumentato rischio emorragico in rapporto all’urgenza dell’intervento. Il

trattamento con Lixiana deve essere ripreso al più presto dopo l’intervento chirurgico o altra procedura non appena sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, tenendo presente che il tempo richiesto per l’insorgenza dell’effetto terapeutico anticoagulante di edoxaban è 1 – 2 ore. Se durante o dopo l’intervento chirurgico non possono essere assunti medicinali orali, si deve considerare la somministrazione di un anticoagulante parenterale e poi passare a Lixiana per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici e trombolitici

L’uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi può aumentare il rischio di sanguinamento. Questi comprendono acido acetilsalicilico (ASA), inibitori del recettore piastrinico P2Y12, altri agenti antitrombotici, terapia fibrinolitica e uso cronico di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5).

Protesi valvolari cardiache e stenosi mitralica da moderata a severa

Edoxaban non è stato studiato in pazienti con valvole cardiache meccaniche, in pazienti durante i

3 mesi successivi all’impianto di una bioprotesi valvolare cardiaca, con o senza fibrillazione atriale, o in pazienti con stenosi mitralica da moderata a severa. Pertanto, l’uso di edoxaban non è raccomandato in questi pazienti.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare

Lixiana non è raccomandato in alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza e l’efficacia di edoxaban non sono state stabilite in tali situazioni cliniche.

Pazienti con neoplasie attive

L’efficacia e la sicurezza di edoxaban nel trattamento e/o nella prevenzione della TEV nei pazienti con neoplasie attive non sono state stabilite.

Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione

Anche se il trattamento con edoxaban non richiede il monitoraggio continuo, l’effetto anticoagulante può essere stimato mediante un dosaggio quantitativo calibrato dell’anti-fattore Xa, che può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica in situazioni particolari, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’urgenza (vedere anche paragrafo 5.2).

Edoxaban prolunga i test di coagulazione standard, quali tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), in conseguenza dell’inibizione dell’FXa. Tuttavia, le modifiche osservate in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime, soggette ad un alto grado di variabilità e non sono utili per il monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Edoxaban viene assorbito prevalentemente nella parte superiore del tratto gastrointestinale. Pertanto, i medicinali o le condizioni patologiche che aumentano lo svuotamento gastrico e la motilità intestinale possono ridurre la dissoluzione e l’assorbimento di edoxaban.

Inibitori della P-gp

Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. Negli studi di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di edoxaban con gli inibitori della P-gp ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di edoxaban. L’uso concomitante di edoxaban con ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo richiede una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno. L’uso concomitante di edoxaban con chinidina, verapamil o amiodarone non richiede una riduzione della dose sulla base dei dati clinici (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di edoxaban con altri inibitori della P-gp, inclusi gli inibitori delle proteasi dell’HIV, non è stato studiato.

Durante l’uso concomitante con i seguenti inibitori della P-gp, Lixiana deve essere somministrato alla dose di 30 mg una volta al giorno:

Ciclosporina:

la somministrazione concomitante di una dose singola di ciclosporina da 500 mg con una dose singola di edoxaban da 60 mg ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban rispettivamente del 73% e del 74%.

Dronedarone:

dronedarone 400 mg due volte al giorno per 7 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 5, ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban rispettivamente dell’85% e del 46%.

Eritromicina:

eritromicina 500 mg quattro volte al giorno per 8 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 7, ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban rispettivamente dell’85% e del 68%.

Ketoconazolo:

ketoconazolo 400 mg una volta al giorno per 7 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 4, ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban rispettivamente dell’87% e dell’89%.

Durante l’uso concomitante con i seguenti inibitori della P-gp, Lixiana è raccomandato alla dose di 60 mg una volta al giorno:

Chinidina:

chinidina 300 mg una volta al giorno i Giorni 1 e 4 e tre volte al giorno i Giorni 2 e 3, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 3, ha aumentato l’AUC di edoxaban nelle 24 ore del 77% e la Cmax dell’85%.

Verapamil:

verapamil 240 mg una volta al giorno per 11 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il Giorno 10, ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban di circa il 53%.

Amiodarone:

la somministrazione concomitante di amiodarone 400 mg una volta al giorno con edoxaban 60 mg una volta al giorno ha aumentato l’AUC del 40% e la Cmax del 66%. Questo risultato non è stato considerato clinicamente significativo. Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 condotto nella FANV, l’efficacia e la sicurezza sono risultate simili per i soggetti con o senza l’uso concomitante di amiodarone.

Induttori della P-gp

La somministrazione concomitante di edoxaban e dell’induttore della P-gp rifampicina ha determinato riduzione dell’AUC media e dell’emivita di edoxaban, con possibile riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. L’uso concomitante di edoxaban e altri induttori della P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di edoxaban.

Edoxaban deve essere usato con cautela in caso di somministrazione concomitante di induttori della P-gp.

Substrati della P-gp

Digossina:

edoxaban 60 mg una volta al giorno nei Giorni da 1 a 14, con somministrazione concomitante di dosi giornaliere ripetute di digossina 0,25 mg due volte al giorno (Giorni 8 e 9) e 0,25 mg una volta al giorno (Giorni da 10 a 14), ha aumentato la Cmax di edoxaban del 17%, senza effetti significativi sull’AUC o sulla clearance renale allo stato stazionario. Quando sono stati esaminati gli effetti di edoxaban anche sulla farmacocinetica di digossina, la Cmax della digossina è risultata aumentata di circa il 28% e l’AUC del 7%. Questo dato non è stato considerato clinicamente rilevante. Non è necessaria una modifica della dose quando Lixiana è somministrato con digossina.

Anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici e FANS

Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di edoxaban con altri anticoagulanti è controindicata a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.3).

Acido acetilsalicilico (ASA):

la somministrazione concomitante di ASA (100 mg o 325 mg) ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicinale da solo. La somministrazione concomitante di ASA ad alte dosi (325 mg) ha aumentato la Cmax e l’AUC di edoxaban allo stato stazionario rispettivamente del 35% e 32%. L’uso cronico concomitante di ASA ad alte dosi (325 mg) con edoxaban non è raccomandato. La somministrazione concomitante di dosi di ASA superiori a 100 mg deve avvenire esclusivamente sotto supervisione medica.

Negli studi clinici, l’uso concomitante di ASA a basse dosi (£ 100 mg/die), altri agenti antiaggreganti e tienopiridine era consentito e ha determinato un aumento di sanguinamento maggiore di due volte rispetto all’assenza di uso concomitante, sebbene in misura simile nei gruppi edoxaban e warfarin (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di ASA a basse dosi (£ 100 mg) non ha influito sul picco di esposizione o sull’esposizione totale di edoxaban, dopo dose singola o allo stato stazionario.

Edoxaban può essere somministrato in concomitanza con ASA a basse dosi (£ 100 mg/die).

Inibitori dell’aggregazione piastrinica: nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, l’uso concomitante di tienopiridine (ad es. clopidogrel) in monoterapia era consentito e ha determinato un aumento clinicamente rilevante del sanguinamento, sebbene con un minore rischio di sanguinamento per edoxaban rispetto a warfarin (vedere paragrafo 4.4).

L’esperienza sull’uso di edoxaban con duplice terapia antiaggregante o agenti fibrinolitici è molto limitata.

FANS: la somministrazione concomitante di naprossene ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascuno dei due medicinali da soli. Naprossene non

ha avuto alcun effetto sulla Cmax e sull’AUC di edoxaban. Negli studi clinici la somministrazione concomitante di FANS ha determinato un aumento del sanguinamento clinicamente rilevante. L’uso cronico di FANS con edoxaban non è raccomandato.

Effetto di edoxaban su altri medicinali

Edoxaban ha aumentato del 28% la Cmax di digossina somministrata in concomitanza, senza tuttavia influire sull’AUC. Edoxaban non ha avuto alcun effetto sulla Cmax e sull’AUC di chinidina.

Edoxaban ha ridotto la Cmax e l’AUC di verapamil somministrato in concomitanza rispettivamente del 14% e del 16%.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La sicurezza e l’efficacia di edoxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per la potenziale

tossicità riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l’evidenza che edoxaban attraversa la placenta, Lixiana è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con edoxaban.

Allattamento

La sicurezza e l’efficacia di edoxaban nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che edoxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Lixiana è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con edoxaban per determinare gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Lixiana non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di edoxaban è stata valutata in due studi di fase 3, comprendenti 21.105 pazienti con FANV (studio ENGAGE AF-TIMI 48) e 8.292 pazienti con TEV (TVP ed EP) (studio Hokusai-VTE).

L’esposizione media a edoxaban 60 mg (inclusa la dose ridotta di 30 mg) è stata di 2,5 anni in 7.012 pazienti nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e di 251 giorni in 4.118 pazienti nello studio Hokusai-VTE.

Reazioni avverse sono state manifestate da 2.256 (32,2%) pazienti trattati con edoxaban 60 mg (dose ridotta 30 mg) nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e da 1.249 (30,3%) pazienti nello studio Hokusai-VTE.

In entrambi gli studi le reazioni avverse più comuni correlate al sanguinamento, con edoxaban 60 mg, sulla base delle aggiudicazioni, sono state emorragia dei tessuti molli cutanei (fino al 5,9%) ed epistassi (fino al 4,7%), mentre emorragia vaginale (9,0%) è stata la più comune reazione avversa correlata al sanguinamento solo nello studio Hokusai-VTE.

Il sanguinamento può verificarsi in qualsiasi sede e può essere di grado severo e addirittura fatale (vedere paragrafo 4.4).

Altre reazioni avverse comuni per edoxaban sono state anemia, eruzione cutanea e anomalie dei test di funzionalità epatica.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 fornisce l’elenco delle reazioni avverse osservate nei due studi registrativi di fase 3, nei pazienti con TEV (TVP ed EP) (studio Hokusai-VTE) e fibrillazione atriale (studio ENGAGE AFTIMI 48), combinati per entrambe le indicazioni. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e frequenza, utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Elenco delle reazioni avverse per FANV e TEV

Classificazione per sistemi e organi Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
AnemiaComune
Disturbi del sistema immunitario
IpersensibilitàNon comune
Reazione anafilatticaRaro
Edema allergicoRaro
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranicaNon comune
Emorragia subaracnoideaRaro
Patologie dell’occhio
Emorragia della sclera/congiuntivaNon comune
Emorragia intraoculareNon comune
Patologie cardiache
Emorragia pericardicaRaro
Patologie vascolari
Altra emorragiaNon comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
EpistassiComune
EmottisiNon comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia del tratto gastrointestinale inferioreComune
Emorragia del tratto gastrointestinale superioreComune
Emorragia orale/faringeaComune
NauseaComune
Emorragia retroperitonealeRaro
Patologie epatobiliari
IperbilirubinemiaComune
Aumento della gamma-glutamiltransferasiComune
Aumento della fosfatasi alcalina ematicaNon comune
Aumento delle transaminasiNon comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasiNon comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia dei tessuti molli cutaneiComune
Eruzione cutaneaComune
PruritoComune
OrticariaNon comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emorragia intramuscolare (senza sindrome compartimentale)Raro
Emorragia intra-articolareRaro
Patologie renali e urinarie
Ematuria macroscopica/Emorragia uretraleComune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Emorragia vaginale¹Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezioneComune
Esami diagnostici
Anomalie dei test della funzionalità epaticaComune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia nella sede dell’interventoNon comune
Emorragia subduraleRaro
Emorragia proceduraleRaro

¹ Le frequenze di segnalazione si basano sulla popolazione femminile nelle sperimentazioni cliniche.

Emorragie vaginali sono state segnalate con frequenza comune nelle donne di età inferiore a 50 anni, mentre la frequenza è stata non comune nelle donne di età superiore a 50 anni.

Descrizione di particolari reazioni avverse

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Lixiana può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e severità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 Gestione dell’emorragia). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban, in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con severa ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere Rischio emorragico al paragrafo 4.4). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. Con Lixiana sono state segnalate le note complicanze delle emorragie severe, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitariè richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Il sovradosaggio di edoxaban può provocare emorragia. L’esperienza di casi di sovradosaggio è molto limitata.

Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di edoxaban.

In caso di sovradosaggio di edoxaban può essere presa in considerazione la somministrazione tempestiva di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento. Questa raccomandazione si basa sul trattamento standard del sovradosaggio di farmaci e sui dati disponibili con agenti simili, poiché l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento di edoxaban non è stato specificamente studiato nel programma clinico di questo medicinale.

Gestione dell’emorragia

Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con edoxaban, la successiva somministrazione di edoxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Edoxaban ha un’emivita compresa tra circa 10 e 14 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla severità e alla sede dell’emorragia.

Secondo necessità, può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi severa), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.

In caso di emorragia potenzialmente letale impossibile da controllare con misure quali trasfusione o emostasi, la somministrazione di concentrato di complesso protrombinico (PCC) a 4 fattori, alla dose di 50 UI/kg, si è dimostrata in grado di invertire gli effetti di Lixiana 30 minuti dopo il completamento dell’infusione.

Si può considerare anche la somministrazione di fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, l’esperienza clinica nell’uso di questo prodotto in soggetti trattati con edoxaban è limitata.

In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve considerare la possibilità di consultare un esperto di problemi della coagulazione.

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di edoxaban.

Non vi è alcuna esperienza con agenti antifibrinolitici (acido tranexamico, acido aminocaproico) nei soggetti trattati con edoxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con gli emostatici sistemici (desmopressina, aprotinina) nei soggetti trattati con edoxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che edoxaban sia dializzabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antitrombotici, codice ATC: non ancora assegnato

Meccanismo d’azione

Edoxaban è un inibitore diretto, altamente selettivo e reversibile del fattore Xa, la serin proteasi situata nella via finale comune della cascata della coagulazione. Edoxaban inibisce il fattore Xa libero e l’attività della protrombinasi. L’inibizione del fattore Xa nella cascata della coagulazione riduce la generazione di trombina, prolunga il tempo di coagulazione e riduce il rischio di formazione di trombi.

Effetti farmacodinamici

Edoxaban produce una rapida insorgenza degli effetti farmacodinamici entro 1-2 ore, che corrispondono al picco dell’esposizione ad edoxaban (Cmax). Gli effetti farmacodinamici misurati dal dosaggio dell’attività anti-fattore Xa sono prevedibili e correlati alla dose e alla concentrazione di edoxaban. In conseguenza dell’inibizione dell’FXa, edoxaban prolunga anche il tempo di coagulazione in test quali tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le alterazioni osservate in questi test di coagulazione sono previste alla dose terapeutica; tuttavia, si tratta di alterazioni lievi, soggette a un elevato grado di variabilità e non sono utili per il monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban.

Effetti dei marker della coagulazione in caso di passaggio dalla terapia con rivaroxaban, dabigatran o apixaban a edoxaban

Negli studi di farmacologia clinica, soggetti sani hanno ricevuto rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, dabigatran 150 mg due volte al giorno o apixaban 5 mg due volte al giorno, seguiti da una dose singola di edoxaban di 60 mg il Giomo 4. È stato misurato l’effetto sul tempo di protrombina (PT) e su altri biomarker della coagulazione (ad es. anti-FXa, aPTT). Dopo il passaggio a edoxaban il Giomo 4, il PT risultava equivalente a quello del Giomo 3 di rivaroxaban e apixaban. Per dabigatran è stata osservata un’attività di aPTT più elevata dopo la somministrazione di edoxaban con precedente trattamento con dabigatran, rispetto a quella rilevata dopo il trattamento con edoxaban da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto all’effetto residuo del trattamento con dabigatran, tuttavia ciò non ha provocato un prolungamento del tempo di sanguinamento.

Sulla base dei dati sopra riportati, nel passaggio dal trattamento con questi anticoagulanti a edoxaban, la prima dose di edoxaban può essere somministrata nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva dell’anticoagulante precedente (vedere paragrafo 4.2).

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica

Il programma clinico di edoxaban per la fibrillazione atriale è stato concepito per dimostrare l’efficacia e la sicurezza, in due gruppi, di due dosi di edoxaban, rispetto a warfarin, per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare e a rischio moderato-alto di ictus ed eventi embolici sistemici (EES).

Nello studio registrativo ENGAGE AF-TIMI 48 (uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e double-dummy, a gruppi paralleli, event-driven), 21.105 soggetti con punteggio CHADS2 medio di 2,8 sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con edoxaban 30 mg una volta al giorno, al gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg una volta al giorno o a warfarin. In entrambi i gruppi di trattamento con edoxaban la dose è stata dimezzata se i soggetti presentavano uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione renale moderata (CrCL 30 âE. 50 ml/min), basso peso corporeo (≤ 60 kg) o uso concomitante di inibitori specifici della P-gp (verapamil, chinidina, dronedarone). L’endpoint primario di efficacia era l’insieme di ictus ed EES. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano: insieme di ictus, EES e mortalità cardiovascolare (CV); evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE), ossia l’insieme di infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale, EES non fatale e morte per causa CV o sanguinamento; insieme di ictus, EES e mortalità per tutte le cause.

L’esposizione mediana al farmaco di studio per i due gruppi di trattamento con edoxaban 60 mg e 30 mg è stata di 2,5 anni. Il follow-up mediano per i due gruppi di trattamento con edoxaban 60 mg e 30 mg è stato di 2,8 anni. L’esposizione mediana in anni-soggetto è stata pari a 15.471 e 15.840 rispettivamente per il gruppo di trattamento con 60 mg e con 30 mg; il follow-up mediano in annisoggetto è stato pari a 19.191 e 19.216 rispettivamente per il gruppo di trattamento con 60 mg e con 30 mg.

Nel gruppo warfarin, la mediana del TTR (tempo nell’intervallo terapeutico, INR da 2,0 a 3,0) è stata del 68,4%.

L’analisi di efficacia principale era finalizzata a dimostrare la non-inferiorità di edoxaban, rispetto a warfarin, sul primo ictus o EES verificatosi durante il trattamento o entro 3 giorni dall’ultima dose assunta nella popolazione Intent-To-Treat modificata (mITT). Edoxaban 60 mg è risultato non inferiore a warfarin per l’endpoint primario di efficacia di ictus o EES (il limite superiore del CI 97,5% dell’HR era al di sotto del margine di non-inferiorità prespecificato di 1,38 (Tabella 4).

Tabella 4: Ictus ed eventi embolici sistemici nello studio ENGAGE AFâE.TIMI 48 – mITT, in Trattamento

Endpoint primario Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) (N = 7.012) Warfarin(N = 7.012)
Primo ictus/EESa
n182232
Frequenza di eventi (%/a)b1,181,50
HR (CI 97,5%)0,79 (0,63, 0,99)
Valore p per la non-inferioritàc< 0,0001
Primo ictus ischemico
n135144
Frequenza di eventi (%/a)b0,870,93
HR (CI 95%)0,94 (0,75, 1,19)
Primo ictus emorragico
n4076
Frequenza di eventi (%/a)b0,260,49
HR (CI 95%)0,53 (0,36, 0,78)
Primo EES
n (%/a)a8 (0,05)13 (0,08)
HR (CI 95%)0,62 (0,26, 1,50)

Sigle: HR = hazard ratio vs warfarin, CI = intervallo di confidenza, n = numero di eventi,

mITT = Intent-To-Treat modificata, N = numero di soggetti nella popolazione mITT, EES = evento embolico sistemico, a = anno.

a Un soggetto può essere rappresentato su più righe.

b La frequenza di eventi (%/a) è calcolata come numero di eventi/esposizione in anni-soggetto.

c Il valore di p a due code si basa sul margine di non-inferiorità di 1,38.

Nel periodo di studio complessivo nella popolazione ITT (insieme di analisi per dimostrare la superiorità), ictus ed EES confermati come tali si sono verificati in 296 soggetti nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg (1,57% per anno) e 337 soggetti nel gruppo warfarin (1,80% per anno). Rispetto ai soggetti trattati con warfarin, l’HR nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg è stato pari a 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 per la superiorità).

Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti nel gruppo di trattamento con 60 mg in cui la dose era stata ridotta a 30 mg nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione moderata della funzionalità renale o uso concomitante di inibitori della P-gp), la frequenza di eventi è stata: 2,29% per anno per l’endpoint primario, rispetto alla frequenza di eventi del 2,66% per anno per i soggetti abbinati nel gruppo warfarin [HR (CI 95%): 0,86 (0,66, 1,13)].

I risultati di efficacia per i principali sottogruppi prespecificati (con riduzione della dose, se richiesto), comprendenti età, peso corporeo, sesso, stato della funzionalità renale, precedente ictus o TIA, diabete e inibitori della P-gp, erano in generale coerenti con i risultati primari di efficacia per la popolazione complessiva studiata nella sperimentazione.

L’hazard ratio (edoxaban 60 mg vs warfarin) per l’endpoint primario nei centri con un tempo di INR nel range target (INR TTR) medio inferiore per warfarin è stato 0,73-0,80 per i 3 quartili più bassi (INR TTR da ≤ 57,7% a ≤ 73,9%). È stato pari a 1,07 nei centri con il migliore controllo della terapia con warfarin (4°quartile con più del 73,9% dei valori di INR nel range terapeutico).

Vi è stata un’interazione statisticamente significativa tra l’effetto di edoxaban, rispetto a warfarin, sull’esito primario dello studio (ictus/EES) e la funzionalità renale (valore p 0,0042; mITT, periodo di studio complessivo).

La tabella 5 riporta ictus ischemici/EES per categoria di clearance della creatinina nei pazienti con FANV in ENGAGE AF-TIMI 48. In corrispondenza di un aumento della CrCL vi è una riduzione del tasso di eventi in entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 5: Numero di ictus ischemici/EES per categoria di clearance della creatinina in ENGAGE AF-TIMI 48, mITT, periodo di studio complessivo

Sottogruppo CrCL (ml/min) Edoxaban 60 mgN = 7.012 WarfarinN = 7.012
n Numero di eventi Tasso di eventi(%/anno) n Numero di eventi Tasso di eventi(%/anno) HR (CI 95%)
da ≥ 30 a ≤ 501.302631,891.305672,050,93 (0,66, 1,31)
da > 50 a ≤ 702.093851,512.106951,700,88 (0,66, 1,18)
da > 70 a ≤ 901.661450,991.703501,080,92 (0,61, 1,37)
da > 90 a ≤ 110927271,08960260,981,10 (0,64, 1,89)
da > 110 a ≤ 130497141,01469100,781,27 (0,57, 2,85)
> 130462100,7841830,25–*

Sigle: N = numero di soggetti popolazione mITT periodo di studio complessivo; n = numero di pazienti nel sottogruppo

*HR non calcolato se il numero di eventi è < 5 in un gruppo di trattamento.

All’interno dei sottogruppi per funzionalità renale, i risultati per gli endpoint secondari di efficacia erano coerenti con quelli rilevati per l’endpoint primario.

I test di superiorità sono stati eseguiti sul periodo di studio complessivo ITT.

Ictus ed EES si sono verificati in un numero minore di soggetti nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin (rispettivamente 1,57% e 1,80% per anno), con un HR di 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,0807 per la superiorità).

Con riferimento agli endpoint compositi prespecificati per il confronto fra il gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg e warfarin, l’HR (CI 99%) per ictus, EES e mortalità CV è stato 0,87 (0,76, 0,99), per MACE 0,89 (0,78, 1,00) e per ictus, EES e mortalità per tutte le cause 0,90 (0,80, 1,01). I risultati per la mortalità per tutte le cause (decessi confermati) nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 sono stati 769 (3,99% per anno) per i soggetti trattati con edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta), rispetto a 836 (4,35% per anno) per warfarin [HR (CI 95%): 0,91 (0,83, 1,01)].

Mortalità per tutte le cause (decessi confermati dai responsabili della valutazione) per sottogruppi di funzionalità renale (edoxaban vs warfarin): CrCL da 30 a ≤ 50 ml/min [HR (CI 95%): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL da > 50 a < 80 ml/min [HR (CI 95%): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (CI 95%): 1,15 (0,95, 1,40)].

Nel trattamento con edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) la frequenza di mortalità cardiovascolare è risultata inferiore rispetto a warfarin [HR (CI 95%): 0,86 (0,77, 0,97)].

Dati di efficacia confermati per la mortalità cardiovascolare per sottogruppi di funzionalità renale (edoxaban vs warfarin): CrCL da 30 a ≤ 50 ml/min [HR (CI 95%): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL da > 50 a < 80 ml/min [HR (CI 95%): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [HR (CI 95%): 1,16 (0,92, 1,46)],

Sicurezza nei pazienti con FANV nello studio ENGAGE AF-TIMI 48

L’endpoint primario di sicurezza è stato il sanguinamento maggiore.

Vi è stata una significativa riduzione del rischio a favore del gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin per quanto riguarda il sanguinamento maggiore (rispettivamente 2,75% e 3,43% per anno) [HR (CI 95%: 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], l’emorragia intracranica (rispettivamente 0,39%, e 0,85% per anno) [HR (CI 95%): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] e altri tipi di sanguinamento (Tabella 6).

Anche la riduzione di emorragie fatali è stata significativa per il gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin (0,21% e 0,38%) [HR (CI 95%: 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 per la superiorità], soprattutto a causa della riduzione di emorragie intracraniche fatali [HR (CI 95%): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tabella 6: Eventi di sanguinamento nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 âE. Analisi della sicurezza in trattamento

Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) (N = 7.012) Warfarin(N = 7.012)
Sanguinamento maggiore
n418524
Frequenza di eventi (%/a)a2,753,43
HR (CI 95%)0,80 (0,71, 0,91)
p0,0009
EICb
n61132
Frequenza di eventi (%/a)a0,390,85
HR (CI 95%)0,47 (0,34, 0,63)
Sanguinamento fatale
n3259
Frequenza di eventi (%/a)a0,210,38
HR (CI 95%)0,55 (0,36, 0,84)
Sanguinamento CRNM
n1.2141.396
Frequenza di eventi (%/a)a8,6710,15
HR (CI 95%)0,86 (0,80, 0,93)
Qualsiasi sanguinamento confermatoc
n1.8652.114
Frequenza di eventi (%/a)a14,1516,40
HR (CI 95%)0,87 (0,82, 0,92)

Sigle: EIC = emorragia intracranica, HR = hazard ratio vs warfarin,

CI = intervallo di confidenza, CRNM = clinicamente rilevante non maggiore,

n = numero di soggetti con eventi, N = numero di soggetti nella popolazione di sicurezza, a = anno.

a La frequenza di eventi (%/a) è calcolata come numero di eventi/esposizione in anni-soggetto.

b EIC comprende ictus emorragico primario, emorragia subaracnoidea, emorragia epi/subdurale e ictus ischemico con evoluzione emorragica maggiore. Tutte le EIC riportate nelle schede eCRF per sanguinamento cerebrovascolare e non-intracranico, confermate dai responsabili della valutazione, sono incluse nel conteggio delle EIC.

c “Qualsiasi sanguinamento confermato” comprende quelli definiti come clinicamente conclamati dal responsabile della valutazione.

Nota: Un soggetto può essere incluso in più sottocategorie se ha manifestato un evento per tali categorie.

Il primo evento di ciascuna categoria è incluso nell’analisi.

Le tabelle 7, 8 e 9 mostrano rispettivamente emorragie maggiori, fatali e intracraniche, per categoria di clearance della creatinina, nei pazienti affetti da FANV nello studio ENGAGE AF-TIMI 48. In corrispondenza di un aumento della CrCL vi è una riduzione del tasso di eventi in entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 7: Numero di eventi di sanguinamento maggiore per categoria di clearance della creatinina in ENGAGE AF-TIMI 48, analisi della sicurezza in trattamentoa

Sottogruppo CrCL (ml/min) Edoxaban 60 mg(N = 7.012) Warfarin(N = 7.012)
n Numero di eventi Tasso di eventi(%/anno) n Numero di eventi Tasso di eventi(%/anno) HR (CI 95%)
da ≥ 30 a ≤ 501.302963,911.3051285,230,75 (0,58, 0,98)
da > 50 a ≤ 702.0931483,312.1061713,770,88 (0,71, 1,10)
da > 70 a ≤ 901.6611082,881.7031193,080,93 (0,72, 1,21)
da > 90 a ≤ 110927291,33960562,480,54 (0,34, 0,84)
da > 110 a ≤ 130497201,70469242,140,79 (0,44, 1,42)
> 130462131,18418212,080,58 (0,29, 1,15)

Tabella 8: Numero di eventi di emorragia fatale per categoria di clearance della creatinina in ENGAGE AF-TIMI 48, analisi della sicurezza in trattamentoa

Sottogruppo CrCL (ml/min) Edoxaban 60 mg(N = 7.012) Warfarin(N = 7.012)
n Numero di eventi Tasso di eventi(%/anno) n Numero di eventi Tasso di eventi(%/anno) HR (CI 95%)
da ≥ 30 a ≤ 501.30290,361.305180,720,51 (0,23, 1,14)
da > 50 a ≤ 702.09380,182.106230,500,35 (0,16, 0,79)
da > 70 a ≤ 901.661100,261.70390,231,14 (0,46, 2,82)
da > 90 a ≤ 11092720,0996030,13–*
da > 110 a ≤ 13049710,0846950,44–*
> 13046220,1841800,00–*

Tabella 9: Numero di eventi di emorragia intracranica per categoria di clearance della creatinina in ENGAGE AF-TIMI 48, analisi della sicurezza in trattamentoa

Sottogruppo CrCL (ml/min) Edoxaban 60 mg(N = 7.012) Warfarin(N = 7.012)
n Numero di eventi Tasso di eventi(%/anno) n Numero di eventi Tasso di eventi(%/anno) HR (CI 95%)
da ≥ 30 a ≤ 501.302160,641.305351,400,45 (0,25, 0,81)
da > 50 a ≤ 702.093190,422.106511,100,38 (0,22, 0,64)
da > 70 a ≤ 901.661170,441.703350,890,50 (0,28, 0,89)
da > 90 a ≤ 11092750,2396060,260,87 (0,27, 2,86)
da > 110 a ≤ 13049720,1746930,26–*
> 13046210,0941810,10–*

Sigle: N = numero di soggetti popolazione mITT periodo di studio complessivo;

n = numero di pazienti nel sottogruppo

*HR non calcolato se il numero di eventi è < 5 in un gruppo di trattamento.

a In trattamento: tempo dalla prima dose del farmaco di studio all’ultima dose più 3 giorni.

Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti nel gruppo di trattamento con 60 mg in cui la dose era stata ridotta a 30 mg nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione renale moderata o uso concomitante di inibitori della P-gp), 104 (3,05% per anno) dei soggetti trattati con edoxaban a dose ridotta da 30 mg e 166 (4,85% per anno) dei soggetti trattati con warfarin a dose ridotta hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore [HR (CI 95%): 0,63 (0,50, 0,81)].

Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 si è registrato un miglioramento significativo dell’outcome clinico netto (primo ictus, EES, sanguinamento maggiore o mortalità per tutte le cause; popolazione mITT, periodo di studio complessivo) a favore di edoxaban, HR (CI 95%): 0,89 (0,83, 0,96);

p = 0,0024, quando il gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg è stato confrontato con warfarin.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV)

Il programma clinico di edoxaban per la tromboembolia venosa (TEV) è stato concepito per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di edoxaban nel trattamento di TEV ed EP e nella prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Nello studio registrativo Hokusai-VTE, 8.292 soggetti sono stati randomizzati a ricevere una terapia iniziale con eparina (enoxaparina o eparina non frazionata), seguita da edoxaban 60 mg una volta al giorno o il farmaco di confronto. Nel braccio di confronto, i soggetti hanno ricevuto una terapia iniziale con eparina in concomitanza con warfarin, titolata a un INR target di 2,0-3,0, seguita da warfarin da solo. La durata del trattamento era compresa fra 3 e 12 mesi ed era stabilita dallo sperimentatore sulla base delle caratteristiche cliniche del paziente.

La maggior parte dei pazienti trattati con edoxaban era caucasica (69,6%) e asiatica (21,0%), il 3,8% era nero, mentre il 5,3% era classificato come Altra razza.

La durata della terapia è stata di almeno 3 mesi per 3.718 (91,6%) soggetti del gruppo edoxaban vs 3.727 (91,4%) soggetti del gruppo warfarin; di almeno 6 mesi per 3.495 (86,1%) soggetti del gruppo edoxaban vs 3.491 (85,6%) soggetti del gruppo warfarin; e di 12 mesi per 1.643 (40,5%) soggetti del gruppo edoxaban vs 1.659 (40,4%) soggetti del gruppo warfarin.

L’endpoint primario di efficacia è stato la recidiva di TEV sintomatica, definita come l’insieme di recidiva di TVP sintomatica, EP sintomatica non fatale ed EP fatale, nei soggetti durante il periodo di studio di 12 mesi. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano l’endpoint clinico composito di recidiva di TEV e mortalità per tutte le cause.

Edoxaban 30 mg una volta al giorno è stato utilizzato per i soggetti che presentavano uno o più dei fattori clinici seguenti: compromissione renale moderata (CrCL 30 âE. 50 ml/min), basso peso corporeo (≤ 60 kg), uso concomitante di inibitori specifici della P-gp.

Nello studio Hokusai-VTE (Tabella 10) edoxaban si è dimostrato non-inferiore a warfarin per l’endpoint primario di efficacia, la recidiva di TEV, che si è verificata in 130 dei 4.118 soggetti (3,2%)del gruppo edoxaban, rispetto a 146 dei 4.122 soggetti (3,5%) del gruppo warfarin [HR (CI 95%): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 per la non-inferiorità]. Nel gruppo warfarin, la mediana del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR da 2,0 a 3,0) è stata del 65,6%. Per i soggetti che presentavano EP (con o senza TVP), 47 soggetti del gruppo edoxaban (2,8%) e 65 soggetti del gruppo warfarin (3,9%) hanno avuto una recidiva di TEV [HR (CI 95%): 0,73 (0,50, 1,06)].

Tabella 10: Risultati di efficacia dello studio Hokusai-VTE – popolazione mITT, periodo di studio complessivo

Endpoint primarioa Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) (N = 4.118) Warfarin(N = 4.122) Edoxaban vs warfarinHR (CI 95%)bvalore pc
Tutti i soggetti con recidiva di TEV sintomaticac, n (%)130 (3,2)146 (3,5)0,89 (0,70, 1,13) valore p < 0,0001 (non inferiorità)
EP con o senza TVP73 (1,8)83 (2,0)
EP fatale/Decesso per cui EP non può essere esclusa24 (0,6)24 (0,6)
EP non fatale49 (1,2)59 (1,4)
Solo TVP57 (1,4)63 (1,5)

Sigle: CI = intervallo di confidenza; TVP = trombosi venosa profonda; mITT = Intent-To-Treat modificata; HR = hazard ratio vs warfarin; n = numero di soggetti con eventi; N = numero di soggetti nella popolazione mITT; EP = embolia polmonare; TEV = eventi di tromboembolia venosa.

a L’endpoint primario di efficacia è la recidiva di TEV sintomatica confermata (ossia l’endpoint composito di TVP, EP non fatale ed EP fatale).

b L’HR e il CI a due code si basano sul modello di regressione a rischi proporzionali di Cox, comprendendo trattamento e i seguenti fattori di stratificazione della randomizzazione come covariate: presenza di diagnosi (EP con o senza TVP, solo TVP), fattori di rischio al basale (fattori temporanei, tutti gli altri) e la necessità di una dose di edoxaban 30 mg/edoxaban placebo alla randomizzazione (sì/no).

c Il valore p è per il margine di non-inferiorità predefinito di 1,5.

Tra i soggetti in cui la dose era stata ridotta a 30 mg (principalmente per basso peso corporeo o funzionalità renale), 15 soggetti trattati con edoxaban (2,1%) e 22 soggetti trattati con warfarin (3,1%) hanno avuto una recidiva di TEV [HR (CI 95%: 0,69 (0,36, 1,34)].

L’endpoint composito secondario di recidiva di TEV e mortalità per tutte le cause si è verificato in 138 soggetti (3,4%) nel gruppo edoxaban e 158 soggetti (3,9%) nel gruppo warfarin [HR (CI 95%): 0,87 (0,70, 1,10)].

I risultati per la mortalità per tutte le cause (decessi confermati) nello studio Hokusai-VTE sono stati 136 (3,3%) per i soggetti che assumevano edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta), rispetto a 130 (3,2%) per warfarin.

Nell’analisi dei sottogruppi prespecificati di soggetti con EP, in 447 (30,6%) e 483 (32,2%) soggetti trattati rispettivamente con edoxaban e warfarin è stata identificata la presenza di EP ed NT-proBNP (N-terminal pro-Brain Natriuretic Peptide) ≥ 500 pg/ml. L’endpoint primario di efficacia si è verificato in 14 (3,1%) e 30 (6,2%) soggetti trattati rispettivamente con edoxaban e warfarin [HR (CI 95%): 0,50 (0,26, 0,94)].

I risultati di efficacia per i principali sottogruppi prespecificati (con riduzione della dose, se richiesto), comprendenti età, peso corporeo, sesso e stato della funzionalità renale, erano coerenti con i risultati primari di efficacia per la popolazione complessiva studiata nella sperimentazione.

Sicurezza nei pazienti con TEV (TVP ed EP) nello studio Hokusai-VTE

L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento clinicamente rilevante (maggiore o clinicamente rilevante non maggiore).

La Tabella 11 riassume gli eventi di sanguinamento confermati per l’analisi della sicurezza nel periodo di trattamento.

Vi è stata una significativa riduzione del rischio a favore di edoxaban rispetto a warfarin per l’endpoint primario di sicurezza di sanguinamento clinicamente rilevante, un insieme di sanguinamento maggiore o sanguinamento clinicamente rilevante non maggiore (CRNM), verificatosi in 349 soggetti su 4.118 (8,5%) nel gruppo edoxaban e in 423 soggetti su 4.122 (10,3%) nel gruppo warfarin) [HR (CI 95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 per la superiorità].

Tabella 11: Eventi di sanguinamento nello studio Hokusai-VTE – Analisi della sicurezza nel periodo di trattamentoa

Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) (N = 4.118) Warfarin(N = 4.122)
Sanguinamento clinicamente rilevante (maggiore e CRNM) b, n (%)
n349 (8,5)423 (10,3)
HR (CI 95%)0,81 (0,71, 0,94)
p0,004 (per la superiorità)
Sanguinamento maggiore n (%)
n56 (1,4)66 (1,6)
HR (CI 95%)0,84 (0,59, 1,21)
EIC fatale06 (0,1)
EIC non fatale5 (0,1)12 (0,3)
Sanguinamento CRNM
n298 (7,2)368 (8,9)
HR (CI 95%)0,80 (0,68, 0,93)
Tutti gli eventi di sanguinamento
n895 (21,7)1.056 (25,6)
HR (CI 95%)0,82 (0,75, 0,90)

Sigle: EIC = emorragia intracranica, HR = hazard ratio vs warfarin; CI = intervallo di confidenza;

N = numero di soggetti nella popolazione per la sicurezza, n = numero di eventi,

CRNM = clinicamente rilevante non maggiore

a Periodo di trattamento: tempo dalla prima dose del farmaco in studio all’ultima dose più 3 giorni.

b Endpoint primario di sicurezza: sanguinamento clinicamente rilevante (insieme di sanguinamento maggiore e clinicamente rilevante non maggiore).

Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti in cui la dose era stata ridotta a 30 mg nello studio Hokusai-VTE, per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione renale moderata o uso concomitante di inibitori della P-gp, 58 (7,9%) dei soggetti trattati con edoxaban a dose ridotta da 30 mg e 92 (12,8%) dei soggetti trattati con warfarin hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore o evento CRNM [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

Nello studio Hokusai-VTE l’HR (CI 95%) per l’outcome clinico netto (recidiva di TEV, sanguinamento maggiore o mortalità per tutte le cause; popolazione mITT, periodo di studio complessivo) è stato 1,00 (0,85, 1,18), quando edoxaban è stato confrontato con warfarin.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con edoxaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della trombosi arteriosa, il trattamento della tromboembolia e la prevenzione della tromboembolia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Edoxaban viene assorbito con picco di concentrazione plasmatica raggiunto entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 62%. Il cibo aumenta il picco di esposizione in misura variabile, ma ha un effetto minimo sull’esposizione totale. Edoxaban è stato somministrato con o senza cibo nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e nello studio Hokusai-VTE. Edoxaban è scarsamente solubile a un pH di 6,0 o superiore. La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica non ha avuto alcun effetto rilevante sull’esposizione ad edoxaban.

Distribuzione

La disposizione è bifasica. Il volume di distribuzione medio è 107 l (DS 19,9).

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il 55%. Non vi è un accumulo clinicamente rilevante di edoxaban (rapporto di accumulo 1,14) con la monosomministrazione giornaliera. Le concentrazioni allo stato stazionario si raggiungono entro 3 giorni.

Biotrasformazione

Edoxaban immodificato è la forma predominante nel plasma. Edoxaban è metabolizzato per idrolisi (mediata dalla carbossilesterasi 1), coniugazione od ossidazione da parte del CYP3A4/5 (< 10%).

Edoxaban ha tre metaboliti attivi; il metabolita predominante (M-4), formato per idrolisi, è attivo e raggiunge meno del 10% dell’esposizione del composto originario nei soggetti sani. L’esposizione agli altri metaboliti è inferiore al 5%. Edoxaban è un substrato per il trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp), ma non è substrato per i trasportatori di captazione, quali il polipeptide trasportatore di anioni organici OATP1B1, i trasportatori di anioni organici OAT1 o OAT3 o il trasportatore di cationi organici OCT2. Il suo metabolita attivo è un substrato per OATP1B1.

Eliminazione

Nei soggetti sani la clearance totale è stimata in 22 (± 3) l/ora; il 50% viene eliminato per via renale (11 l/ora). La clearance renale rappresenta circa il 35% della dose somministrata. Il metabolismo e l’escrezione biliare/intestinale costituiscono la clearance rimanente. Il t½ per la somministrazione orale è 10-14 ore.

Linearità/non linearità

Edoxaban presenta una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose, per dosi da 15 mg a 60 mg, nei soggetti sani.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo, l’età non ha avuto un effetto addizionale clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxaban in un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio registrativo di fase 3 nella FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Sesso

Tenendo conto del peso corporeo, il sesso non ha avuto un effetto addizionale clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxaban in un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio di fase 3 nella FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Origine etnica

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48, l’esposizione massima e totale in pazienti asiatici e non asiatici sono state sovrapponibili.

Compromissione renale

L’AUC plasmatica per i soggetti con compromissione renale lieve (CrCL > 50 – 80 ml/min), moderata (CrCL 30 – 50 ml/min) e severa (CrCL < 30 ml/min, ma non sottoposti a dialisi) risultava aumentata rispettivamente del 32%, 74% e 72%, in confronto con i soggetti con funzionalità renale nella norma.

Nei pazienti con compromissione renale, il profilo dei metaboliti si modifica e si forma una maggiore quantità di metaboliti attivi.

Esiste una correlazione lineare tra la concentrazione plasmatica di edoxaban e l’attività anti-FXa, indipendentemente dalla funzionalità renale.

I soggetti con ESRD sottoposti a dialisi peritoneale hanno avuto un’esposizione totale superiore del 93% rispetto ai soggetti sani.

I modelli di farmacocinetica di popolazione indicano che l’esposizioneè pressoché doppia nei pazienti con compromissione renale severa (CrCL 15-29 ml/min), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma.

Attività anti-FXa per categoria di CrCL

La tabella 12 seguente mostra l’attività anti-fattore Xa di edoxaban per categoria di CrCL per ogni indicazione.

Tabella 12: Attività anti-FXa di edoxaban in base alla clearance della creatinina

Dose di edoxaban CrCL(ml/min) Attività anti-FXa diedoxaban post- somministrazione (UI/ml)1 Attività anti-FXa diedoxaban pre- somministrazione (UI/ml)2
Mediana [intervallo 2,5 – 97,5%]
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica: FANV
30 mg QDda ≥ 30 a ≤ 502,92 [0,33 – 5,88]0,53 [0,11 – 2,06]
60 mg QD*da > 50 a ≤ 704,52 [0,38 – 7,64]0,83 [0,16 – 2,61]
da > 70 a ≤ 904,12 [0,19 – 7,55]0,68 [0,05 – 2,33]
da > 90 a ≤ 1103,82 [0,36 – 7,39]0,60 [0,14 – 3,57]
da > 110 a ≤ 1303,16 [0,28 – 6,71]0,41 [0,15 – 1,51]
> 1302,76 [0,12 – 6,10]0,45 [0,00 – 3,10]
Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV)
30 mg QDda ≥ 30 a ≤ 502,21 [0,14 – 4,47]0,22 [0,00 – 1,09]
60 mg QD*da > 50 a ≤ 703,42 [0,19 – 6,13]0,34 [0,00 – 3,10]
da > 70 a ≤ 902,97 [0,24 – 5,82]0,24 [0,00 – 1,77]
da > 90 a ≤ 1102,82 [0,14 – 5,31]0,20 [0,00 – 2,52]
da > 110 a ≤ 1302,64 [0,13 – 5,57]0,17 [0,00 – 1,86]
> 1302,39 [0,10 – 4,92]0,13 [0,00 – 2,43]

*Riduzione della dose a 30 mg per basso peso corporeo ≤ 60 kg o somministrazione concomitante di specifici inibitori della P-glicoproteina (P-gp)

1 Post-somministrazione è equivalente alla Cmax (i campioni post-somministrazione sono stati prelevati 1-3 ore dopo la somministrazione di edoxaban)

2 Pre-somministrazione è equivalente alla Cmin

Anche se il trattamento con edoxaban non richiede il monitoraggio di routine, l’effetto anticoagulante può essere stimato mediante un dosaggio quantitativo calibrato dell’anti-fattore Xa, che può essere utile in situazioni eccezionali in cui conoscere l’esposizione a edoxaban può aiutare a prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’urgenza (vedere anche paragrafo 4.4).

Emodialisi

Una seduta di emodialisi di 4 ore ha ridotto l’esposizione totale di edoxaban di meno del 9%.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata la farmacocinetica e la farmacodinamica sono risultate sovrapponibili a quelle del gruppo di controllo di soggetti sani abbinati. Edoxaban non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

Peso corporeo

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 nella FANV, la Cmax e l’AUC nei pazienti con peso corporeo mediano basso (55 kg) sono risultate aumentate rispettivamente del 40% e del 13% rispetto ai pazienti con peso corporeo mediano elevato (84 kg).

Negli studi clinici di fase 3 (sia per l’indicazione FANV sia per TEV), i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg sono stati trattati con una dose di edoxaban ridotta del 50% e hanno presentato un’efficacia simile e sanguinamento minore rispetto a warfarin.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

PT, INR, aPTT e anti-fattore Xa mostrano una correlazione lineare con le concentrazioni di edoxaban.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno o fototossicità.

Tossicologia della riproduzione

Edoxaban ha determinato emorragia vaginale a dosi elevate nel ratto e nel coniglio, ma non ha avuto effetti sulle capacità riproduttive dei ratti genitori.

Nel ratto, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Negli studi sulla riproduzione negli animali, i conigli hanno evidenziato una maggiore incidenza di anomalie della colecisti a una dose di 200 mg/kg, pari a circa 65 volte la dose umana massima raccomandata di 60 mg/die, sulla base della superficie corporea totale in mg/m2. Un aumento delle perdite post-impianto si è verificato rispettivamente nei ratti a 300 mg/kg/die (circa 49 volte la dose umana massima raccomandata) e nei conigli a 200 mg/kg/die (circa 65 volte la dose umana massima raccomandata).

Edoxaban era escreto nel latte di ratto.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)

Il principio attivo edoxaban tosilato persiste nell’ambiente (per istruzioni sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa: Mannitolo (E421) Amido pregelatinizzato Crospovidone Idrossipropilcellulosa

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento: Ipromellosa (E464) Macrogol 8000

Titanio biossido (E171) Talco

Cera carnauba

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in PVC/alluminio. Confezioni da 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film.

Blister divisibili per dose unitaria in PVC/alluminio da 10 x 1, 50 x 1 e 100 x 1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48

81379 Munich Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 10 COMPRESSE 044315024

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 10 X 1 COMPRESSE (DOSE UNITARIA) 044315137

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 100 COMPRESSE 044315125

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 100 X 1 COMPRESSE (DOSE UNITARIA) 044315152

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 14 COMPRESSE 044315048

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 28 COMPRESSE 044315051

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 30 COMPRESSE 044315063

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 50 X 1 COMPRESSE (DOSE UNITARIA) 044315149

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 56 COMPRESSE 044315075

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 60 COMPRESSE 044315087

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 84 COMPRESSE 044315099

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 90 COMPRESSE 044315101

30 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALLUMINIO)- 98 COMPRESSE 044315113

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 19 Giugno 2015

10.0 Data di revisione del testo

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03/11/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Lixiana – 28 Cpr Riv 30 mg (Edoxaban Tosilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Verifica della appropriatezza prescrittiva, Prontuario terapeutico regionale ATC: B01AF03 AIC: 044315051 Prezzo: 96,76 Ditta: Daiichi Sankyo Italia Spa


Lixiana – 50 Cpr Riv 30 mg (Edoxaban Tosilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Prontuario terapeutico regionale, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), DA ATC: B01AF03 AIC: 044315149 Prezzo: 172,79 Ditta: Daiichi Sankyo Italia Spa


Lixiana – 10 Cpr Riv 30 mg (Edoxaban Tosilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, DA, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale ATC: B01AF03 AIC: 044315137 Prezzo: 34,56 Ditta: Daiichi Sankyo Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983